酮咯酸氨丁三醇說明書

1、酮咯酸氨丁三醇注射液【規(guī)格】1ml:30mgX 10支/盒【價格】45元/支【適應(yīng)癥】本品適用于需要阿片水平鎮(zhèn)痛藥的急性較嚴重疼痛的短期治療，通常用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛，不適用于輕度或慢性疼痛的治療。【用法與用量】成人：本品和口服酮咯酸氨丁三醇制劑的連續(xù)用藥時間一般不超過5天，酮咯酸氨丁三醇口服制劑僅用于酮咯酸氨丁三醇注射劑的后續(xù)治療。本品靜注時間不少于15秒；肌注緩慢給藥，并注射于肌內(nèi)較深部位。靜注或肌注后30分鐘內(nèi)開始產(chǎn)生止痛作用，12小時后達到最大止痛效果，止痛作用持續(xù)時間46小時。兒科病人：本品對年齡在216歲的兒科病人的單劑量使用的安全性和有效性已得到證實；但缺乏對兒科病人多次給藥的研究資料

2、。本品對2歲以下小兒的安全性和有效性還沒有得到確定。J本品與嗎啡或哌替啶聯(lián)合用藥可減少阿片類藥物的用量。單次給藥下面治療劑量僅適用于單次給藥成年病人：肌注劑量：65歲以下：一次60mg ; 65歲或以上、腎損傷或體重低于 50kg : 一次30mg。靜注劑量：65歲以下：30mg ; 65歲或以上、腎損傷或體重低于 50kg :一次 15mg。兒科病人（216歲）：兒科病人僅接受單次給藥，注射劑量如下：肌注劑量：一次 1mg/kg，最大劑量不超過 30mg。靜注劑量：一次 kg，最大劑量不超過 15mg。成人多次給藥：靜注或肌注： 65歲以下：建議每6小時靜注或肌注 30mg，最大日劑 量不超

3、過120 mg。65歲或以上、腎損傷或體重低于 50kg （110磅）：建議每6小時靜注 或肌注15mg，最大日劑量不超過 60 mg。對于反跳性疼痛，無需增大給藥劑量或者頻率。除非屬于禁忌，應(yīng)考慮同時給予低劑量阿片類藥物來消除疼痛?！静涣挤磻?yīng)】1、本品臨床治療過程中可能會發(fā)生的并發(fā)癥有：胃腸道潰瘍、出血、穿 孔，手術(shù)后出血，腎功能衰竭，過敏及過敏樣反應(yīng)和肝功能衰竭。2、臨床報道的可能與酮咯酸氨丁三醇有關(guān)的不良反應(yīng)如下：發(fā)生率1%以上的：全身性的：水腫（4%）心血管：高血壓皮膚?。吼W、疹胃腸道：惡心（12% ），消化不良（12% ），胃腸的疼痛（13% ），腹瀉（7% ），便秘，胃氣脹，胃腸

4、脹痛，嘔吐，口腔炎 血液和淋巴系統(tǒng)：紫癜神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（17% ），嗜睡（6%），頭暈（7%），出汗注射部位痛：在多次給藥研究中，約有2%的病人出現(xiàn)此不良反應(yīng)發(fā)生率1%或以下的：全身性的：體重增加，發(fā)熱，感染，無力心血管悸動，蒼白，暈厥，血管擴張皮膚病 胃腸道風疹胃炎，直腸出血，曖氣，食欲缺乏，食欲增強血液和淋巴系統(tǒng)：鼻出血，貧血，嗜酸性粒細胞增多神經(jīng)系統(tǒng)：震顫，惡夢，幻覺，興快感，椎體外系統(tǒng)癥狀，眩暈，感覺異常，抑郁，失 眠，神經(jīng)質(zhì)，口干，異常思維，注意力無法集中，運動機能亢進，麻痹呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，肺水腫，鼻炎，咳嗽特殊感覺：味覺異常，視覺異常，視力模糊，耳鳴，喪失聽覺泌尿生殖系統(tǒng)：血尿

5、，蛋白尿，少尿，尿潴留，多尿，尿頻3、用藥不當或增加劑量會增加不良反應(yīng)發(fā)生率4、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測：全身性的：過敏性反應(yīng)，喉水腫，舌水腫，血管性水腫，肌痛心血管系統(tǒng)：低血壓，潮紅皮膚病：萊爾綜合征（Lyell ' ssyndrome ,史-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome ）, 脫落性皮膚炎，斑丘疹，風疹胃腸道：消化性潰瘍，胃腸道出血，胃腸道穿孔，黑糞，急性胰腺炎，嘔血，食管炎。血液和淋巴系統(tǒng)：術(shù)后傷口出血，血小板數(shù)減少，白細胞數(shù)減少肝：肝炎，肝衰竭，膽汁郁積性黃疸神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥，精神病，無菌性腦膜炎 1呼吸系統(tǒng)：氣喘，支氣管痙攣泌尿生殖系統(tǒng)：急性腎功能衰竭，

