清開靈注射液不良反應(yīng)的分析

1、清開靈注射液不良反應(yīng)的分析來源：中華實(shí)用醫(yī)藥雜志 作者：李培新李倩郭瑾 清開靈注射液是在安宮牛黃丸古方的基礎(chǔ)上研制而成，主要成分有水牛角、珍珠母、板藍(lán)根等，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅、鎮(zhèn)靜安神的作用，藥理實(shí)驗(yàn)證明該藥有抗菌、抗病毒的作用，臨床上廣泛用于上呼吸道感染、病毒性肺炎、高熱、腦血栓、急慢性肝炎等的治療。該藥在取得良好療效的同時(shí)，不良反應(yīng)逐漸增多，我們收集了19942005年國內(nèi)公開報(bào)道的清開靈注射液的不良反應(yīng)146例，分析其不良反應(yīng)（以下簡(jiǎn)稱ADR）的根源、癥狀、發(fā)生規(guī)律，為臨床預(yù)防ADR作為參考。1 病例資料1.1 一般資料 146例中，男50例，女36例，性別不詳者60例；年

2、齡18個(gè)月82歲。145例單獨(dú)用清開靈靜滴，1例合用氨芐青霉素（排除了氨芐青霉素的過敏反應(yīng)），均溶于5%、10%葡萄糖注射液、5%糖鹽注射液或0.9%氯化鈉注射液中靜滴。有過敏史者3例，其余病例未提及是否有過敏史（但并不代表沒過敏史）。1.2 ADR的發(fā)生時(shí)間及結(jié)果 146例中有122例在首次用藥過程中發(fā)生ADR，占84%。其中74例在用藥30min內(nèi)發(fā)生ADR，占51%，最遲發(fā)生在用藥第7天。多數(shù)患者在停藥后對(duì)癥治療，逐漸痊愈，其中2例因休克而死亡。1.3 ADR的臨床癥狀1.3.1 過敏反應(yīng)1.3.1.1 皮膚過敏反應(yīng) 146例中50例為皮膚過敏反應(yīng)，占34%，其中43例表現(xiàn)為過敏性藥疹，

3、全身或局部出現(xiàn)紅色丘疹，瘙癢難忍，有時(shí)有燒灼感16。1例表現(xiàn)為單純性瘙癢1，1例表現(xiàn)為紫癜4，5例手臂劇痛難忍5。1.3.1.2 過敏性休克 146例中11例發(fā)生過敏性休克，占8%，表現(xiàn)為呼吸困難，面色蒼白，口唇發(fā)紫，血壓下降，心率減慢等休克癥狀2，3，6。1.3.1.3 過敏性喉頭水腫 146例中9例發(fā)生喉頭水腫，占6%，表現(xiàn)為突然感到咽喉堵塞，氣促胸悶，呼吸困難，有窒息感，失聲，面色蒼白，有的伴有皮疹2，3，6。1.3.1.4 過敏性哮喘 146例中3例發(fā)生過敏性哮喘，占2%，表現(xiàn)為胸悶氣短、呼吸困難、雙肺哮鳴音，有的伴有皮疹2，4，6。1.3.1.5 血管神經(jīng)性水腫 146例中有2例發(fā)生

4、，占1%，表現(xiàn)為雙踝部關(guān)節(jié)部位局限性水腫或注射部位出現(xiàn)綠豆大小的丘疹，逐漸擴(kuò)大并融合在一起，形成血管神經(jīng)性水腫4，6。1.3.2 消化道反應(yīng) 146例中有37例發(fā)生，占25%，表現(xiàn)為胃部不適，腹痛，惡心嘔吐6。1.3.3 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 146例中有8例發(fā)生，占5%，其中3例表現(xiàn)為驚厥7，2例表現(xiàn)為頭痛6，3例表現(xiàn)為煩躁、語無倫次、幻覺等精神癥狀3。1.3.4 輸液反應(yīng) 146例中22例出現(xiàn)輸液反應(yīng)，占14%，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、胸悶13，6。1.3.5 其他 出現(xiàn)急性腎衰竭2、外陰瘙癢、抽搐、急性再生障礙性貧血各1例6。2 討論(1)ADR的發(fā)生與年齡分布：12歲病例39例（27%），明顯多于其

