2022胰腺癌精準(zhǔn)術(shù)前評估的現(xiàn)狀（全文）.docx

1、2022胰腺癌精準(zhǔn)術(shù)前評估的現(xiàn)狀（全文）摘要胰腺癌是致死率極高的惡性腫瘤。歷經(jīng)百余年的發(fā)展,胰腺癌的外科治療 技術(shù)雖然取得了顯著進(jìn)步，但對患者的生存改善仍差強(qiáng)人意。隨著腫瘤治 療理念的發(fā)展、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起，以外科為中心的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診療模式逐 步成為主流，做好胰腺癌的術(shù)前精準(zhǔn)評估成為進(jìn)一步改善患者預(yù)后的突破 o本文著重從精準(zhǔn)評估的角度，對胰腺癌的術(shù)前診斷與分期、可切除性 的綜合評估、新輔助治療策略的選擇，以及新輔助治療效果評估等方面的 進(jìn)展進(jìn)行綜述，并探討其中的不足與挑戰(zhàn)，以期使胰腺癌的術(shù)前評估更加 精準(zhǔn)、全面，并為將來的研究提供參考。胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，預(yù)后極差，5年總體生存率

2、僅約 10% 1 1根治性手術(shù)是目前治療胰腺癌的最有效方法，但長期以來圍 繞手術(shù)形態(tài)學(xué)根治的努力給患者帶來的生存獲益仍差強(qiáng)人意。胰腺癌是一 種系統(tǒng)性疾病，治療模式逐步由"surgery first"向以外科為主的多學(xué)科團(tuán) 隊(duì)診療模式轉(zhuǎn)變，以為患者提供最優(yōu)的個(gè)體化治療方案。準(zhǔn)確的術(shù)前評估 是制定個(gè)體化診療方案的基礎(chǔ)，目前胰腺癌的術(shù)前評估已從解剖和形態(tài)學(xué) 為主的評估逐步向圍繞生物學(xué)特性的多維度精準(zhǔn)評估模式轉(zhuǎn)變。我們回顧 了近年來胰腺癌精準(zhǔn)術(shù)前評估方面的主要進(jìn)展，并結(jié)合本團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn),希 化治療帶來了全新的探索方向。整合生物樣本庫、多組學(xué)技術(shù)、藥物篩選、 臨床試驗(yàn)的精準(zhǔn)醫(yī)療轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

3、研究平臺則給未來胰腺癌個(gè)體化治療的研 究提供了新的模式,英國的PRECISION-Panc.美國的Precision Promise. 加拿大的EPPIC均是很好的范例。六、總結(jié)與展望實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)術(shù)前評估指導(dǎo)下的個(gè)體化治療,讓每例胰腺癌患者獲得與其個(gè)體 特征最為匹配的診療方案，是改善胰腺癌預(yù)后的方向。雖然目前胰腺癌的 術(shù)前評估還主要依賴傳統(tǒng)指標(biāo)，但近些年來飛速發(fā)展的生物大數(shù)據(jù)、多組 學(xué)技術(shù)、人工智能和深度學(xué)習(xí)技術(shù)及不斷涌現(xiàn)的各類全新標(biāo)志物，均為胰 腺癌精準(zhǔn)術(shù)前評估帶來新的補(bǔ)充和更多的選擇。目前新技術(shù)、新標(biāo)志物在 胰腺癌精準(zhǔn)評估中的潛力遠(yuǎn)未得到充分發(fā)掘，以生物分子標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè) 體化治療為導(dǎo)向的臨床

