IL6家族各因子研究概述

1、IL-6家族各因子研究進(jìn)展概述細(xì)胞因子是一類分子量較小的蛋白質(zhì)，以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的形式在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。許多的細(xì)胞因子具有四個(gè)螺旋類結(jié)構(gòu)。此外，細(xì)胞因子還根據(jù)其受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和特異性被分成不同的家族。四螺旋細(xì)胞因子類別主要由白介素（IL-1至IL-38）和其它的因子（如干擾素和集落刺激因子）。白介素IL-6家族也屬于這一類細(xì)胞因子。白介素IL-6家族主要的分類依據(jù)是這些細(xì)胞因子的受體基本含有信號(hào)傳導(dǎo)受體亞基gp130糖蛋白。目前，已經(jīng)克隆的細(xì)胞因子有8種符合這一標(biāo)準(zhǔn)，分別是IL-6，IL-11，睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF），白血病抑制因子（LIF），制瘤素（OSM），心肌營(yíng)養(yǎng)因子1

2、（CTF-1），心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白樣細(xì)胞因子（CLCF1）和心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白2（CTF2P）。隨著研究的進(jìn)一步深入， IL-6家族細(xì)胞因子的成員可能還會(huì)增加。白介素IL-6家族因子可以由多種細(xì)胞產(chǎn)生，比如先天免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和母細(xì)胞）。B細(xì)胞和活化的T細(xì)胞液可以分泌IL-6家族的細(xì)胞因子。還有研究證明許多非造血細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生IL-6家族因子，比如星形膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。白介素IL-6家族因子相應(yīng)的受體，除了普遍表達(dá)存在的gp130亞基外，還有一些特異的受體，如IL-6R、IL-11R、LIFR和OSMR。這些特異受體的表達(dá)受到嚴(yán)格限制和調(diào)控，進(jìn)而限制了IL-6家族某個(gè)

3、細(xì)胞因子的功能。白介素IL-6家族因子功能多樣，且有部分重疊。IL-6家族因子涉及肝細(xì)胞急性期反應(yīng)的調(diào)節(jié)、刺激B細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子與細(xì)胞之間的平衡、調(diào)節(jié)代謝功能以及對(duì)其它功能的調(diào)節(jié)。（詳細(xì)內(nèi)容可以參考文末的附圖）白介素IL-6是IL-6家族研究比較深入的一個(gè)細(xì)胞因子。IL-6由212個(gè)氨基酸編碼，N末端被切割，分子量大小在23-32kd之間。IL-6在RA滑膜組織中發(fā)現(xiàn)，由T細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6誘導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖和分化，以及巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞和巨核細(xì)胞的分化。白介素IL-6在炎癥方面的作用具有雙向性，既具有促進(jìn)炎癥的功能，也可以抵抗炎癥發(fā)作。IL-6屬于促炎癥因子，在炎

4、癥方面與TNF和IL-1相近。IL-6通過(guò)激活免疫系統(tǒng)，募集單核細(xì)胞，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表達(dá)，抑制調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞分化和T細(xì)胞凋亡，起到促炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6誘導(dǎo)細(xì)胞間粘附因子1（ICAM-1）、白細(xì)胞整合素、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1（LFA-1，CD11a/CD18）和Mac-1（CD11b/CD18）相應(yīng)配體的表達(dá)。IL-6通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3），抑制細(xì)菌感染，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，抑制上皮細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗炎效果。有研究證明IL-6可以降低TNF誘導(dǎo)的慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。在用脂多糖（LPS）處理的Lewis大鼠中，靜脈注射IL-6后，脾臟

5、和肝臟中血清TNF和IL-1的信使RNA（mRNA）下降。與IL-6一樣，白介素IL-11在炎癥中的作用也是相互矛盾的。研究發(fā)現(xiàn)IL-11刺激小鼠B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，但是會(huì)降低小鼠腹膜和肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF，表明IL-11可能具有促炎和抗炎活性。IL-11可以抑制NF-kB的核易位，而TNF和IL-1啟動(dòng)子都含有NF-kB結(jié)合位點(diǎn)，這一潛在機(jī)制可以通過(guò)下調(diào)IL-11表達(dá)，從而抑制促炎細(xì)胞因子。在小鼠CIA中，IL-11的系統(tǒng)性給藥減少了關(guān)節(jié)炎癥和破壞。白介素IL-6和IL-11在骨轉(zhuǎn)換中具有重要作用。成骨細(xì)胞組成型表達(dá)IL-11R和gp130的mRNA，而多種刺激因子（包括IL-1、TNF和