6、肋痛（伴有或無血尿或氮質(zhì)血癥），間質(zhì)性腎炎，低 鈉血癥，高鉀血癥，溶血尿毒癥綜合征。5、 根據(jù)對約10000名使用酮咯酸氨丁三醇的病人進行上市后非隨機跟蹤研究，結(jié)果表明其存在胃腸道嚴重出血的危險性，程度與劑量有關(guān)（見下表），這種現(xiàn)象在日平均劑量超過60mg/日的老年病人中更為常見。靜注或肌注酮咯酸氨丁三醇5天后不良反應(yīng)監(jiān)測表A無胃腸道穿孔、潰瘍、岀血病史的 成年患者患者年齡日靜注或肌注總劑量?< 60mg> 60 to 90mg>90 to120mg>120mg65歲以下%65歲或以上%B有胃腸道穿孔、潰瘍、岀血病史的 成年患者患者年齡日靜注或肌注總劑量?< 60

7、mg>60 to90mg>90 to120mg>120mg65歲以下%65歲或以上%【禁忌】1、活動性消化性潰瘍、近期出現(xiàn)過胃腸道出血或穿孔的患者或有消化性潰瘍或胃腸道 出血病史的患者禁用本品。2、腎功能損傷及血容不足引起腎功能衰竭的患者禁用本品。3、臨產(chǎn)、分娩婦女及哺乳期婦女禁用本品。4、有酮咯酸氨丁三醇過敏史及對阿司匹林或其他非甾體抗炎藥過敏的患者禁用本品。5、本品禁用于大型手術(shù)前的止痛預(yù)防或手術(shù)中止痛，及需緊急止血時的手術(shù)中；因為 受手術(shù)中止血的限制有增加出血的危險性。6、本品有抑制血小板功能，疑有或確診有腦血管出血，有出血傾向、止血不完全和高危的出血患者禁用本品。7、

8、由于本品含乙醇成分，禁用于鞘內(nèi)或硬膜外給藥。&由于非甾體抗炎藥產(chǎn)生的嚴重副作用有累積的可能性，故本品禁與5-氨基水楊酸或其他非甾體抗炎藥并用。9、本品禁與硫酸嗎啡、鹽酸杜冷丁、鹽酸異丙嗪或安泰樂于小容器（如注射器）內(nèi)混合，否則會導致酮咯酸析出。10、本品禁與丙磺舒并用?！咀⒁馐马棥烤姹酒肥且环N用于急性較嚴重疼痛短期治療的非甾體抗炎藥，成人治療期一般不超過5天，因此，不適用于輕微或慢性疼痛的治療。本品為強力非甾體抗炎止痛藥，與其他非甾體抗炎止痛藥一樣，其應(yīng)用具有危險性， 使用時有產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)的可能，尤其是在用藥不當?shù)那闆r下。超過推薦劑量大劑量使用本品不會收到更好的療效，反而會增加

9、本品不良反應(yīng)的程度。二對胃腸道影響 本品使用過程中可能出現(xiàn)嚴重的胃腸道副反應(yīng)，如出血、潰瘍和穿孔等 癥狀。且胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重性隨用藥劑量的增大和給藥時間的延長而增加。尚無研究結(jié)果顯示有哪一類人群使用非甾體抗炎藥無消化性潰瘍或出血的危險。售后調(diào)研表明老年人用酮咯酸氨丁三醇，胃腸道潰瘍、出血和穿孔的危險性更高。對腎臟影響腎功能損傷及血容減失引起腎功能衰竭的患者禁用本品。出血的危險性 本品有抑制血小板功能，疑有或確診有腦血管出血，有出血傾向、止血不完全和高危的出血患者禁用。大手術(shù)前止痛預(yù)防、需緊急止血時的手術(shù)中禁用。過敏性由于使用酮咯酸氨丁三醇的患者出現(xiàn)過從支氣管痙攣到過敏性休克等過敏性反

