本科論文--中試車間工藝條件(含三廢處理)

1、摘要本文以設(shè)計(jì)一個(gè)中試車間的工藝條件為目標(biāo),分別從中試車間的概念、目的、特點(diǎn)、GMP和中試車間的布局等方面入手,逐一闡述中試車間生產(chǎn)的要求。主要介紹了中試車間的工藝條件,包括普通生產(chǎn)區(qū)和精烘包結(jié)凈操作工作室,其中詳細(xì)的總結(jié)了普拉格雷、利拉魯肽、鹽酸貝西沙星和抗生素類藥物四中藥物的工藝合成方法和工藝條件,最后還對中式車間的三廢(廢水、廢氣和廢渣處理、消防安全、衛(wèi)生要求以及中試車間對人流與物流的要求做了規(guī)定和說明。關(guān)鍵詞:中試,工藝條件,三廢ABSTRACTIn this paper, in order to design a test in between process conditions

2、for the goal, separately from the test among the concept, purpose, characteristics, GMP and test between layout and other aspects, one by one elaborate test among the production requirements. Mainly introduces the testing conditions, including general production area and shoving node net operating s

3、tudio, which is summarized in detail, and Lau prasugrel hydrochloride ofloxacin peptide, Bessie and antibiotics in drug synthesis methods and process conditions, finally also to the Chinese shop ( waste water, waste gas waste and waste processing, fire safety, hygiene requirements and testing to the

4、 flow and logistics requirements make the rules and instructions.Keywords: Pilot Process condition Three wastes目錄第1章概述 (51.1中試的概念 (51.2中試的目的 (51.3多功能中試車間的特點(diǎn) (6第2章中試車間的布局要求 (72.1公用過程配套 (72.2中試車間廠房的布局形式 (72.3特種工藝崗位的布局形式 (7第3章GMP車間 (83.2無塵車間 (9第4章中試車間的工藝條件設(shè)計(jì) (104.1普通生產(chǎn)區(qū) (104.2精烘包結(jié)凈操作工作室 (104.3普拉格雷 (114

5、.4利拉魯肽 (134.5鹽酸貝西沙星 (134.6抗生素 (15第5章中試車間的三廢處理 (275.1廢水的處理方法 (285.2廢水處理的基本方法 (295.3廢氣的處理方法 (295.4廢渣的處理方法 (34第6章中試車間的消防與安全 (36第7章安全衛(wèi)生要求 (377.1衛(wèi)生要求 (377.2防火要求 (37第8章人流與物流要求 (38參考文獻(xiàn) (39致謝 (40第1章概述1.1中試的概念當(dāng)藥品研發(fā)的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后,即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后,一般都需要經(jīng)過一個(gè)必小型實(shí)驗(yàn)規(guī)模放大50100倍的中試放大,以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反應(yīng)條件的變化規(guī)律,并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚

6、未發(fā)現(xiàn)的問題。簡單地說,中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn),是小試到工業(yè)化生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)。中試試是根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)研究工業(yè)化可行的方案,它進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律,并解決實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題,為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)依據(jù)。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同二改變,但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件,則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來說,中試放大試是快速,高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段,其水平代表工業(yè)化的水平。研究機(jī)構(gòu)一般側(cè)重于小試研究,企業(yè)側(cè)重于工業(yè)化生產(chǎn)。但由于人力,物力和資金的關(guān)系,中間實(shí)驗(yàn)往往被研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)所忽視。我們應(yīng)該體會到原料藥的制

7、備應(yīng)原料藥的研發(fā)規(guī)律,即科學(xué)的按照小試-中試-工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)律進(jìn)行。原料藥及中間體開發(fā)的一般步驟是:文獻(xiàn)查閱-小試探索-中試研究-工業(yè)化生產(chǎn)。1.2中試的目的首先來說說中試的目的。中試是從小試實(shí)驗(yàn)到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié);在模型化生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡,確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品;是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的過程,其設(shè)備的設(shè)計(jì)要求,選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致;在小試成熟后,進(jìn)行中試,研究工業(yè)化可行工藝,設(shè)備選型,為工業(yè)化設(shè)計(jì)提供依據(jù)。所以,中試放大的目的是驗(yàn)證,復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的合成工藝路線,是否成熟、合理,主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接

8、近生產(chǎn)要求;研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu),材質(zhì),安裝和車間布置等,為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗?？傊?中試放大要證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件和操作過程,在使用規(guī)定的原材料的情況下,在模型設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量指標(biāo)的產(chǎn)品,且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)能為市場接受;三廢的處理方案和措施的制訂能為環(huán)保部門所接受;安全,防火,防爆等措施能為消防,公安部門所接受;提供的勞動安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。1.3多功能中試車間的特點(diǎn)(1合成反應(yīng)步驟多,工藝路線長,過程較復(fù)雜;(2單元操作過程可能有低溫(0-120、高溫(150250、等工藝條件;(3會

9、使用到易燃易爆,有毒有害的有機(jī)溶媒;(4會使用到一些有腐蝕性的物質(zhì);(5設(shè)備的規(guī)格和材質(zhì)有合適性;(6通用和互換性要;(7靈活性要好,可調(diào)節(jié)的參數(shù)要寬;(8原料藥精烘包要潔凈度要求。第2章中試車間的布局要求2.1公用過程配套公用過程的配套全面、如壓縮空氣、氨氣、冷凍鹽水、液氮、循環(huán)水、純水、蒸汽、高溫導(dǎo)熱油、真空、暖通、供電等。2.2中試車間廠房的布局形式對生產(chǎn)區(qū)域采用單層布局,精烘包和輔助區(qū)及公用工程采用局部多層布局,單層廠房內(nèi)設(shè)置多層操作平臺以滿足工藝需求和設(shè)備位差的要求,操作平臺采用鋼結(jié)構(gòu)。生產(chǎn)廠房應(yīng)位于廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔,人流、物流不穿越或少穿越的地方,并應(yīng)考慮產(chǎn)品工藝特點(diǎn)和防止生產(chǎn)時(shí)交叉

