NatureReviewFDA新藥審批分析

1、Nature Review：2012年FDA新藥審批分析2013-03-25 14:49 來(lái)源：丁香園 作者：fyc50782012年是FDA新藥批準(zhǔn)的豐收年，癌癥藥物和孤兒藥物的批準(zhǔn)數(shù)量均再創(chuàng)新高。美國(guó)食品藥品管理局(FDA) 藥物評(píng)價(jià)和研究中心(CDER)在2012年批準(zhǔn)了39個(gè)新藥，為15年來(lái)的新高。這也是自1997年以來(lái)，通過(guò)綠色通道審評(píng)批準(zhǔn)新藥數(shù)量最多的一年，全年新藥批準(zhǔn)數(shù)量比過(guò)去20年平均數(shù)量（平均每年批準(zhǔn)30個(gè)新藥；見(jiàn)表1）高出33%。藥物評(píng)價(jià)和研究中心新藥辦公室主任John Jenkins說(shuō)，從其它指標(biāo)來(lái)看，新藥審批流程還相對(duì)比較健康。舉例來(lái)說(shuō)，2012年首

2、輪批準(zhǔn)率（即經(jīng)過(guò)初審就被批準(zhǔn)的藥物）大約在80%?！斑@比以前任何時(shí)候都高?！背霈F(xiàn)這種高首輪批準(zhǔn)率的原因，Jenkins推測(cè)可能與藥物研發(fā)過(guò)程中監(jiān)管機(jī)構(gòu)與公司之間增加的互動(dòng)有關(guān)，也與更高質(zhì)量的申報(bào)資料，更少的'me-too'類(lèi)藥物（去年FDA批準(zhǔn)的新藥中有20個(gè)藥物為首創(chuàng)藥物）的申報(bào)以及更加清晰的效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡有關(guān)?！拔覀?cè)?011年同樣也看到了比較高的首輪批準(zhǔn)率，這是一件很有趣的現(xiàn)象：我們并沒(méi)有改變藥物審批的標(biāo)準(zhǔn)，所以我們只能說(shuō)是藥物審批流程的效率高、運(yùn)行好?！盝enkins如是說(shuō)。如果新藥首輪批準(zhǔn)率保持在高位，根據(jù)2012年提交的新分子實(shí)體(NME)及生物制劑許可申請(qǐng)(BLA

3、)的初始數(shù)據(jù)，可以預(yù)見(jiàn)2013年仍將是一個(gè)豐收年。2012年FDA收到43個(gè)新分子實(shí)體及新生物制劑許可申請(qǐng)，基本與2011年提交的41個(gè)相持平。考慮到藥物審評(píng)中的固有變數(shù)及審評(píng)日期與提出申請(qǐng)?jiān)跁r(shí)間上的滯后，Jenkins提醒不要以2012年的提交數(shù)量預(yù)測(cè)2013年的批準(zhǔn)情況，但新藥提交數(shù)量處于過(guò)去五年左右時(shí)間的最高水平也是非常令人鼓舞的。不過(guò)美國(guó)財(cái)政赤字和政府支出削減或許會(huì)對(duì)藥品審評(píng)工作造成一定的影響。今年，F(xiàn)DA的經(jīng)費(fèi)可能會(huì)受到影響，由此可能會(huì)波及藥物的審評(píng)。“如果我們?cè)诮?jīng)費(fèi)上減少，那么我們將會(huì)繼續(xù)按照情況的輕重緩急進(jìn)行藥物審評(píng)，如突破性療法和優(yōu)先審評(píng)藥物以及孤兒藥，”Jenkins說(shuō)，“但

4、我們不希望這種情況會(huì)真的出現(xiàn)?！?#160;                                                                               

5、0;                            表1：FDA自1993年以來(lái)每年批準(zhǔn)的藥品數(shù)量。藥物評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)自1993年批準(zhǔn)新分子實(shí)體(NMEs)和生物制劑申請(qǐng)?jiān)S可(BLAs)以來(lái)，2013年是美國(guó)食品和藥品管理局(FDA) 在處方藥消費(fèi)者付費(fèi)法案(PDUFA)協(xié)議框架下工作的首個(gè)完整年度。2002年生物制劑審批被被轉(zhuǎn)移到CDER。生物制品評(píng)價(jià)和研究中心(CBER)批準(zhǔn)的產(chǎn)品未被列入此次的新藥當(dāng)中。    