5、他年齡段的病例，說明兒童易發(fā)生ADR，提示臨床上對(duì)兒童要慎用。在劑量折算時(shí)盡量準(zhǔn)確，避免超劑量用藥。(2)ADR在首次輸入該藥30min內(nèi)的發(fā)生率最高，說明其主要為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，提示臨床將首次用藥30min內(nèi)作為ADR的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)時(shí)間。(3)在患者空腹或滴速過快時(shí)更易發(fā)生ADR，所以盡量不空腹用藥，同時(shí)減慢滴速。(4)藥理學(xué)研究表明，藥物的ADR主要由藥物本身、代謝產(chǎn)物、藥物中的雜質(zhì)引起。清開靈注射液ADR發(fā)生的原因尚未明確，由于它是中藥提取制劑，其ADR的發(fā)生可能與其成分中的大分子及生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有關(guān)，生產(chǎn)廠家應(yīng)不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高劑型的純度，減少ADR的發(fā)生。(5)據(jù)報(bào)道，有過敏史

6、的患者ADR發(fā)生率為22.2%，無過敏史的患者ADR發(fā)生率為17.6%1，因此在使用該藥前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者有無過敏史，必要時(shí)以皮膚斑貼試驗(yàn)作驗(yàn)證。我認(rèn)為中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生原因有如下三方面：藥物因素中藥注射劑是從中藥材中提取的，每種中藥材中含有很多不同類型的化學(xué)物質(zhì)，多者可達(dá)50種以上，如魚腥草注射劑至少含48種化學(xué)成分，哪些是有效成分尚不十分清楚。況且中藥注射劑中有50多種為復(fù)方制劑，有的制劑由10種以上中藥材組成，其化學(xué)成分遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于單味制劑，成分更加復(fù)雜，其中有的是有效成分，有的則可能是引發(fā)不良反應(yīng)的物質(zhì)?，F(xiàn)在有些企業(yè)采用的是水煎醇沉法，醇提水沉法、蒸留法等老工藝，難以除盡含有不良反應(yīng)

7、的雜質(zhì)。即使是有效成分，其本身也可有一定不良反應(yīng)，加之各企業(yè)生產(chǎn)工藝不同，原料來源不同，同一名稱的制劑因廠家不同質(zhì)量可有明顯差異。有些制劑加入的增溶劑等也可引發(fā)不良反應(yīng)。我國現(xiàn)有的中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)本身也有不完善之處，如有的缺少原料標(biāo)準(zhǔn)、缺少含量測(cè)定及有害物質(zhì)（包括不溶微粒）的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等。凡此種種均有可能成為引發(fā)中藥注射劑不良反應(yīng)的因素。醫(yī)源因素每種藥品都有一定的適應(yīng)癥，中藥注射劑應(yīng)按辨證施治的原則使用，否則易發(fā)生不良反應(yīng)。如雙黃連注射劑適用于外感風(fēng)熱，邪在肺衛(wèi)、熱毒內(nèi)盛者，如果用于風(fēng)寒型感冒，則效果不佳且易引發(fā)不良反應(yīng)。再者能口服用藥就不注射給藥，能用一種藥就不用多種藥的基本用藥原則已被醫(yī)生淡化。

8、一般上呼吸道感染病人在使用抗生素、抗病毒等西藥的同時(shí)加上中藥清熱解毒劑靜脈輸液的現(xiàn)象十分普遍。更有甚者，在很多地區(qū)每到入冬、開春兩季，有心腦血管疾病而無明顯癥狀者，都在醫(yī)院接受常規(guī)靜脈輸入活血類中藥注射劑的預(yù)防性治療，這些必然會(huì)增加中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生數(shù)量。有些醫(yī)生不注意藥物說明書的使用方法和要求，擅自將肌內(nèi)注射劑改為靜脈給藥，因此引發(fā)不良反應(yīng)甚至死亡的事情都有發(fā)生。或給藥濃度過高、速度過快、盲目超量用藥等均可增加不良反應(yīng)的發(fā)生。還有些醫(yī)生憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)隨意將中藥注射劑與其他藥物同容器混合使用，而忽視混合后的理化反應(yīng)。輸液配藥時(shí)不嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)程，有的基層醫(yī)護(hù)人員甚至將藥瓶打開后直接向輸液

9、瓶?jī)A倒，有些護(hù)士非法執(zhí)業(yè)到病人家中輸液。這些都必然增加用藥的不安全因素。再如，輸液的液體溫度過低、輸液室內(nèi)溫度過低或過高，均易引起發(fā)熱反應(yīng)。病人因素不同個(gè)體由于遺傳基因、體內(nèi)代謝酶、免疫系統(tǒng)及健康狀況等有差異，對(duì)藥物反應(yīng)也不盡相同。如過敏體質(zhì)者使用中藥注射劑時(shí)易發(fā)生各種過敏反應(yīng)。體質(zhì)虛弱、肝腎功能障礙者，嬰幼兒，老年人用藥時(shí)均易發(fā)生不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)以嬰幼兒、老年人和過敏體質(zhì)者為多。用藥時(shí)病人空腹、饑餓、精神緊張、過度疲倦也易發(fā)生不良反應(yīng)。中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的根源轉(zhuǎn)帖中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的根源<br><br>曾聰彥 梅全喜廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院&l