10、污染,合理布置,間距恰當(dāng),經(jīng)濟(jì)實(shí)用。2.3特種工藝崗位的布局形式高溫反應(yīng)崗位與普通反應(yīng)崗位分開,單獨(dú)布置,設(shè)隔離墻;高壓以及氫化崗位以單獨(dú)的功能間布置在車間的一端,設(shè)有防爆墻和泄爆面。第3章 GMP車間3.1制藥廠GMP車間GMP-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,衛(wèi)生部于1992年修訂單實(shí)施我國GMP中在規(guī)定藥品生產(chǎn)環(huán)境方面,明確規(guī)定了不同藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度標(biāo)準(zhǔn),主要是針對防止異物污染而采取的一種措施。主要包含兩個(gè)方面:一是微生物對藥品的污染;二是藥品及其它塵埃對人體的污染。(N塵粒最大允許數(shù)微生物最大允許數(shù)換氣次數(shù)。0.5m 5m 浮游菌(個(gè)/m3 沉降菌/(個(gè)/皿。100級3500 0 5 1 垂

11、直單向流0.3m/s,水平單向流0.4/s10000級350500 2000 100 3 20次/h100000級3500000 20000 500 10 15次/h潔凈級別適用的制藥生產(chǎn)工藝100級(1生產(chǎn)無菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液(指灌封前不需無菌濾過及灌封.(2能在最后容器中滅菌的大體積(50ml注射用藥品的濾過、灌封.(3粉針劑的分裝、壓寒.,無菌制劑、粉針劑原料藥的精制、烘干、分裝10000級(1.生產(chǎn)無菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液(指灌封前需無菌濾過.、能在最后容器中滅菌的大體積注射用藥品的配液及小(2、對室內(nèi)裝修用彩鋼板,配用10萬至30萬的空氣過濾風(fēng)機(jī),中央

12、空調(diào)。3.2無塵車間全封閉凈化無塵室:1萬100萬級凈化,室體由EPS彩鋼板機(jī)制成型后現(xiàn)場拼裝,內(nèi)壁全部作圓弧處理,EPOXY環(huán)氧地坪,杜絕灰塵的積聚。頂面合理排布凈化照明燈,墻面上開有大幅玻璃窗,增加采光和透視感;由送排風(fēng)組成的空氣循環(huán)系統(tǒng)保證了室內(nèi)空氣的清新和潔凈。無塵噴涂技術(shù)提高了客戶對品質(zhì)需求,贏得了客戶的信任,增強(qiáng)公司產(chǎn)品在市場的競爭能力。無塵車間,空調(diào)凈化,潔凈室,萬級凈化,超凈間,GMP,QS,潔凈室是指將一定空間范圍內(nèi)之空氣中的微粒子、有害空氣、細(xì)菌等之污染物排除,并將室內(nèi)之溫度、潔凈度、室內(nèi)壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動及照明、靜電控制在某一需求范圍內(nèi),而所給予特別設(shè)計(jì)之

13、房間。亦即是不論外在之空氣條件如何變化,其室內(nèi)均能俱有維持原先所設(shè)定要求之潔凈度、溫濕度及壓力等性能之特性。潔凈室最主要之作用在于控制產(chǎn)品(如硅芯片等所接觸之大氣的潔凈度日及溫濕度,使產(chǎn)品能在一個(gè)良好之環(huán)境空間中生產(chǎn)、制造,此空間我們稱之為潔凈室。第4章中試車間的工藝條件設(shè)計(jì)4.1普通生產(chǎn)區(qū)在藥物合成的過程中常用到以下工藝操作條件,如反應(yīng)、回流、濃縮、蒸餾、分水、萃取分離、過濾、離心、結(jié)晶、重結(jié)晶、過層析柱、干燥、篩粉與包裝。根據(jù)以上特點(diǎn)我們在工藝設(shè)計(jì)時(shí)根據(jù)具體的品種作為設(shè)計(jì)主線。兼顧常規(guī)合成工藝特點(diǎn),具有一定的通用性。在中試過程中,往往對工藝條件,設(shè)備的要求,操作的適應(yīng)性進(jìn)行一些探討和驗(yàn)證工

14、作,設(shè)計(jì)帶控制點(diǎn)的儀表自控過程,把能具體化的參數(shù)都體現(xiàn)出來,便于觀察,記錄和控制,一般常用的參數(shù)有溫度,壓力, pH值,液位,流量,以及高低位的自動報(bào)警信號。一般來說,溫度的要求范圍要寬(-120250,對于高溫來說,選用不銹鋼反應(yīng)釜,用導(dǎo)熱油循環(huán)供熱, -25150可用搪玻璃、不銹鋼反應(yīng)釜,對于-120100選用不銹鋼反應(yīng)釜,采用低溫循環(huán)供冷系統(tǒng),或者用液氮方式制冷。壓力的要求通常對于普通的反應(yīng)釜來說應(yīng)滿足-0.1Mpa0.25Mpa,其中真空分普通的真空、蒸餾用的真空,對于有其他壓力要求的應(yīng)按具體的工藝壓力要求(分高、中、低壓來設(shè)計(jì),并符合相關(guān)設(shè)計(jì)規(guī)范。4.2精烘包結(jié)凈操作工作室根據(jù)藥品生