4、試驗(yàn)剛剛起步。此時(shí)，一方面要注重在現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作模式下患者的 個(gè)體化術(shù)前評估，制定最佳的個(gè)體化治療方案；另一方面要充分發(fā)揮大型 胰腺中心的優(yōu)勢，準(zhǔn)確把握新技術(shù)和新理論的發(fā)展方向，有效整合基礎(chǔ)、 轉(zhuǎn)化、臨床研究，在充分揭示胰腺癌分子特征的同時(shí)，積極開展多中心、 前瞻性的臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界研究，幫助患者進(jìn)入與其腫瘤生物學(xué)匹配的 治療的臨床研究，為胰腺癌的術(shù)前精準(zhǔn)評估提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù), 才能為胰腺癌患者帶來更大生存獲益。望為臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)的開展提供參考。二術(shù)前診斷與分期超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)的細(xì)針穿刺抽吸是指南推薦的胰腺癌的首選活檢方式2 , 具有診斷準(zhǔn)確率高、并發(fā)癥發(fā)生率低的特

5、點(diǎn)3 L但細(xì)針穿刺抽吸僅能少 量取樣，越來越無法滿足術(shù)前評估對活檢組織信息量的要求。有研究結(jié)果 顯示,超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)的穿刺活檢的診斷準(zhǔn)確率更高,而并發(fā)癥未明顯增加4,取材質(zhì)量更能滿足對組織形態(tài)學(xué)和基因組學(xué)等分析的要求5 L目前多數(shù)臨床實(shí)踐指南和共識均推薦首選多排螺旋CT檢查進(jìn)行腫瘤術(shù)前 分期，且要求其應(yīng)符合一定的技術(shù)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn),如層數(shù)Z64層、層厚1 mm、 無層間隙等6 。胰腺期（動脈延遲期）適合觀察腫瘤與周圍血管關(guān)系， 而門靜脈期則適合評估肝轉(zhuǎn)移情況，采用圖像三維重建技術(shù)則有助于提高 CT檢查判斷血管侵犯的準(zhǔn)確度7 L此夕卜,通過術(shù)前CT檢查觀察患者是 否存在血管變異亦十分重要，其中最常用于觀

6、察肝動脈的變異情況。根據(jù) Michels系統(tǒng)顯小，約45%的患者存在肝動脈變異,其中替代肝動脈變異, 即替代同名肝動脈供血的變異肝動脈最常見8L術(shù)前發(fā)現(xiàn)和識別肝動脈 解剖變異對手術(shù)規(guī)劃和避免術(shù)中血管損傷非常重要。腹腔鏡檢查能夠彌補(bǔ)影像學(xué)檢查對微小轉(zhuǎn)移灶和腹腔播散灶檢出率低的 缺點(diǎn),尤其是聯(lián)合腹腔超聲檢查更有助于發(fā)現(xiàn)隱匿病灶，必要時(shí)還可進(jìn)行 組織活檢。對于高?；颊?，可通過腹腔鏡聯(lián)合腹腔超聲檢查進(jìn)一步提高腫瘤分期的準(zhǔn)確度，避免不必要的手術(shù)9L二、可切除性的綜合評估胰腺癌的可切除性是一個(gè)較寬泛的概念，通常指胰腺癌獲得手術(shù)根治性切 除的可能性。一直以來，胰腺癌可切除性的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要參考美國NCCN 指

7、南中推薦的術(shù)前影像學(xué)信息對腫瘤形態(tài)學(xué)進(jìn)行評估，但隨著胰腺腫瘤診 療水平和理念的進(jìn)步，其弊端逐步顯露。一方面，形態(tài)學(xué)的可切除性并不 具備普適的判斷價(jià)值，很多定義為交界性可切除甚至局部進(jìn)展的腫瘤，在 一些經(jīng)驗(yàn)豐富的中心技術(shù)上可以切除；另一方面，此標(biāo)準(zhǔn)未考慮腫瘤的生 物學(xué)特性，而單純基于形態(tài)學(xué)的判斷標(biāo)準(zhǔn)更易使外科醫(yī)師產(chǎn)生手術(shù)干預(yù)的 沖動10, 11 L美國臨床腫瘤學(xué)會建議分別用"建議一期手術(shù)切除"和"建 議先行術(shù)前化療"取代”可切除"和"交界可切除"121在2017版關(guān)于邊界可切除胰腺導(dǎo)管腺癌定義和標(biāo)準(zhǔn)的國際共識中，國際 胰腺病協(xié)