6、                                                                                      

7、;                Amarin公司的triglyceride-lowering icosapent沒(méi)列入表格，因?yàn)镕DA尚未認(rèn)定該藥物為新分子實(shí)體，Vivus公司的減肥藥物Qysmia（芬特明和托吡酯）被劃歸為新復(fù)方而沒(méi)列入表格。*審評(píng)分類(lèi)為標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)(S)，優(yōu)先審評(píng)(P)和孤兒藥(O)。生物制劑許可申請(qǐng)。5HT ，5-羥色胺；AMPA，氨甲基膦酸；CaCC，鈣激活氯離子通道；CFTR，囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白；COPD，慢性阻塞性肺疾??；FLT3，fms相關(guān)酪氨酸激酶3基因；G-CSF，粒系集落刺

8、激因子；GLP2，胰高血糖素像肽2；HGS，人類(lèi)基因組科學(xué)公司；JAK，Janus激酶；mAb，單克隆抗體；MCPRF，梅奧診所PET放射化學(xué)設(shè)施公司；MOA，作用機(jī)理；PDE5，5型磷酸二酯酶；PIGF，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子；NRTI，核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；VEGFR，VEGF受體。癌癥藥物依然占據(jù)大頭近年來(lái)，癌癥藥物在FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心藥品批準(zhǔn)列表上占有很高的比重（表1；在go.nature. com/xcSxQL可以看到生物制品評(píng)價(jià)和研究中心(CBER)在2012年批準(zhǔn)的全部生物制劑，表1中這部分沒(méi)有體現(xiàn)）。FDA在2012年批準(zhǔn)了13個(gè)腫瘤藥物（占批準(zhǔn)總數(shù)的3

9、3%），高于2011年的8個(gè)（占2011年批準(zhǔn)總數(shù)的22%）。其它有多個(gè)新分子實(shí)體的疾病治療領(lǐng)域有胃腸病、呼吸系統(tǒng)及抗菌藥物，但遠(yuǎn)不及腫瘤藥物那樣成功（見(jiàn)表2）。盡管對(duì)腫瘤藥物研發(fā)的熱情在制藥行業(yè)已根深蒂固考慮到產(chǎn)品研發(fā)線上處于臨床階段(Nature Rev. Drug Discov. 11, 17-18; 2012)腫瘤藥物所占的比重，腫瘤藥物在未來(lái)幾年可能會(huì)繼續(xù)占據(jù)獲批藥物的最大份額但2012年腫瘤藥物獲批數(shù)量的異常增多也引發(fā)了一些行業(yè)觀察人士對(duì)腫瘤藥物研發(fā)存在泡沫的猜測(cè)?！爱?dāng)癌癥藥物占比較多的時(shí)候，其它藥物的占比就會(huì)相應(yīng)下降，”美國(guó)馬薩諸塞州波士頓塔夫茨大學(xué)藥物開(kāi)發(fā)研究中心副主任Chri

10、s Milne如是說(shuō)。麥肯錫分析人士去年報(bào)道說(shuō)，針對(duì)每個(gè)腫瘤靶點(diǎn)會(huì)平均開(kāi)發(fā)出2.6個(gè)獨(dú)特化合物，而就整個(gè)藥物研發(fā)線(Nature Rev. Drug Discov. 11, 435-436; 2012)來(lái)說(shuō)，平均每個(gè)靶點(diǎn)只有1.7個(gè)化合物。但Milne補(bǔ)充說(shuō)，幾乎所有最新批準(zhǔn)的癌癥藥物都獲得了快速通道審評(píng)或者優(yōu)先審評(píng)，這是FDA給予能在治療中提供明顯改善的試驗(yàn)藥物的一種審評(píng)資格。因此，新的癌癥藥物仍還不能滿(mǎn)足需要。Milne 說(shuō)：“我還不認(rèn)為腫瘤藥物已經(jīng)飽和?！盝enkins補(bǔ)充說(shuō)，“在腫瘤藥物開(kāi)發(fā)上，我們已經(jīng)看到的一點(diǎn)是，這些藥物的療效正變得越來(lái)越好，”。例如，Ariad制藥公司旗下的多重激