15、產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP要求,目前藥品生產(chǎn)廠房根據(jù)生產(chǎn)品種不同,潔凈區(qū)一般分三十萬級、十萬級、萬級、百級四個(gè)潔凈級別,百級區(qū)為最高潔凈區(qū)別。所以在設(shè)計(jì)時(shí)要綜合考慮投資及資源的合理利用,能源的消耗等因素。潔凈室的溫、濕度要求(GMP要求,溫度為1826,相對濕度為45-65%。潔凈室與周圍的空間維持一定的壓差,并應(yīng)按生產(chǎn)工藝要求決定維持正壓差或負(fù)壓差,不同等級的潔凈室以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)小于5Pa,潔凈區(qū)與室外的壓差應(yīng)不小于10Pa。潔凈室(區(qū)內(nèi)只布置產(chǎn)品生產(chǎn)所必要地工藝設(shè)備以及空氣潔凈度等級要求的工序和工作室,為了減少污染,潔凈度的工序布置在上風(fēng)側(cè),易產(chǎn)生污染的工藝設(shè)備布置在靠近回風(fēng)口

16、的位置或下風(fēng)側(cè)。潔凈室內(nèi)的空氣凈化通過空調(diào)凈化系統(tǒng)以及對潔凈室的維護(hù)管理工作來共同完成。4.3普拉格雷通用名:普拉格雷英文名:Prasugrel化學(xué)名:2-乙酰氧基-5-(-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并3,2-c吡啶5-(2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl-2-oxoethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno3 ,2-c pyridin-2-yl acetate分子式:C 20H 20FNO 3S分子量:373.44結(jié)構(gòu)式:N S OF OO劑型:口服制劑表4-1 近年來本品世界范圍內(nèi)研究進(jìn)展時(shí) 間進(jìn) 展 2009.07FDA

17、 批準(zhǔn)上市 2009.歐盟批準(zhǔn)上市 2008.02向歐盟提交新藥申請 2008.01 向FDA 提交新藥申請2004.11 進(jìn)入III期臨床2000.10 禮來獲研發(fā)許可1997.05 臨床前研究1993.08 被pharm project收錄(三共原研一項(xiàng)關(guān)鍵性隨機(jī)雙盲硫酸氫氯吡格雷對照優(yōu)效性臨床研究(III期臨床,該臨床研究共納入13608例來自歐洲和美國等30多個(gè)國家接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI的急性冠脈綜合癥患者。研究結(jié)果顯示,對于心血管病死亡、非致命性心臟病發(fā)作和非致命性卒中的復(fù)合終點(diǎn),相對硫酸氫氯吡格雷,本品將風(fēng)險(xiǎn)降低19%。在糖尿病、非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛患者中風(fēng)險(xiǎn)分

18、別降低30%、21%和18%。對于支架內(nèi)血栓患者中,本品使復(fù)發(fā)率降低52%。同時(shí),該臨床試驗(yàn)亞組分析結(jié)果顯示患有糖尿病和急性冠脈綜合征的患者心臟病發(fā)作幾率減小40%,而阿司匹林或非阿司匹林治療糖尿病組心臟病發(fā)作分別降低37%和26%。長期給藥試驗(yàn)1個(gè)月至15個(gè)月,結(jié)果表明本品可顯著降低任何形式的心臟病發(fā)作,降低率為23%,降低STEMI率大于50%。多項(xiàng)研究的血小板聚集綜合數(shù)據(jù)顯示,本品60mg與硫酸氫氯吡格雷300mg相比,具有更強(qiáng)的抗血小板聚集作用。硫酸氫氯吡格雷應(yīng)答較低率為17%19%,而本品為0%,另外本品個(gè)體差異小。本品研究中存在的不利因素,即增加了出血的風(fēng)險(xiǎn),另外出血的增加可影響抗

19、血小板治療,接受本品治療組約有 2.4%患者出現(xiàn)至少一種出血事件,而硫酸氫氯吡格雷組為1.8%?？偟膩碚f,本品作為新一代血小板抑制劑,與氯吡格雷相比較,具有更強(qiáng)有力的抗血小板聚集作用,而且個(gè)體差異小、非應(yīng)答率低、盡管其應(yīng)用增加了出血的風(fēng)險(xiǎn),但是無法掩飾其臨床積極性。以鄰氟溴芐為原料,經(jīng)格氏反應(yīng)制得環(huán)丙基-2-氟芐基酮,溴素溴化得到-環(huán)丙羰基-2-氟芐溴,以 N,N- 二異丙基乙胺作縛酸劑,于乙腈中與2- 氧代 -2,4,5,6,7,7a- 六氫噻吩并3,2-c吡啶鹽酸鹽反應(yīng),生成5-(-環(huán)丙羰基-2- 氟芐基-2- 氧 -2,4,5,6,7,7a- 六氫噻吩并3,2-c吡啶,再經(jīng)乙酸酐乙?；?/p>