8、會對傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)可切除性評估體系進(jìn)行了討論和補(bǔ)充，提出除 了形態(tài)學(xué)外，還應(yīng)在生物學(xué)和患者基礎(chǔ)狀況兩方面對可切除性進(jìn)行綜合評 估131其中生物學(xué)交界可切除的判斷標(biāo)準(zhǔn)為存在可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)|=|處轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù),或CA19-9>500 U/ml ;基礎(chǔ)狀況交界可切除則指美 國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group , ECOG )體能狀態(tài)評分Z2分。MD安德森癌癥中心亦提出了一套基于形態(tài)解剖學(xué)(A 生物學(xué)(B X患者基礎(chǔ)狀態(tài)(C)的綜合分類方法，將患者相應(yīng)分 為交界可切除-A( BR-A )、交界可切除-B( BR-B 交界可切除-C( BR-

9、C ) 三類。BR-A指無嚴(yán)重并發(fā)癥,無可疑胰腺外腫瘤侵犯證據(jù)，經(jīng)影像學(xué)評 估形態(tài)學(xué)符合交界可切除的患者。BR-B指無嚴(yán)重并發(fā)癥，形態(tài)學(xué)符合交 界可切除，但存在可疑胰腺外腫瘤侵犯的證據(jù)，具體指標(biāo)包括:(1 )有情 況不明的肝臟病灶；(2 )在正常膽紅素水平下，CA19-9>1 000 U/ml ;(3 )經(jīng)活檢證實(shí)有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。BR-C則指高齡(>80歲)、一般狀 態(tài)較差(ECOG評分Z2分)或伴有嚴(yán)重合并癥14L營養(yǎng)狀況和腰背疼痛在胰腺癌的術(shù)前評估中應(yīng)受到重視。術(shù)前營養(yǎng)不良在 初診的胰腺癌患者中較常見，會增加患者胰痿等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并影 響遠(yuǎn)期預(yù)后15 L營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查量表

10、2002 ( nutrition risk screening 2002 , NSR2002 )是歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會推薦使用的住院患者營養(yǎng)風(fēng) 險(xiǎn)篩查手段，NRS2002評分Z3分提示患者存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn),主動糾正營養(yǎng) 狀態(tài)能降低患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并改善生存預(yù)后16,故應(yīng)常規(guī)對入院 患者進(jìn)行營養(yǎng)狀況篩查，并對存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)者主動干預(yù)。此外，由于胰腺 癌是一種高度嗜神經(jīng)性的腫瘤，如癌細(xì)胞侵犯了腹膜后相關(guān)神經(jīng)叢，患者 往往出現(xiàn)背部疼痛的癥狀171因此，疼痛情況也一定程度上反映了腫 瘤的生物學(xué)行為，劇烈或頑固的腰背疼痛是患者無法獲得R0切除和生存 預(yù)后不良的預(yù)測因素18,191基于目前指南和共識推薦的內(nèi)容

11、，臨床上應(yīng)首先評估患者狀態(tài)，如患者存 在難以改善的一般情況或無法糾正的并發(fā)癥，則首選內(nèi)科或支持治療。若 患者一般狀態(tài)較差但潛在可逆，則應(yīng)首先糾正一般狀況后重新評估。如果 患者一般情況適合手術(shù)，形態(tài)學(xué)符合可切除的標(biāo)準(zhǔn)且無生物學(xué)交界可切除 的情況，則患者獲得R0切除的概率大，考慮首選手術(shù)根治性切除；但若 患者存在生物學(xué)交界可切除的指標(biāo)，如高CA19-9、可疑胰外轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重 腰背疼痛等，則應(yīng)考慮首先接受新輔助治療。如患者經(jīng)形態(tài)學(xué)評估為交界 可切除，即使是廣泛而徹底的局部手術(shù)也難以獲得腫瘤學(xué)根治，故目前提 倡此類患者首選新輔助治療O三、新輔助治療策略的評估胰腺癌的新輔助治療有一段失敗的歷史，直至201

