T細(xì)胞陽陰性選擇

1、免疫細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞。在骨髓，多能造血干細(xì)胞最初分化為定向干細(xì)胞，包括淋巴樣干細(xì)胞和髓樣干細(xì)胞。淋巴樣干細(xì)胞繼續(xù)分化為 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等；髓樣干 細(xì)胞最終分化為紅細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。在骨髓中，前 B 細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育為成熟 B 細(xì)胞，而前 T 細(xì)胞則經(jīng)過 血液循環(huán)到達(dá)胸腺，在胸腺微環(huán)境中進(jìn)一步分化為成熟 T 細(xì)胞。    T 細(xì)胞在胸腺

2、的發(fā)育過程可以根據(jù)其表面 CD4 和 CD8 的表達(dá)，分成三個主要階段，包括雙陰性（double negative，DN， CD4-CD8-）、雙陽性（double positive，DP， CD4+CD8+）和單陽性（single positive，SP） 階段。其中的 DN 階段又可以根據(jù) CD44 和 CD25 的表達(dá)分 DN1（CD44+CD25-）、DN2 （CD44+CD25+）、DN3（CD44-CD2

3、5+）和 DN4（CD44-CD25-）四個階段。陽性選擇 陽性選擇是胸腺 T 細(xì)胞發(fā)展到雙陽性階段經(jīng)歷的一個特定的檢查點，在細(xì)胞表面成功 表達(dá) TCR 的 DP 胸腺細(xì)胞中，很多是沒有功能的，因為不能與抗原肽-MHC 結(jié)合。而陽性選擇正是針對 T 細(xì)胞表面的 TCR 與抗原肽-MHC 分子結(jié)合能力的篩選過程。細(xì)胞表面 TCR 能與抗原肽-MHC 相互結(jié)合的 T 細(xì)胞被保留，而表面 TC

4、R 未能與抗原肽-MHC 分子有效結(jié) 合的雙陽性細(xì)胞在胸腺皮質(zhì)中發(fā)生凋亡，此類凋亡細(xì)胞占雙陽性細(xì)胞的 95%以上。陽性選擇同時決定了 T 細(xì)胞的最初分化，如果細(xì)胞表面的 TCR 能有效識別胸腺上皮細(xì) 胞表面表達(dá)的 MHC II 類分子，DP 細(xì)胞就能分化成 CD4 T 細(xì)胞，反之，如果該細(xì)胞表面的 TCR 能有效識別 MHC I 類分子，則會發(fā)育成 CD8 T

5、0;細(xì)胞。陰性選擇 在經(jīng)歷了陽性選擇后，T 細(xì)胞還將在胸腺髓質(zhì)經(jīng)歷陰性選擇，T 細(xì)胞表面的 TCR 會與 胸腺樹突狀細(xì)胞和胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞上的自身 MHC-抗原肽復(fù)合物相互作用。如果表達(dá)的 TCR 與自身 MHC-抗原肽復(fù)合物以過高親合力結(jié)合，則該 T 細(xì)胞會被誘導(dǎo)凋亡（陰性選擇）， 以適當(dāng)（中等）親合力結(jié)合者則轉(zhuǎn)而發(fā)育成具有抑制活性的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。只有表達(dá)具有 和自身 MHC-抗原肽低親合力結(jié)合能力 TCR&#

6、160;的 T 細(xì)胞才能存活并成熟21。陰性選擇能保證進(jìn)入外周淋巴器官的 T 細(xì)胞庫中不含針對自身抗原成分的 T 細(xì)胞，這是 T 細(xì)胞獲得中樞免疫耐受的主要機(jī)制。胸腺樹突狀細(xì)胞（Dentritic cell, DC）是參與 T 細(xì)胞陰性選擇的重要細(xì)胞，Thomas Brocker 等證明特異性表達(dá) MHCII 分子的 DC 能夠清除能與自身抗原反應(yīng)的 CD4 T 細(xì)胞，而不參與 陽性