20、得。4.4利拉魯肽活性成份:利拉魯肽(通過基因重組技術(shù),利用酵母生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽-1(GLP-1類似物?；瘜W(xué)名稱:Arg34Lys26- (N-(-Glue(N-十六?；?GLP-17-37 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C172H265N43O5其他成份:二水合磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉(僅作為pH調(diào)節(jié)劑、苯酚和注射用水。本品為無色或幾乎無色的澄明等滲液;pH=8. 15。合成:是胰升血糖素經(jīng)過加工修飾得到天然的GLP-1(7-36,然后在它的第34位將賴氨酸替換成精氨酸,并在第26位增加一個(gè)16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈。4.5鹽酸貝西沙星氧代-3-羧酸喹啉鹽酸鹽(I,是美國博士倫公司開發(fā)

21、,用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎的新一代喹諾酮類藥物。(1在C7位接上由硝苯基次烷基保護(hù)的氨基穴氫氮雜卓,后脫掉保護(hù)基,再成鹽酸鹽;(2直接在C7位接上3-胺基六氫雜卓,再將8位氯取代,最后成鹽酸鹽。這兩條路線,差別在于C7在C8位上側(cè)鏈先后順序不同,路線(1較路線(2的母核成本高,但前者省去了加氯可能帶來的工業(yè)安全隱患,并增加了對胺基保護(hù)、脫保護(hù)步驟,我們選擇路線(1,并更換保護(hù)基位BOC,以降低成本,減少消旋化的發(fā)生。(3、主要反應(yīng)物:貝西沙星母核8-氯-1-環(huán)丙基-6,7二氟-4-氧代-3-喹啉甲酸(M1,側(cè)鏈(R-3(t-丁氧羰胺基六氫-1H-氮雜卓(M3(1合成路線 (2(R-7-3-(t-丁

22、氧羰胺基1H-六氫氮雜卓-8氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧-3喹啉甲酸(M4的制備乙醚至渾濁,于冰箱中冷藏,待析出結(jié)晶后,過濾,再用乙醚洗滌,得淡黃色結(jié)晶粉末0.96mg,收率為58.2%。(3(R-7-(3-氨基六氫-1H-氮雜卓-1-基-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4二氫-4-氧-3喹啉甲酸(M5的制備將M40.96g、無水甲醇10ml及10ml濃鹽酸混合溶解,冰浴下攪拌30min。低溫下反應(yīng)液加濃氨水調(diào)pH值至7,攪拌下析出結(jié)晶過濾。結(jié)晶用適量水洗滌,然后用甲醇洗,再用等比例的氯仿、甲醇、濃氨水重結(jié)晶,得到白色的結(jié)晶粉末0.278g,收率為36.4%。(4I的制備4.6

23、抗生素(1通用名:頭孢拉定膠囊(2英文名:Cefradine Capsules(4其結(jié)構(gòu)式為:分子式:C16H19N3O4S分子量:394.40(1工藝處方:原輔料名稱單位每千粒用量每萬粒用量頭孢拉定: kg 0.25 2.5 淀粉: kg 0.05 0.5漿用淀粉: g 5.0 50.0硬脂酸鎂: g 0.75 7.5純化水 kg 0.095 0.95(2依據(jù):中華人民共和國藥典2000版二部工藝流程圖: 三十萬級區(qū)圖4-1 工藝流程圖表4-2 設(shè)備及其生產(chǎn)能力 (1本品種生產(chǎn)配料至鋁塑包裝在30萬級潔凈區(qū),外包裝在一般生產(chǎn)區(qū),具體情況見工藝流程圖,嚴(yán)格執(zhí)行口服固體制劑車間生產(chǎn)區(qū)清潔規(guī)程。(

24、2檢測項(xiàng)目及要求表4-3 30萬級潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)主要測試項(xiàng)目參數(shù)項(xiàng)目控制標(biāo)準(zhǔn)1 壓差室內(nèi)與室外10Pa,室內(nèi)之間5Pa2 溫度18-263 相對濕度45%-65%4 懸浮粒子0.5um 10500000個(gè)/m35um 60000個(gè)/ m3(1備料本工序包括過篩、稱量等過程,每批定量為20萬粒。過篩設(shè)備:旋渦振蕩篩工藝條件:淀粉過100目篩頭孢拉定過80目篩。執(zhí)行SOP:原輔料過篩的操作規(guī)程稱量表4-4 計(jì)量衡器衡器名稱稱量范圍精度稱量物料名稱電子秤<2kg d=0.2g硬脂酸鎂電子秤2kg-60kg d=20g頭孢拉定、淀粉根據(jù)核料單稱取物料,物料容器貼上核料標(biāo)簽和封簽,送入稱后暫存

25、間。稱量上批合格回收料( 5kg .執(zhí)行SOP:原輔料稱量的操作規(guī)程(2制顆粒包括淀粉漿的配制、混合與制粒。5%淀粉漿溶液的配制設(shè)備:汽動攪拌夾層鍋工藝條件:淀粉1.00kg加入1kg純化水稀釋,加入沸水(溫度大于80,邊加邊攪拌至透明狀,冷卻至35-40,補(bǔ)充溫水至20kg,攪拌均勻。執(zhí)行SOP:制粒溶液配制的操作規(guī)程混合設(shè)備:濕法混合制粒機(jī)工藝條件:干混攪拌槳速制粒刀速5分鐘后,再加入淀粉漿,攪拌槳速制粒刀速濕混3分鐘出料。執(zhí)行SOP:在濕法混合制粒機(jī)中制粒的操作規(guī)程制粒設(shè)備:YK160A搖擺顆粒機(jī)工藝條件:用20目錦侖網(wǎng)制粒,每盤厚度大約1.5-2.0cm。執(zhí)行SOP:搖擺機(jī)制粒的操作規(guī)