12、1年FOLFIRINOX方案 以31%的有效率和11.0個(gè)月的中位生存期才為其帶來了新的曙光。之后 新輔助治療的地位不斷提升，可切除胰腺癌的新輔助治療也逐步進(jìn)入討論 范圍。新輔助治療的作用主要包括消滅微小轉(zhuǎn)移灶、退縮腫瘤生物學(xué)邊界、 提高R0切除率,并可使患者以更好的體力狀態(tài)接受相對足量、足療程的 系統(tǒng)治療，使治療效果最大化。但目前胰腺癌新輔助治療的有效率較低, 患者多對放化療不敏感，故新輔助治療會讓大部分患者承受不必要的治療， 或由于延誤手術(shù)時(shí)機(jī)而失去根治切除的機(jī)會。因此，評估新輔助治療策略 的理想目標(biāo)應(yīng)是對可能獲益的個(gè)體采取最有效的個(gè)體化治療方案，而對無 法獲益的人群及時(shí)進(jìn)行手術(shù)等其他治療

13、措施。根據(jù)NCCN指南，對于形態(tài)學(xué)交界可切除的患者首選新輔助治療；對一般 情況良好的局部進(jìn)展患者亦建議于化療轉(zhuǎn)化治療后評估是否有手術(shù)機(jī)會, 如果存在后續(xù)手術(shù)治療,亦被稱為新輔助治療;對于形態(tài)學(xué)可切除患者, 雖然有隨機(jī)對照研究證據(jù)提示新輔助治療優(yōu)于直接手術(shù)，但尚不足以支撐 常規(guī)在可切除患者中開展新輔助治療，仍建議形態(tài)學(xué)可切除胰腺癌患者首 選手術(shù)治療。但如患者存在術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素(1 )CA19-9水平 極高；(2 )腫瘤最大徑較大;(3)區(qū)域淋巴結(jié)腫大；(4 )體重大幅度下降;(5)嚴(yán)重疼痛,則推薦行新輔助治療。在藥物選擇方面，NCCN指南推 薦對BRCA1/2突變患者采用含鉗類的方案進(jìn)行

14、新輔助治療,此外無其他 指導(dǎo)意見?？梢娔壳耙认侔┬螺o助治療的指征還較為粗放，治療方案的選 擇和制定等也遠(yuǎn)未形成共識。發(fā)掘更加精準(zhǔn)的基因、分子等生物學(xué)標(biāo)志物 是解決當(dāng)前困境的關(guān)鍵。有研究者提出，超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變率比值可反映胰腺癌間質(zhì)和纖維化程度, 并預(yù)測吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案在胰腺癌患者中的有效性20;還有研究者分析了經(jīng)過吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案新 輔助治療后，手術(shù)標(biāo)本中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine , SPARC )的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)新輔助治療有效 的患者,腫瘤組織中SPARC表達(dá)水平更

15、高,提示SPARC是吉西他濱聯(lián)合 白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案新輔助治療效果的預(yù)測標(biāo)志物。我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對于同時(shí)具有癌胚抗原陽性、CA125陽性、CA19-9>1 000 U/ml的"三陽性"胰腺癌患者，即使接受根治性手術(shù)，其1年生存 率也接近0,與不能手術(shù)的局部晚期患者無差異，提示腫瘤惡性度高且存 在胰腺外轉(zhuǎn)移，建議對于此類患者可直接行新輔助治療21 1上述研究 結(jié)果可對新輔助治療方案的選擇提供參考，但其證據(jù)水平不足以指導(dǎo)臨床 實(shí)踐。要進(jìn)一步做到精準(zhǔn)評估,需對以生物學(xué)標(biāo)志物為導(dǎo)向的高質(zhì)量臨床 試驗(yàn)進(jìn)行研究，此方面的研究是未來的重點(diǎn)。四、新輔助治療效果的評估影像學(xué)結(jié)合實(shí)