10、應(yīng)，因此首次注射酮咯酸氨丁三醇（靜注/肌注）時有必要米用適當?shù)目惯^敏措施，有酮咯酸氨丁三醇過敏史、對阿司匹林或其他非甾體抗炎藥過敏的患者禁用。臨產(chǎn)、分娩婦女和哺乳期婦女由于酮咯酸氨丁三醇會影響胎動和子宮收縮，因此禁用于臨產(chǎn)和分娩婦女；本品的前列腺素合成抑制作用對新生兒存在潛在的不良影響，故忌用于哺乳期婦女。與非甾體抗炎藥的聯(lián)合用藥由于非甾體抗炎藥產(chǎn)生的嚴重副作用有累積的可能性，故本品不宜與5-氨基水楊酸或其他非甾體抗炎藥并用。用法用量 本品口服制劑僅適用于靜注或肌注的繼續(xù)及配合治療。鑒于其有可能會使不良反應(yīng)加劇，本品靜注或肌注和口服給藥的持續(xù)時間不能超過5天。特殊人群 對以下患者給藥時需調(diào)整劑

11、量： 年齡大于65周歲或體重低于50公斤的患者 及血清肌酐含量增高的患者， 日總劑量應(yīng)不超過 60mg。本品對小兒僅以靜注/肌注方式單次 給藥，肌注劑量不超過 30mg，靜注不超過15mg 。2、使用本品還可能出現(xiàn)體液潴留、水腫、氯化鈉潴留、少尿、血清尿素氮和肌酐升高 等癥狀，故心臟代償失調(diào)、高血壓或有相似癥狀的患者應(yīng)慎用。3、應(yīng)用本品期間應(yīng)密切觀察患者反應(yīng)，定期檢查血象和出血、凝血時間、腎功能等， 成年患者連續(xù)給藥不得超過 5天?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本品可透過胎盤屏障，禁用于孕婦。本品可分泌進入乳汁， 盡管其量極少，但哺乳期婦女仍須禁用。【兒童用藥】不推薦本品用于 2歲以下兒童。本品僅以

12、單次靜注或肌注給藥方式用于 兒童，肌注劑量不超過 30mg，靜注劑量不超過 15mg?！纠夏暧盟帯坷夏耆耸褂脮r需特別慎重或減少用量。【藥物相互作用】1、尚無研究資料明確證實本品和華法林、地高辛、水楊酸鹽及肝素之間的相互作用， 但對使用抗凝劑的病人給予本品時需極其慎重，并需對病人進行密切觀察。2、本品口服制劑和丙璜舒聯(lián)合用藥能降低酮咯酸的清除率，并明顯增加了酮咯酸的血漿濃度水平（總AUC從卩g/h/ml增至卩g/h/ml，約增高三倍），半衰期約延長 2倍，從小時 延長至小時，因此，本品禁與丙璜舒聯(lián)合應(yīng)用。3、 對血量正常的健康受試者靜注 /肌注本品時，速尿的利尿效果降低約20%。4、有報道表明，

13、同時給予氨甲喋呤和一些非甾體抗炎藥將降低氨甲喋呤的清除率，使 其毒性加大。但本品對氨甲喋呤清除率的影響尚未進行研究。5、 有報道表明，前列腺素合成抑制藥抑制腎臟中鋰的清除，導致血漿中鋰濃度的升高。目前，尚無本品對血漿鋰的作用的研究資料，但使用酮咯酸氨丁三醇時出現(xiàn)血漿中鋰濃度升高的事件已有報道。6、本品與非去極化肌肉松弛藥可能發(fā)生相互作用，而導致呼吸暫停，但尚缺乏這方面 的正式研究資料。7、本品和ACE抑制劑聯(lián)合用藥有增加腎功能損傷的可能性，尤其是對血容衰竭的病 人這種危險性更大。&本品和抗癲癇藥物（苯妥英，卡馬西平）聯(lián)合用藥時可能發(fā)生癲癇，但這種可能性 極小。9、本品與神經(jīng)系統(tǒng)藥物（氟

14、西汀、替沃噻噸、阿普唑侖）聯(lián)合用藥時，有使患者產(chǎn)生 幻覺的可能性。10、本品與嗎啡聯(lián)合用藥治療術(shù)后疼痛未見不良相互作用；但勿將本品和嗎啡混合在 同一個注射器中注射。11、無動物或人體試驗證明本品是否誘導或抑制肝酶，肝酶影響酮咯酸氨丁三醇或其 他藥物的代謝?！舅幬镞^量】本品與其他非甾體抗炎藥一樣，使用過量時可能出現(xiàn)嗜睡、昏睡、惡心、 嘔吐和上腹痛等一般癥狀，通常進行支持性護理即可消除。使用本品過量還有可能出現(xiàn)胃腸 道出血。極少情況出現(xiàn)高血壓、急性腎功能衰竭、呼吸抑制、昏迷和發(fā)生過敏樣反應(yīng)。曾有報道多次過量注射本品導致腹痛和消化性潰瘍，停藥后恢復(fù)正常。代謝性酸中毒亦有報道。單次過量給予酮咯酸氨丁三