26、程(3干燥設(shè)備:熱風(fēng)循環(huán)烘箱工藝條件:控制溫度50-60,干燥時(shí)間約3.0-3.5小時(shí),每小時(shí)翻動一次,干燥后,關(guān)閉蒸汽,涼至室溫。水分4.0-7.0%。執(zhí)行SOP:在烘房干燥操作規(guī)程(4整粒設(shè)備:YK160A搖擺顆粒機(jī)工藝條件:20目錦侖網(wǎng)整粒,加入硬脂酸鎂0.3kg。執(zhí)行SOP:整粒操作規(guī)程(5總混設(shè)備:三維混合機(jī)工藝條件:開機(jī)混合10分鐘執(zhí)行SOP:三維混合機(jī)操作規(guī)程(6膠囊填充:此工序包括膠囊填充、拋光、撿囊三個(gè)過程。設(shè)備:膠囊填充機(jī)膠囊拋光機(jī)工藝條件:1#膠囊,帽藍(lán)色體白色;填充速度600粒/分,液體石蠟拋光。通過燈箱撿去空囊、廢囊。執(zhí)行SOP:膠囊填充的操作規(guī)程(7鋁塑包裝設(shè)備:鋁

27、塑泡罩包裝機(jī)工藝條件:預(yù)熱溫度上加熱板150±5;下加熱板145±5;熱封溫度250±5。PVC、鋁箔寬130mm;沖裁頻次50次/分。規(guī)格:每板12粒,(2×6。執(zhí)行SOP:鋁塑包裝的操作規(guī)程執(zhí)行SOP:包裝作業(yè)操作規(guī)程見原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(1原輔料保管條件各品種按規(guī)格、批號整齊存放,實(shí)行庫卡管理。存放區(qū)清潔、干燥。(2半成品的保管條件溫度:18-26相對濕度:45-65%存放方法:半成品盛于塑料袋中,放在不銹鋼容器中,加蓋,或塑料周轉(zhuǎn)箱中,避光防潮保存。存放時(shí)間不超過15天。(3成品保管條件遮光、密封處保存

28、;碼垛不高于 7層。表4-5 驗(yàn)證工作要求 表4-6 質(zhì)量控制要點(diǎn) (1固體制劑的設(shè)備、工藝須經(jīng)驗(yàn)證,以確保含量均一性。(2合理布局,采取積極有效措施防止交叉污染和差錯。(3原輔料晶型、粒度、工藝條件及設(shè)備型號、性能對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響,其工藝條件的確定應(yīng)強(qiáng)調(diào)有效性和重現(xiàn)性,任何影響質(zhì)量的重要變更,均須經(jīng)過驗(yàn)證,必要時(shí)須做產(chǎn)品貯存穩(wěn)定性考察。(4新工人必須經(jīng)過培訓(xùn)后方可上崗。培訓(xùn)時(shí)間不少于8小時(shí)。(5嚴(yán)格控制凈化區(qū)的凈化條件,確保凈化區(qū)的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)符合規(guī)定。(6嚴(yán)格按崗位SOP 生產(chǎn)。(1工藝流程絲狀菌三級發(fā)酵工藝流程冷凍管(25°C,孢子培養(yǎng),7天斜面母瓶(25°C,孢

29、子培養(yǎng),7天大米孢子(26°C,種子培養(yǎng)56h,1:1.5vvm一級種子培養(yǎng)液(27°C,種子培養(yǎng),24h,1:1.5vvm二級種子培養(yǎng)液(2726°C,發(fā)酵,7天,1:0.95vvm發(fā)酵液。球狀菌二級發(fā)酵工藝流程冷凍管(25°C,孢子培養(yǎng),68天親米(25°C,孢子培養(yǎng),810天生產(chǎn)米(28°C,孢子培養(yǎng),5660h,1:1.5vvm種子培養(yǎng)液(2625-24°C,發(fā)酵,7天,1:0.8vvm發(fā)酵液。(2工藝控制影響發(fā)酵產(chǎn)率的因素基質(zhì)濃度在分批發(fā)酵中,常常因?yàn)榍捌诨|(zhì)量濃度過高,對生物合成酶系產(chǎn)生阻遏(或抑制或?qū)z生長產(chǎn)

30、生抑制(如葡萄糖和錢的阻遏或抑制, 苯乙酸的生長抑制, 而后期基質(zhì)濃度低限制了菌絲生長和產(chǎn)物合成, 為了避免這一現(xiàn)象, 在青霉素發(fā)酵中通常采用補(bǔ)料分批操作法, 即對容易產(chǎn)生阻遏、抑制和限制作用的基質(zhì)進(jìn)行緩慢流加以維持一定的最適濃度。這里必須特別注意的是葡萄糖的流加, 因?yàn)榧词故浅鲎钸m濃度范圍較小的波動, 都將引起嚴(yán)重的阻遏或限制, 使生物合成速度減慢或停止。目前, 糖濃度的檢測尚難在線進(jìn)行, 故葡萄糖的流加不是依據(jù)糖濃度控制, 而是間接根據(jù)pH 值、溶氧或C02釋放率予以調(diào)節(jié)。溫度青霉素發(fā)酵的最適溫度隨所用菌株的不同可能稍有差別, 但一般認(rèn)為應(yīng)在25 °C左右。溫度過高將明顯降低發(fā)