16、體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumours ,RECIST是當(dāng)前評估胰腺癌新輔助治療效果的主要方式， 但其往往無法準(zhǔn)確反映確切療效。胰腺癌基質(zhì)豐富且腫瘤細(xì)胞成分比例低, 即便藥物能有效殺滅腫瘤細(xì)胞,影像學(xué)上腫瘤體積的縮小亦可能并不明顯, 甚至表現(xiàn)為腫瘤進(jìn)展22 ,但新輔助治療后出現(xiàn)"假性進(jìn)展”的比例一般超 過10% 23, 24 L此夕卜,RECIST標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤最大徑作為主要變量，以最 大徑減小230%作為判斷部分緩解的標(biāo)準(zhǔn),這在泛實(shí)體腫瘤的評估中簡便 易行，但對胰腺癌的術(shù)前評估則顯得過于粗放。2012年有研究者報(bào)告

17、了 129例接受新輔助治療的交界可切除胰腺癌患者 中，僅15例（12%）術(shù)前判斷為部分緩解,但實(shí)際R0切除率高達(dá)66% 25;另一項(xiàng)歐洲多中心研究結(jié)果顯示,新輔助治療后CT檢查圖像所示 的血管侵犯程度與R0切除率無關(guān)26 L因此，CT影像在判斷新輔助治 療效果方面的準(zhǔn)確率有限且易低估治療效果。若患者的CT影像表現(xiàn)為腫 瘤體積縮小、腫瘤與周圍血管關(guān)系改善，則強(qiáng)烈提示新輔助治療有效、手 術(shù)R0切除率高；若CT影像僅表現(xiàn)為腫瘤略有縮小，也可考慮為新輔助 治療有效的表現(xiàn)；如CT影像表現(xiàn)難以判斷，則可考慮行PET-CT檢查， SUV值較前下降50%則提示新輔助治療有效。在標(biāo)志物方面，目前主要依賴CA19

18、-9這一傳統(tǒng)指標(biāo)。對 ACCORD11/PRODIGE4試驗(yàn)數(shù)據(jù)的二次分析發(fā)現(xiàn)，接受以FOLFIRINOX 或吉西他濱作為新輔助治療方案的患者中,治療第8周CA19-9較治療前 下降超過20%的患者較其他患者具有更高的客觀緩解率；44%比22.9% ） 27;另有文獻(xiàn)報(bào)道,CA19-9<200 U/L是新輔助治療患者進(jìn)行手術(shù)探 查的指征，但也有研究者提出，在新輔助治療的患者中，CA19-9降至正 常水平（35 U/ml）提示預(yù)后良好20 L總之,新輔助治療期間即使CT 影像上未顯示腫瘤明顯退縮，但一旦CA19-9大幅下降則往往提示治療有 效，此時(shí)可考慮手術(shù)切除。對于Lewis抗原陰性患者或黃疸患者，可考慮 治療前先評估癌胚抗原和CA125的基線水平,將治療過程中癌胚抗原和 CA125的變化作為判斷療效的依據(jù)28 L五、挑戰(zhàn)與進(jìn)展胰腺癌的術(shù)前評估要向"精準(zhǔn)"靠攏,目前主要面臨以下幾個(gè)問題：（1 ）胰 腺腫瘤的異質(zhì)性高，目前穿刺活檢所獲得的組織數(shù)量和質(zhì)量難以滿足更多 分析的需求，亦無法反映腫瘤特征的真實(shí)全貌。（2）胰腺癌對放化