11、酶抑制劑ponatinib是去年獲批的三個(gè)治療慢性粒細(xì)胞白血病新藥中的一個(gè)，該藥物能使54%的慢性粒細(xì)胞白血病患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，使70%的T315I突變患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，而T315I突變患者對(duì)上一代治療藥物已產(chǎn)生抵抗性。日益增加且比較明顯的響應(yīng)率使藥物的效益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估變得更加容易，在某種程度上也反應(yīng)了治療藥物的靶點(diǎn)性質(zhì)，以及藥品開(kāi)發(fā)人員篩選最可能響應(yīng)藥物患者的能力。去年獲批的癌癥藥物中為新作用機(jī)制的藥物有基因泰克/Curis用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期基底細(xì)胞癌的Vismodegib。該藥物是首個(gè)獲批的Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑(Nature Rev. Drug Dis

12、cov. 11, 257-258; 2012)。獲批新藥名單上另一個(gè)經(jīng)常談?wù)摰闹黝}是治療罕有疾病的孤兒藥。2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了13個(gè)孤兒藥（占全部獲批藥物的33%），在過(guò)去6年，孤兒藥每年的批準(zhǔn)數(shù)量能占獲批新藥總數(shù)的33-37%。但去年有相當(dāng)比例的孤兒藥同時(shí)也是癌癥藥物（13個(gè)孤兒藥中有6個(gè)癌癥藥物；而2011的11個(gè)孤兒藥中有7個(gè)為癌癥藥物），這也更好地反應(yīng)了癌癥患者人群的層次。Jenkins說(shuō)：“我敢預(yù)言,我們將看到孤兒藥獲批的百分比會(huì)越來(lái)越高,”表2：2012年獲批藥物的治療領(lǐng)域。“其它”包括泌尿類(lèi)藥物，性健康類(lèi)藥物，血液病藥物，風(fēng)濕病藥物，內(nèi)分泌和皮膚病藥物。新興制藥公司正在崛起2

13、012年的最大贏家是輝瑞，輝瑞有五個(gè)藥物（其中有四個(gè)為輝瑞完全擁有，一個(gè)與其它公司合作）獲得FDA綠色通道審評(píng)。但這家最大制藥公司的成功似乎掩蓋了新興制藥公司（正在獲得首個(gè)批準(zhǔn)新藥的公司）的重要性。2012年，新興制藥公司獲批了16個(gè)新藥（占總數(shù)的41%），高于2011年的11個(gè)（占總數(shù)的37%）?！拔覀兊目傮w感覺(jué)是看到更多的藥物開(kāi)發(fā)正由小的新興制藥公司來(lái)完成，”Jenkins說(shuō)。進(jìn)一步的分析表明，2012年獲得批準(zhǔn)新藥的新興制藥公司中有6家公司沒(méi)有現(xiàn)有來(lái)自制藥玩家的支持，而2011年只有4家公司。Jenkins補(bǔ)充說(shuō)，小的藥物研發(fā)公司的重要性不在于其研發(fā)的新藥，而是這些小公司全程通過(guò)整個(gè)新藥

14、審批流程。Jenkins認(rèn)為這在某種程度上歸功于FDA在研發(fā)公司整個(gè)藥物研發(fā)過(guò)程中所付出的努力，確保了新藥申請(qǐng)能夠符合程序，而Cowen and Cowen的一位分析人士Eric Schmidt指出這與生物技術(shù)對(duì)研發(fā)資金日益有效地使用及其對(duì)孤兒藥物的關(guān)注有關(guān)。五個(gè)重磅炸彈級(jí)潛力品種盡管人們會(huì)想到很多情況可以毀滅一個(gè)重磅炸彈級(jí)潛力產(chǎn)品，但分析人士的一致預(yù)測(cè)認(rèn)為5年內(nèi)在這些新藥當(dāng)中會(huì)出現(xiàn)五個(gè)全球年銷(xiāo)售額達(dá)幾十億美元的產(chǎn)品。而在這五個(gè)藥物當(dāng)中有兩個(gè)又是癌癥藥物。賣(mài)得最好的可能是Astellas/Medivation的Enzalutamide，該藥物是一種被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌的雄激素受體激動(dòng)劑。Sc

15、hmidt指出， Enzalutamide是過(guò)去三年來(lái)上市的第四個(gè)轉(zhuǎn)移性前列腺癌藥物，但“它被視為可能是最好的前列腺癌藥物，”?；蛱┛说腍ER2靶點(diǎn)藥物帕妥珠單抗，是2012年僅有的兩個(gè)獲得批準(zhǔn)的單克隆抗體(mAbs)中的一個(gè)，可能會(huì)在有利可圖的乳腺癌藥物市場(chǎng)占有重要的地位。吉利德公司通過(guò)Stribild擴(kuò)大了其艾滋病藥物的優(yōu)勢(shì)，Stribild是一種由新的細(xì)胞色素P450抑制劑（cobicistat），加一種HIV整合酶抑制劑（elvitegravir）及兩個(gè)已上市抗艾滋病毒藥物恩曲他濱和替諾福韋的組合體。Schmidt指出，“雖然這個(gè)藥物沒(méi)有什么特別新穎之處或吸引人的地方，但艾滋病藥物是