31、酵產(chǎn)率, 同時(shí)增加葡萄糖的維持消耗, 降低葡萄糖至青霉素的轉(zhuǎn)化率。對菌絲生長和青霉素合成來說, 最適溫度不是一樣的, 一般前者略高于后者, 故有的發(fā)酵過程在菌絲生長階段采用較高的溫度,以縮短生長時(shí)間, 到達(dá)生產(chǎn)階段后便適當(dāng)降低溫度, 以利于青霉素的合成。pH值青霉素發(fā)酵的最適pH 值一般認(rèn)為在 6. 5 左右, 有時(shí)也可以略高或略低一些, 但應(yīng)盡量避免pH 值超過7.0, 因?yàn)榍嗝顾卦趬A性條件下不穩(wěn)定, 容易加速其水解。在緩沖能力較弱的培養(yǎng)基中, pH 值的變化是葡萄糖流加速度高低的反映。過高的流加速率造成酸性中間產(chǎn)物的積累使pH 值降低;過低的加糖速率不足以中和蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的氨或其他生理堿

32、性物質(zhì)代謝產(chǎn)生的堿性化合物而引起pH值上升。溶氧對于好氧的青霉素發(fā)酵來說, 溶氧濃度是影響發(fā)酵過程的一個(gè)重要因素。當(dāng)溶氧濃度降到30% 飽和度以下時(shí), 青霉素產(chǎn)率急劇下降, 低于10%飽和度時(shí), 則造成不可逆的損害。溶氧濃度過高, 說明菌絲生長不良或加糖率過低, 造成呼吸強(qiáng)度下降, 同樣影響生產(chǎn)能力的發(fā)揮。溶氧濃度是氧傳遞和氧消耗的一個(gè)動態(tài)平衡點(diǎn), 而氧消耗與碳能源消耗成正比, 故溶氧濃度也可作為葡萄糖流加控制的一個(gè)參考指標(biāo)。菌絲濃度發(fā)酵過程中必須控制菌絲濃度不超過臨界菌體濃度, 從而使氧傳遞速率與氧消耗速率在某一溶氧水平上達(dá)到平衡。青霉素發(fā)酵的臨界菌體濃度隨菌株的呼吸強(qiáng)度(取決于維持因數(shù)的大

33、小, 維持因數(shù)越大,呼吸強(qiáng)度越高 、發(fā)酵通氣與攪拌能力及發(fā)酵的流變學(xué)性質(zhì)而異。呼吸強(qiáng)度低的菌株降低發(fā)酵中氧的消耗速率,而通氣與攪拌能力強(qiáng)的發(fā)酵罐及黏低的發(fā)酵液使發(fā)酵中的傳氧速率上升, 從而提高臨界菌體濃度。菌絲生長速度用恒化器進(jìn)行的發(fā)酵試驗(yàn)證明,在葡萄糖限制生長的條件下,青霉素比生產(chǎn)速率與產(chǎn)生菌菌絲的比生長速率之間呈一定關(guān)系。當(dāng)比生長速率低于0.015h-1時(shí),比生產(chǎn)速率與比生長速率成正比, 當(dāng)比生長速率高于O. 015h-1時(shí), 比生產(chǎn)速率與比生長速率無關(guān)D因此, 要在發(fā)酵過程中達(dá)到并維持最大比生產(chǎn)速率, 必須使比生長速率不低0.015h-1。這一比生長速率稱為臨界比生長速率。對于分批補(bǔ)料發(fā)

34、酵的生產(chǎn)階段來說, 維持0.015h斗的臨界比生長速率意味著每46h 就要使菌絲濃度或發(fā)酵液體積加倍, 這在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中是很難實(shí)現(xiàn)的。事實(shí)上, 青霉素工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)階段控制的比生長速率要比這一理論臨界值低得多, 卻仍然能達(dá)到很高的比生產(chǎn)速率。這是由于工業(yè)上采用的補(bǔ)料分批發(fā)酵過程不斷有部分菌絲自溶, 抵消了一部分生長, 故雖然表觀比生長速率低, 但真比生長速率卻要高一些。菌絲形態(tài)在長期的菌株改良中, 青霉素產(chǎn)生菌在沉沒培養(yǎng)中分化為主要呈絲狀生長和結(jié)球生長兩種形態(tài)。前者由于所有菌絲體都能充分和發(fā)酵液中的基質(zhì)及氧接觸, 故一般比生產(chǎn)速率較高;后者則由于發(fā)酵液黏度顯著降低, 使氣-液兩相間氧的傳遞速率

35、大大提高, 從而允許更多的菌絲生長(即臨界菌體濃度較高, 發(fā)酵罐體積產(chǎn)率甚至高于前者。在絲狀菌發(fā)酵中, 控制菌絲形態(tài)使其保持適當(dāng)?shù)姆种Ш烷L度, 并避免結(jié)球, 是獲得高產(chǎn)的關(guān)鍵要素之一。而在球狀菌發(fā)酵中, 使菌絲球保持適當(dāng)大小和松緊, 并盡量減少游離菌絲的含量, 也是充分發(fā)揮其生產(chǎn)能力的關(guān)鍵素之一。這種形態(tài)的控制與糖和氮源的流加狀況及速率、攪拌的剪切強(qiáng)度及比生長速率密切相關(guān)。(3工藝控制要點(diǎn)種子質(zhì)量的控制絲狀菌的生產(chǎn)種子是由保藏在低溫的冷凍安瓿管經(jīng)甘油、葡萄糖、蛋白胨斜面移植到小米固體上,25 °C 培養(yǎng)7天, 真空干燥并以這種形式保存?zhèn)溆?。生產(chǎn)時(shí)它按一定的接種量移種到含有葡萄糖、玉米

