綜述：年產(chǎn)10000噸喹諾酮的生產(chǎn)工藝設計

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上綜述：年產(chǎn)10000噸喹諾酮的生產(chǎn)工藝設計 學 院 ：船山學院 姓 名 ：雷林 專業(yè)班級：制藥工程2009級01班 學 號： 指導老師：劉慧君（教授）摘要：概述喹諾酮藥物的多種形式及其抗菌機制；喹諾酮藥物的多種合成路線，以諾氟沙星為例，為了在諾氟沙星的合成路線上尋求更好的路線，在原有的基礎上進行改進，進而取得最高收益。關鍵字：喹諾酮 合成路線 諾氟沙星 一：喹諾酮的發(fā)現(xiàn)及其發(fā)展自從1962 年美國首先發(fā)現(xiàn)第一個喹諾酮類藥物萘啶酸以來, 該類藥物經(jīng)歷了40 多年的發(fā)展, 現(xiàn)已發(fā)展到第四代。(1)5.1.1 第一代( 1962 年合成) 代表藥物: 萘啶酸。特點: 抗菌譜

2、窄, 僅對大腸桿菌、痢疾桿菌和變形桿菌等少數(shù)革蘭陰性桿菌有效, 僅用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)感染, 因療效差、副作用大, 現(xiàn)已少用。5.1.2 第二代( 1974 年合成) 代表藥物: 吡哌酸。特點: 抗菌譜有所擴大, 抗菌活性提高, 但對革蘭陽性菌無抗菌作用, 不良反應減少; 用于泌尿系統(tǒng)感染和腸道感染。5.1.3 第三代( 1980 年以后問世) 又稱氟喹諾酮類。代表藥物: 諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、托氟沙星等。特點: 抗菌譜擴大, 抗藥活性增強。對革蘭陰性桿菌包括假單胞菌有良好的抗菌作用。對革蘭陽性球菌也有較好的抗菌活性,

3、對某些非典型病原體也有作用; 某些品種對結核分支桿菌也有作用; 口服吸收好, 組織分布廣、毒性小; 可用于敏感菌引起的各種感染。5.1.4 第四代( 上世紀90年代后期上世) 代表藥物: 加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、格帕沙星、克林沙星 。特點: 抗菌譜廣, 既保留了前3代抗革蘭陰性菌活性的特點, 又明顯增強了抗革蘭陽性菌的活性特點, 提高了對厭氧菌的抗菌活性, 對軍團菌、支原體、衣原體均顯示出較強的作用; 藥動學特點更趨良好, 與第三代相比吸收快, 體內(nèi)分布廣, 血漿半衰期較長, 可1 日1次給藥, 服用方便,適合老年人應用; 2。作用機制(2) 氟喹諾酮通過抑制細菌拓撲

4、異構酶 (又稱DNA促旋酶)和拓撲異構酶而顯示其抗菌作用。DNA促旋酶是細菌DNA的復制、轉錄和修復所必需的酶。拓撲異構酶IV負責革蘭陽性菌細胞分裂期間所形成的子代DNA鏈的分離。對不同細菌的滲透力以及與DNA促旋酶的結合力是決定氟喹諾酮抗菌譜的重要因素。DNA 促旋酶是由A2 和B2二部分組成的四聚體,其中A亞基負責DNA 染色體的斷裂和重接,B亞基則負責ATP水解過程中能量轉移。喹諾酮是通過抑制雙鏈DNA三元復合物而快速殺死細菌。3。理化性質和藥動學 若干氟喹諾酮的藥動學性質列于表14。合成方法(3) 現(xiàn)介紹幾個有代表意義常見的喹諾酮的合成方法4.17-(2-苯并噻唑基)和7-( 2-苯并

5、惡唑基)喹諾酮類化合物如下圖所示,以1 -( 2-氟苯甲酸)為原料,經(jīng)硝化、還原得2 ( 2-氟252氨基苯甲酸) ,然后在多聚磷酸( PPA)催化下與2-巰基(或羥基)苯胺反應先引入苯并噻唑基或苯并惡唑基得關鍵中間體3,再與乙氧甲叉丙二酸二乙酯縮合生成環(huán)合底物,接著在二苯醚中加熱,發(fā)生Gould-Jacobs環(huán)合反應形成取代的喹諾酮類衍生物4,最后經(jīng)N-1位烷基化和水解即得目標物5。此路線的關鍵之處在于中間體3的成功合成。4.2 1, 42苯并噻嗪-2-羧酸-1-氧化物 以6 (2-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基) -5-氟苯胺)為原料,經(jīng)重氮化后與巰基乙酸甲酯發(fā)生Sandmeyer反應,生

6、成關鍵中間體硫醚7,再經(jīng)氧化得亞砜8, 后者與二甲基甲酰胺縮二甲醇(DMF2DMA)縮合后再與環(huán)丙胺發(fā)生胺化反應,即得環(huán)化底物9。9在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應而環(huán)合,接著水解即得目標物10。盡管此目標物的活性不如人愿,但是它在氟喹諾酮的合成化學和構效關系研究中且占有一席之地，并闡述了鹵代物與胺類化合物發(fā)生的親核取代反應在有機化學。4.3 1-氮雜環(huán)丙基喹諾酮衍生物 如下圖所示,以11為原料,在N1 位先引入氨基得12后再與N-甲基哌嗪縮合生成中間體13,然后在四醋酸鉛催化下與取代乙烯發(fā)生插稀反應,得到1-(1-氮雜環(huán)丙基)喹諾酮衍生物,接著酯水解即得目標物14。4.4 1-雙環(huán)1.1.