10、t;br><br>2006年6月，國內(nèi)許多媒體紛紛報(bào)道了魚腥草注射劑因存在不良反應(yīng)而被國家食品藥品監(jiān)督管理局緊急暫停使用的事件，在民眾中引起了強(qiáng)烈的反響，霎時(shí)間，對(duì)于中藥注射劑“毒副作用”問題如“黑云壓城城欲摧”，大有談中藥注射劑色變之勢(shì)。為此，筆者從中藥注射劑研發(fā)過程、生產(chǎn)過程到臨床應(yīng)用等方面對(duì)存在問題加以探討與分析，為避免和解決中藥注射劑不良反應(yīng)提供參考。<br>研發(fā)時(shí)處方藥物選擇存在誤區(qū)<br>中藥注射劑是我國特有的中藥新劑型，因“頗具開拓國際市場(chǎng)的潛在優(yōu)勢(shì)”，現(xiàn)已成為業(yè)界人士關(guān)注的熱點(diǎn)。國內(nèi)許多企業(yè)都熱衷于中藥注射劑的研制和開發(fā)，越來越多的傳統(tǒng)

11、中藥被研制成中藥注射劑。當(dāng)前，我國中藥注射劑研制中突出的兩種現(xiàn)象是復(fù)方制劑多、非藥典法定品種作為原料使用多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國列入國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑有109種，屬于復(fù)方制劑的有50種。其中，原料藥3味以上的34種，超過5味的16種，超過7味的6種，而清熱解毒注射液更是多達(dá)12味。59種單味中藥注射劑所涉及的51種原料中，非藥典法定品種就占了37左右，多達(dá)19種。如雪上一枝蒿、毛冬青、雞矢藤等。有的復(fù)方注射劑6味原料藥中，就有4味屬于非藥典法定品種。中藥注射劑的原料藥味數(shù)越多，制備工藝難度就越大。而大量非藥典法定品種原料的使用，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、毒性大小等很少有參考資料和標(biāo)準(zhǔn)可依，這可能直接影響

12、中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定性和使用的安全性，增加中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生。令人關(guān)注的是，當(dāng)前一些難溶性的礦物質(zhì)和富含異種蛋白的動(dòng)物藥以及樹脂、樹膠類藥物也成為中藥注射劑開發(fā)的熱點(diǎn)，被當(dāng)作原料而廣泛使用。如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等藥物，這些藥物能否成為注射劑的原料很值得研究。<br>在新藥研發(fā)中，通常很少有完全保留原方藥味的。這主要有以下兩方面原因：第一，現(xiàn)在的中醫(yī)臨床多用古代的小方精方加幾味使用或者幾個(gè)方劑復(fù)合使用，有些疾病病機(jī)復(fù)雜，藥味就勢(shì)必多多益善，因此很可能導(dǎo)致功能近似的藥被選用。所以為了控制中藥注射劑的劑量，研發(fā)人員就要簡(jiǎn)化原方。第二，在實(shí)際操作中，為了適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)，優(yōu)化

13、制備工藝和控制質(zhì)量都難免造成原方藥味的加減。但值得注意的是，目前在中藥注射劑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中，組方確定的全過程少有與原方進(jìn)行藥效及安全性對(duì)比的探討。這種中藥注射劑在組方、研發(fā)過程與原處方產(chǎn)生了不少偏差，而這種偏差是否會(huì)對(duì)中成藥的安全性帶來影響也無從考究。<br>上市前臨床試驗(yàn)有局限性<br>在我國中藥注射劑上市前的臨床試驗(yàn)存在較大局限性，主要表現(xiàn)為臨床試驗(yàn)病例量較小、試驗(yàn)過程短使得觀察期相應(yīng)較短、受試者的選擇面窄、用藥條件控制相對(duì)嚴(yán)格等，這些都使得許多藥品發(fā)生的不良反應(yīng)難以被察覺；即使發(fā)現(xiàn)了，對(duì)其了解程度也遠(yuǎn)不夠深入。國家藥品監(jiān)督管理部門也承認(rèn)我國中藥新藥上市前試驗(yàn)研究不足