36、漿、尿素為主的種子罐內(nèi),26 °C培養(yǎng)56h左右, 菌絲濃度達(dá)6%-8%,菌絲形態(tài)正常, 按10%-15%的接種量移人含有花生餅粉、葡萄糖為主的二級種子罐內(nèi),27°C培養(yǎng)24h, 菌絲體積10%-12%, 形態(tài)正常, 效價(jià)在700D/ml左右便可作為發(fā)酵種子。球狀菌的生產(chǎn)種子是由冷凍管子孢子經(jīng)混有O. 5% -1. 0 %玉米漿的三角瓶培養(yǎng)原始親米孢子, 然后再移人羅氏瓶培養(yǎng)生產(chǎn)大米抱子(又稱生產(chǎn)米, 親米和生產(chǎn)米均為25 °C靜置培養(yǎng), 需經(jīng)常觀察生長發(fā)育情況在培養(yǎng)到3-4天, 大米表面長出明顯小集落時(shí)要振搖均勻, 使菌絲在大米表面能均勻生長, 待10天左右形成

37、綠色孢子即可收獲。親米成熟接人生產(chǎn)米后也要經(jīng)過激烈振蕩才可放置恒溫培養(yǎng), 生產(chǎn)米的孢子量要求每粒米300萬只以上。親米、生產(chǎn)米子孢子都需保存在5 °C冰箱內(nèi)。工藝要求將新鮮的生產(chǎn)米(指收獲后的孢瓶在10天以內(nèi)使用 接人含有花生餅粉、玉米胚芽粉、葡萄糖、飴糖為主的種子罐內(nèi),28 °C 培養(yǎng)50-60h當(dāng)pH值由6. 0-6. 5 下降至5.5-5. 0,菌絲呈菊花團(tuán)狀,平均直徑在100- 130m, 每毫升的球數(shù)為6萬-8萬只, 沉降率在85% 以上, 即可根據(jù)發(fā)酵罐球數(shù)控制在8000-11000只/ml范圍的要求, 計(jì)算移種體積, 然后接入發(fā)酵罐,多余的種子液棄去。球狀菌以

38、新鮮孢子為佳, 其生產(chǎn)水平優(yōu)于真空干燥的孢子,能使青霉素發(fā)酵單位的罐批差異減少。培養(yǎng)基成分的控制 a. 碳源產(chǎn)黃青霉菌可利用的碳源有乳糖、蕉糖、葡萄糖等。目前生產(chǎn)上普遍采用的是淀粉水解糖、糖化液(DE 值50%以上 進(jìn)行流加。b.氮源氮源常選用玉米漿、精制棉籽餅粉、麩皮,并補(bǔ)加無機(jī)氮源(硫酸氨、氨水或尿素。c. 前體生物合成含有芐基基團(tuán)的青霉素G,需在發(fā)酵液中加人前體。前體可用苯乙酸、苯乙酰胺, 一次加入量不大于0.1%,并采用多次加入, 以防止前體對青霉素的毒害。d. 無機(jī)鹽加人的無機(jī)鹽包括硫、磷、鈣、鎂、鉀等, 且用量要適度。另外, 由于鐵離子對青霉菌有毒害作用, 必須嚴(yán)格控制鐵離子的濃度

39、, 一般控制在30 g/ml 。發(fā)酵培養(yǎng)的控制a.加糖控制加糖量的控制是根據(jù)殘?zhí)橇考鞍l(fā)酵過程中的pH 值確定, 最好是根據(jù)排氣中CO2量及O2量來控制, 一般在殘?zhí)墙抵?.6% 左右, pH 值上升時(shí)開始加糖。b.補(bǔ)氮及加前體補(bǔ)氮是指加硫酸銨、氨水或尿素, 使發(fā)酵液氨氮控制在O. 01%-0.05%,補(bǔ)前體以使發(fā)酵液中殘存苯乙酰胺濃度為0.05%-0.08% 。c. pH值控制對pH值的要求視不同菌種而異, 一般為pH6.4-6.8,可以補(bǔ)加葡萄糖來控制。目前一般采用加酸或加堿控制pH值。d.溫度控制前期 2 5- 2 6 °C, 后期23 °C, 以減少后期發(fā)酵液中青霉素

40、的降解破壞。e.溶解氧的控制一般要求發(fā)酵中溶解氧量不低于飽和溶解氧的30% 。通風(fēng)比一般為1 : 0. 8L/(L min,攪拌轉(zhuǎn)速在發(fā)酵各階段應(yīng)根據(jù)需要而調(diào)整。f. 泡沫的控制在發(fā)酵過程中產(chǎn)生大量泡沫, 可以用天然油脂, 如豆油、玉米油等或用化學(xué)合成消泡劑" 泡敵" 來消泡, 應(yīng)當(dāng)控制其用量并要少量多次加入, 尤其在發(fā)酵前期不宜多用, 否則會影響菌體的呼吸代謝g. 發(fā)酵液質(zhì)量控制生產(chǎn)上按規(guī)定時(shí)間從發(fā)酵罐中取樣, 用顯微鏡觀察菌絲形態(tài)變化來控制發(fā)酵。生產(chǎn)上慣稱" 鏡檢",根據(jù)" 鏡檢"中菌絲形變化和代謝變化的其他指標(biāo)調(diào)節(jié)發(fā)酵溫度, 通