6、甲狀旁腺激素）誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-11。IL-6和IL-11誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的形成受到抗gp130抗體的抑制。此外，IL-6在雌激素缺乏狀態(tài)下可以防止骨質(zhì)流失，但I(xiàn)L-11似乎可以防止雌激素完全狀態(tài)下的骨質(zhì)流失。白血病抑制因子（LIF）最初命名是由于它可以誘導(dǎo)鼠骨髓性白血病細(xì)胞分化。LIF由許多細(xì)胞類型產(chǎn)生，包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。近期研究結(jié)果顯示，LIF在TH17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的發(fā)育中具有重要作用。LIF在體外抑制TH17細(xì)胞釋放IL-17A蛋白。在EAE疾病和人CD4+T細(xì)胞中LIF抑制TH17細(xì)胞的分化。在MS中，LIF促進(jìn)Treg細(xì)胞擴(kuò)增，從而恢復(fù)免疫耐受性，從

7、而限制炎癥損傷并促進(jìn)CNS修復(fù)。OSM是與LIF相關(guān)的細(xì)胞因子，位于22q12染色體上位置緊密的基因。OSM主要由造血細(xì)胞產(chǎn)生。OSM體外誘導(dǎo)小鼠滑膜成纖維細(xì)胞，增加IL-6、MCP-1和TIMP-1的產(chǎn)生。關(guān)節(jié)內(nèi)注射重組腺病毒表達(dá)小鼠OSM引起滑膜增殖和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，具有明顯的關(guān)節(jié)破壞。使用中和抗體阻斷OSM顯著降低CIA和麩質(zhì)誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎疾病。白介素IL-6能夠?qū)⑷藛魏思?xì)胞從樹(shù)突狀細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞。IL-6調(diào)節(jié)單核細(xì)胞上功能性巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）受體的表達(dá)，M-CSF信號(hào)啟動(dòng)巨噬細(xì)胞分化。相比之下，LIF、IL-11和OSM對(duì)單核細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞的發(fā)育沒(méi)有影響。OSM增強(qiáng)未成

8、熟樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，刺激樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生TH1促進(jìn)細(xì)胞因子IL-12，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其IFN-產(chǎn)生。IL-11通過(guò)STAT1的活化在體外對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞具有促凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)，白介素IL-6細(xì)胞因子家族成員參與調(diào)節(jié)多發(fā)性硬化癥MS中的免疫應(yīng)答。盡管IL-6、LIF、OSM和IL-11都被發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)抗炎表型，但它們對(duì)T細(xì)胞亞群的影響是多樣的。除了抑制Treg細(xì)胞的產(chǎn)生之外，IL-6刺激TH17細(xì)胞的分化，LIF誘導(dǎo)Treg細(xì)胞亞群的擴(kuò)增。白介素IL-6是表達(dá)最好的促致癌細(xì)胞因子之一。IL-6家族因子也會(huì)影響細(xì)胞增殖、存活、分化、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成、炎癥和代謝。IL-6家族成員

9、可激活JAK-STAT3信號(hào)通路、ERK信號(hào)通路和PI3K-Akt信號(hào)通路。在這些通路中，STAT3被認(rèn)為是gp130信號(hào)下游的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。STAT3是一種重要的致癌基因，是連接炎癥和癌癥的關(guān)鍵參與者?，F(xiàn)在已有研究表明，IL-6家族因子與多種癌癥有關(guān)系，比如乳腺癌、肺癌、食管癌、肝癌、胰腺附圖：白介素IL-6家族因子表達(dá)細(xì)胞、靶細(xì)胞及其主要功能圖注釋：IL-6家族各白介素主要表達(dá)或靶細(xì)胞示意圖，: Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes, : Fibroblasts, : Neutrophils, : Megakaryocytes, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Eosinophils, : Basophils, : Osteoblasts, : B Cells, : Red blood Cells；主要功能示意圖，：調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，：誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，：調(diào)控細(xì)胞增殖和分化，：調(diào)節(jié)造血或神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的發(fā)育，：調(diào)