15、醇分別出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、氣喘、消化性潰瘍和丿或糜爛性胃炎、腎功能障礙，這些癥狀在停藥后消失。酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎藥，能抑制前列腺素生物合成，生物活性與其S-型有關(guān)。動物研究顯示酮咯酸氨丁三醇有鎮(zhèn)痛作用，無鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用。毒理研究遺傳毒性酮咯酸氨丁三醇 Ames試驗、程序外 DNA合成與修復(fù)試驗、正向突變試驗、 小鼠微核試驗結(jié)果陰性，中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗結(jié)果陽性。生殖毒性 雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予酮咯酸氨丁三醇9mg/kg （人AUC的倍）和16mg/kg （人AUC的倍）對生育力未見損害。家兔和大鼠在致畸敏感期經(jīng)口給予酮咯酸氨 丁三醇kg （人AUC的倍）和10m

16、g/kg （人AUC的倍），未見胎仔致畸作用。大鼠圍產(chǎn)期 經(jīng)口給予酮咯酸氨丁三醇kg （人AUC的倍）引起難產(chǎn)，幼仔死亡率較高。致癌性小鼠經(jīng)口給予酮咯酸氨丁三醇2mg/kg/天連續(xù)18個月，大鼠經(jīng)口給予 5mg/kg/天連續(xù)24個月，未見致癌性?！舅幋鷦恿W】 本品主要組分酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右旋異構(gòu)體組成的消旋體，其右旋S （+ ）異構(gòu)體具有止痛作用。對酮咯酸氨丁三醇藥代動力學特性的比較研究結(jié)果表明，對成人而言，其口服、肌注的生物利用度等同于靜注。成人以推薦劑量按不同給藥途徑單劑量給藥時，口服、肌注和靜注的體內(nèi)清除率不變。這表明成人單次和多次口服、肌注和靜注給藥，其藥代動力學呈線形。 加

17、大給藥劑量，體內(nèi)血藥濃度隨之呈線性遞增。吸收：本品口服吸收率可達 100%。但高脂食物能影響本品的口服吸收，使其血漿峰濃 度降低，并使達峰時間推遲約1小時；制酸齊懷影響本品的吸收。分布：本品吸收后與血清蛋白結(jié)合率較高，在治療濃度時可達99%。本品單劑量給藥后，最大分布容積（VB）為13升。代謝：本品主要經(jīng)肝臟代謝。排泄：本品主要經(jīng)腎臟排泄；大約給藥劑量92%的藥物經(jīng)腎隨尿液排出，其中40%為代謝物，60%為酮咯酸原形物。還有大約給藥劑量6%的藥物自糞便中排泄。研究表明，正常成人（n=37 ）靜注30mg酮咯酸氨丁三醇的總清除率為（） L/h/kg。酮咯酸氨丁三醇左 旋異構(gòu)體的清除率比右旋異構(gòu)體

18、快2倍，且清除率與給藥途徑無關(guān)。這意味著左右旋異構(gòu)體血漿濃度比值將隨時間的推移而下降。在體內(nèi)左右旋異構(gòu)體之間，其構(gòu)型幾乎不能相互轉(zhuǎn)換。酮咯酸氨丁三醇左旋異構(gòu)體的半衰期約為小時（SD± ），右旋異構(gòu)體的半衰期約為5小時（SD±）,消旋體的半衰期在 56小時范圍內(nèi)。積蓄：本品對健康人群（n=13 ）的實驗表明，本品按臨床推薦劑量每隔 6小時靜注給 藥一次，連續(xù)5天，其在第4次給藥后即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度， Cmax在第1天和第5天| 的無明顯差異。尚無特殊人群（老年患者、小兒、腎功能衰竭或肝病患者）藥物積蓄研究報道。特殊人群的藥代動力學老年患者：僅根據(jù)單劑量給藥研究數(shù)據(jù)，老年人（6578歲）酮咯酸氨丁三醇消旋體的半衰期比年輕健康志愿者（2435歲）長57小時。兩組人群的 Cmax幾乎無差異。兒童：給予10名48歲兒童單劑量靜注酮咯酸氨丁三醇（ kg），平均半衰期為 6小 時（10小時）。兒科病人酮咯酸的分布容積和清除率相當于成年人的2倍。尚無兒科病人肌內(nèi)注射酮咯酸氨丁三醇的藥動學研究數(shù)據(jù)。腎功能不全患者：僅根據(jù)單劑量給藥研究數(shù)據(jù)，腎損傷病人酮咯酸氨丁三醇半衰期為二619小時，其腎損傷程度決定本品的半衰期長短。肝功能不全：7名肝病患者酮咯酸