41、過追加糖或補(bǔ)加前體等各種措施來延長發(fā)酵時(shí)間, 以獲得最多青霉素。當(dāng)菌絲中空泡擴(kuò)大、增多及延伸, 并出現(xiàn)個(gè)別自溶細(xì)胞, 這表示菌絲趨向衰老, 青霉素分泌逐漸停止, 菌絲形態(tài)上即將進(jìn)入自溶期, 在此時(shí)期由于茵絲自溶, 游離氨釋放, pH 值上升, 導(dǎo)致青霉素產(chǎn)量下降, 使色素、溶解和膠狀雜質(zhì)增多, 并使發(fā)酵液變蒙古稠, 增加下一步提純時(shí)過濾的困難。因此, 生產(chǎn)上根據(jù)" 鏡檢"判斷, 在自溶期即將來臨之際, 迅速停止發(fā)酵, 立刻放罐, 將發(fā)酵液迅速送往提煉工段。5章中試車間的三廢處理在藥物合成中,往往會產(chǎn)生一些三廢,主要是廢氣、廢水、廢渣。對于廢水一般先采用中和酸堿方法調(diào)節(jié)到中性

42、狀態(tài),有時(shí)需要采用化學(xué)方法預(yù)處理,比如用析出沉淀的方法分離,用物理分層的方法分離水與有機(jī)相,盡量減少廢水站的處理壓力,然后根據(jù)發(fā)水的濃度分類進(jìn)入藥廠廢水綜合處理站。對于產(chǎn)生的易燃易爆、有毒有害、有刺激性的廢氣進(jìn)尾氣綜合處理系統(tǒng),產(chǎn)生的廢氣通過管道匯總送往尾氣處理系統(tǒng),再向高空排放。對于一般的酸堿性尾氣,一級用于和方法噴淋吸收,二級用水噴淋吸收,最終的廢氣達(dá)標(biāo)后進(jìn)行高空排放,對于有機(jī)性溶媒氣體,采用化學(xué)降解法、物理吸收法(比如加性炭,分子篩作填料以及加第三組分采用吸收解吸收法(其中第三組分通過分離之后可以循環(huán)套用,分離出來的有機(jī)溶劑可以回收利用。對以廢渣,進(jìn)入焚燒爐進(jìn)行焚燒處理。5.1 廢水的處

43、理方法(1水質(zhì)指標(biāo)表征廢水水質(zhì)的指標(biāo)很多,比較重要的有pH值、懸浮物(SS、生化需氧量(BOD、化學(xué)需氧量(COD等指標(biāo)。(2清污分流清污分流是指將清水(如間接冷卻用水、雨水和生活用水等與廢水(如制藥生產(chǎn)過程中排出的各種廢水分別用各自不同的管路或渠道輸送、排放或貯留,以利于清水的循環(huán)套用和廢水的處理。除清污分流外,還應(yīng)將某些特殊廢水與一般廢水分開,以利于特殊廢水的單獨(dú)處理和一般廢水的常規(guī)處理。(3廢水處理級數(shù)按處理廢水的程度不同,廢水處理可分為一級、二級和三級處理。一級處理通常是采用物理方法或簡單的化學(xué)方法除去水中的漂浮物和部分處于懸浮狀態(tài)的污染物,以及調(diào)節(jié)廢水的pH值等。二級處理主要指廢水的

44、生物處理。廢水經(jīng)過一級處理后,再經(jīng)過二級處理,可除去廢水中的大部分有機(jī)污染物,使廢水得到進(jìn)一步凈化。三級處理是一種凈化要求較高的處理,目的是除去二級處理中未能除去的污染物,包括不能被微生物分解的有機(jī)物、可導(dǎo)致水體富營養(yǎng)化的可溶性無機(jī)物(如氮、磷等以及各種病毒、病菌等。5.2廢水處理的基本方法廢水處理技術(shù)按作用原理一般可分為物理法、化學(xué)法、物理化學(xué)法和生物法。物理法是利用物理作用將廢水中呈懸浮狀態(tài)的污染物分離出來,在分離過程中不改變其化學(xué)性質(zhì),如沉降、氣浮、過濾、離心、蒸發(fā)、濃縮等?；瘜W(xué)法是利用化學(xué)反應(yīng)原理來分離、回收廢水中各種形態(tài)的污染物,如中和、 5.3廢氣的處理方法按所含主要污染物的性質(zhì)不

45、同,化學(xué)制藥廠排出的廢氣可分為三類,即含塵(固體懸浮物廢氣、含無機(jī)污染物廢氣和含有機(jī)污染物廢氣根據(jù)所含污染物的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì),通過冷凝、吸收、吸附、燃燒、催化等方法進(jìn)行無害化處理。(1機(jī)械除塵圖5-2 機(jī)械除塵(2洗滌除塵(3過濾除塵圖 5-3洗滌除塵和過濾除塵圖5-4 吸收法 洗滌除塵 過濾除塵(1冷凝法 圖5-5 冷凝法(2吸收法適宜吸收劑的選擇比較困難,吸收法不宜處理有機(jī)污染物含量過低的廢氣。(3吸附法 圖5-6 吸收法(4、燃燒法 圖 5-7 燃燒法(5、生物法 圖5-8 生物法5.4廢渣的處理方法化學(xué)法是利用廢渣中所含污染物的化學(xué)性質(zhì),通過化學(xué)反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定、安全的物質(zhì),是一種常用的無害化處理技術(shù)。 圖5-9 焚燒法 圖 5-10 熱解法填埋法是將一時(shí)無法利用、又無特殊危害的廢渣埋入土中,利用微生物的長期分解作用而使其中