7、1 戊烷基喹諾酮衍生物 該系列化合物的合成關鍵是1-氨基雙環(huán) 1.1.1 戊烷的合成。如下圖所示,以15(2-氯甲基烯丙基氯)為原料,在NaOH-H2O-CH2Cl2體系中,在丁基二乙基氯化銨的催化下,與三溴甲烷發(fā)生插稀反應,生成二溴代環(huán)丙烷衍生物16,再所示的環(huán)合、羧化和Curitus反應即得19(1-氨基雙環(huán) 1.1.1 戊烷鹽酸鹽) 。然后按前述的經(jīng)分子內(nèi)親核取代反應形成喹諾酮母環(huán)化合物的經(jīng)典方法即可得到12(1-氨基雙環(huán) 1.1.1 戊烷基)喹諾酮衍生物。4.5 6, 7或7, 8并環(huán)三環(huán)喹諾酮類化合物 如下圖所示,這2系列化合物采用相同的合成策略來實現(xiàn)。以22為原料,先將羧基轉化為4

8、, 4-二甲基-2-惡唑啉基加以保護,再在二異丙基胺基鋰作用下與N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸乙酯反應得24,用LiAlH4還原酯基生成關鍵中間體25。后者在NaH-THF體系中加熱,當x =N時,脫HF則生成6, 7-并環(huán)三環(huán)喹諾酮的前體物26,當x = CF時,脫HF則生成7, 8-并環(huán)三環(huán)喹諾酮的前體物27,二者分別于鹽酸中加熱脫去Boc和羧基保護基,而后在NaOH存在下與氯甲酸芐酯反應,在哌嗪基N上引入芐氧羰基保護基,分別得到28和29,它們再分別酰氯化后與丙二酸單乙酯反應,生成取代的-酮酸酯衍生物30和31,最后按前述的形成喹諾酮環(huán)的常規(guī)方法并氫化脫去哌啶基N上保護基,即得目標物32和

9、33。4.6 西他沙星的合成 它的合成以34 (2, 4, 5-三氟苯甲酰乙酸乙酯)為原料,可按前述常用方法經(jīng)由35、37、38等步驟順利實現(xiàn)。關鍵在于1-位和7-位2個側鏈化合物36和39的合成?；衔?6 ( ( 1R , 2S ) -2-氟環(huán)丙胺)是以41 ( 1-氟-1-氯乙烯)為原料,在過渡金屬銠復合物的催化下,與重氮乙酸乙酯反應,生成環(huán)丙烷衍生物42,再酯水解后催化氫化脫氯得順反混合體22氟環(huán)丙羧酸43,后者先經(jīng)精餾再拆分得44 ( ( 1R , 2S ) -2-氟環(huán)丙羧酸) ,最后使用二苯基磷酰疊氮化物發(fā)生Curtius反應即得目標物36。化合物39 ( (7S ) -7-氨基-

10、5-氮雜螺 2，4 庚烷)是以45 (N -芐基-3-氧代丁酰胺)為原料,在堿性條件下與二溴乙烷反應生成環(huán)丙烷衍生物46,用乙二醇保護酮羰基,接著氯化得氯甲基縮酮衍生物47,后者在強堿的作用下脫氯化氫而關環(huán),接著去保護基得螺環(huán)化合物48,羰基肟化后用LiAlH4 還原得到外消旋體49,最后進行拆分和催化氫化脫芐即得目標物39。諾氟沙星(Norfloxacin) 是喹諾酮類抗菌藥物的優(yōu)秀代表之一, 具有抗菌作用強、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素無交叉耐藥性和副作用小等特點, 而且口服吸收快, 已被廣泛用于臨床。(4)諾氟沙星的結構式:化學名: 1-乙基-6-氟-1, 4 -二

11、氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基) -3-喹啉羧酸英文名: 1-ethy1-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinoline carboxylic acid盡管諾氟沙星的生產(chǎn)工藝已非常成熟, 但為了不斷降低成本, 提高市場競爭力, 尚需積極改進其生產(chǎn)工藝, 以便得到一個生產(chǎn)成本低、操作簡單而收率和質量都高的產(chǎn)品, 所以尋找一個合適的方法非常重要?，F(xiàn)有三種方法：(1) 以3-氯-4-氟苯胺為原料, 與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應, 經(jīng)環(huán)合、N -乙基化、水解，再與哌嗪縮合而得。(2) 以2-氟-5-硝基苯胺為原料, 經(jīng)重氮化、氯化, 與

12、哌嗪反應3-哌嗪基-4-氟硝基苯, 經(jīng)還原、環(huán)合、N 2乙基化、水解而得。(3) 將水解產(chǎn)物(1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸) 與醋酸、硼酸制成硼螯合物,再與哌嗪縮合, 最后經(jīng)水解而得。方法(1) 原料價廉易得, 操作簡單, 是各廠家經(jīng)常使用的方法, 但缺點是收偏低, 僅為52 % 左右;方法(2) 原料來源困難, 操作較煩瑣, 收率也較低;方法(3) 原料仍可使用3-氯4-氟苯胺, 且前三步與最后一步完全用方法(1) 的成熟工藝, 只在第三步水解反應產(chǎn)物(1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸) 生成后再與乙酐、醋酸形成一個硼螯合物。實踐證明, 這一步的反應很充分, 平均收率達98. 38 % , 并且與哌嗪的縮合更容易進行, 從而使總收率可達到62 % 以上。參考文獻：1Dr lica K, M a likM, Kerns R J, et al. Qu inolonemediated bacteria death J . Antim icrob Agents Chem o