16、一個(gè)巨大的市場(chǎng)，從商業(yè)角度看，我認(rèn)為Stribild將會(huì)取得很大的成功。”五個(gè)藥物當(dāng)中最具潛力的當(dāng)數(shù)輝瑞的Janus激酶抑制劑tofacitinib（過(guò)去10多年來(lái)獲得批準(zhǔn)的首個(gè)口服風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病癥緩解類(lèi)藥物），以及輝瑞與百時(shí)美施貴寶的Xa因子抑制劑阿哌沙班，阿哌沙班是最新的抗血栓藥物，該藥物在一些適應(yīng)癥（如房顫患者的中風(fēng)預(yù)防）上正在爭(zhēng)取成為華法林的替代藥物。但Schmidt也提醒，市場(chǎng)平均預(yù)估也會(huì)存有“巨大的誤差”?！皩?duì)大多數(shù)藥物的期望太過(guò)于樂(lè)觀。我的猜測(cè)是新藥名單上獲得成功的藥物其銷(xiāo)售額將很快會(huì)超過(guò)20億美元。”表3：2012年批準(zhǔn)的全球銷(xiāo)售預(yù)測(cè)有潛力成為重磅炸彈級(jí)的藥物。一致預(yù)測(cè)估計(jì)值為

17、過(guò)去幾個(gè)月金融分析師發(fā)布的估計(jì)值的平均值。平均每個(gè)一致估計(jì)值由3至4個(gè)獨(dú)立分析師的估計(jì)值計(jì)算得到。提供的估計(jì)值在2013年3月份有效。數(shù)據(jù)由收集競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的湯森路透Cortellis部門(mén)提供。其它亮點(diǎn)在藥物評(píng)價(jià)和研究中心2012年批準(zhǔn)的33個(gè)新分子實(shí)體和6個(gè)生物制劑當(dāng)中，其它可以在科學(xué)研究上令人興奮以及在臨床上作為重要候選藥物的也有好多。從科學(xué)角度來(lái)說(shuō)，2012年獲批的最令人興奮的新藥或許是Vertex制藥的Ivacaftor，該藥物是首個(gè)針對(duì)CFTR基因G551D突變的囊性纖維化(CF)患者治療的癥狀緩解類(lèi)藥物。Ivacaftor獲得批準(zhǔn)之后，囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)穩(wěn)定劑便獲得

18、首個(gè)“突破性治療藥物”資格。突破性治療藥物資格是FDA于2012年夏天在安全與創(chuàng)新法案中引入的一項(xiàng)計(jì)劃，目的是加快能對(duì)現(xiàn)有療法提供實(shí)質(zhì)利益藥物的開(kāi)發(fā)與審評(píng)。輝瑞旗下用于治療高雪氏癥的酶替代治療藥物Taliglucerase Alfa，是首個(gè)獲得批準(zhǔn)的植物細(xì)胞表達(dá)型藥物，該藥物在一種植物細(xì)胞生產(chǎn)系統(tǒng)中通過(guò)生物過(guò)程而產(chǎn)生，這一藥物的獲批也激勵(lì)了那些希望新的生產(chǎn)系統(tǒng)會(huì)更加安全、更加有效的制藥商(Nature Rev. Drug Discov. 10, 81-82; 2011)。葛蘭素史克旗下人類(lèi)基因組科學(xué)公司治療炭疽的瑞西巴庫(kù)（Raxibacumab）是首個(gè)獲批的抗菌性單克隆抗體。瑞西巴庫(kù)同時(shí)也是第一個(gè)根據(jù)FDA動(dòng)物有效性規(guī)則獲得批準(zhǔn)的藥品，動(dòng)物有效性規(guī)則是針對(duì)因倫理原因不能進(jìn)行人體試驗(yàn)的藥物而制定的一項(xiàng)審評(píng)計(jì)劃。FDA同時(shí)還批準(zhǔn)了楊森旗下用于治療耐多藥肺結(jié)核病(TB)的藥物Bedaquiline，使其成為抗結(jié)核藥物面市4