14、，如我國藥品上市前的臨床過敏試驗(yàn)僅需500例，而外國一些發(fā)達(dá)國家要做到五千例左右，是我國的近10倍。在中藥注射劑上市之后，面對(duì)的是用藥病例數(shù)增加、患者和疾病呈多樣化等情況，一些隱藏著的不良反應(yīng)將會(huì)因不可控因素(如年齡差異、性別差異、體質(zhì)差異、用藥方法和用藥劑量的因素、藥物間相互作用的因素等等)的影響驟然增加而逐漸顯現(xiàn)。<br>質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低<br>現(xiàn)在執(zhí)行的魚腥草注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是1998年修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，只能對(duì)一個(gè)成分進(jìn)行控制，而魚腥草注射液中含有多個(gè)成分，因此不能更好地控制該產(chǎn)品的質(zhì)量?？v觀其他中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，除止喘靈注射液和雙黃連針（凍干）等四種中藥注射液被

15、2005版中國藥典收載外，其余少數(shù)被衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)收載，絕大部分還只是停留在一些地方省市藥品標(biāo)準(zhǔn)，且相當(dāng)一部分中藥注射液對(duì)反映其產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)主要有效成分的含量也未作規(guī)定，其水平還停留在上世紀(jì)70年代。雖然目前進(jìn)行了地標(biāo)升國標(biāo)工作，但補(bǔ)充內(nèi)容所做的研究工作尤其是安全性方面的工作極為有限。由于相關(guān)基礎(chǔ)研究工作的滯后，在我國最新出臺(tái)的藥品注冊(cè)管理辦法中也僅規(guī)定，中藥、天然藥物注射劑的主要成分應(yīng)當(dāng)基本清楚。為提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，國家食品藥品監(jiān)督管理局早在幾年前制定了中藥注射劑實(shí)行指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)管理的計(jì)劃，但由于種種原因，該計(jì)劃的實(shí)施一直不理想。<br>在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚不能完全控制

16、其內(nèi)在的諸多成分的條件下，首先，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的安全性藥理試驗(yàn)就應(yīng)當(dāng)擔(dān)當(dāng)起為不良反應(yīng)把關(guān)的重任，但是，現(xiàn)行中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的安全性藥理試驗(yàn)中的熱原、溶血、異常毒性，均不能反映致敏原。異常毒性試驗(yàn)只是一次性注射一定劑量的藥并觀察一段時(shí)間，不能反映藥物的致敏性。所以，對(duì)于免皮試的、處方復(fù)雜的中藥注射劑，將動(dòng)物致敏試驗(yàn)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是十分必要的。其次，政府有關(guān)部門應(yīng)該對(duì)已有不良反應(yīng)報(bào)告的品種進(jìn)行調(diào)查，組織力量復(fù)核有關(guān)實(shí)驗(yàn)，澄清事實(shí)，對(duì)確實(shí)存在問題的應(yīng)從速采取相應(yīng)措施。如果致敏原屬于純度不夠帶進(jìn)的雜質(zhì)，或是降解、聚合產(chǎn)物，必須從生產(chǎn)工藝上保證除去已知致敏物質(zhì)，從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上對(duì)已知致敏物質(zhì)作限量檢查，并考核該

17、藥物的穩(wěn)定性與已知致敏物質(zhì)的關(guān)系。< br>生產(chǎn)工藝較落后<br>生產(chǎn)工藝落后也是導(dǎo)致中藥注射劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的因素之一。從中藥注射劑制備工藝調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，我國目前中藥注射液的制備工藝大約不到10類，這些工藝主要有：提取有效成分單體、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法、綜合法等。其中，采用提取有效成分單體的有6種，占5.50%；提取有效部位的有14種，占12.84%；水煎醇沉法有35種，占32.11%；醇提水沉法的有9種，占 8.26%；水蒸氣蒸餾法的有11種，占10.09%；綜合法有19種，占17.3%；除去12個(gè)保密品種工藝不得而知外，其余97個(gè)品種中，

18、很少有新方法、新技術(shù)、新工藝的應(yīng)用。根據(jù)上述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可知，當(dāng)前中藥注射劑的制備工藝大部分都停留在20世紀(jì)70年代的水煎醇沉法。由于此方法存在許多不完善的地方，如對(duì)藥材水煎煮時(shí)間、次數(shù)及醇沉?xí)r乙醇濃度等研究不夠，常影響成品內(nèi)在質(zhì)量。<br>老工藝的普遍應(yīng)用，直接帶來的是注射劑中的雜質(zhì)殘留、微粒過大，進(jìn)而影響到中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定和使用安全。而微孔濾膜技術(shù)、超濾等現(xiàn)代先進(jìn)的技術(shù)如果能在中藥注射劑生產(chǎn)中推廣，將能解決注射劑中的雜質(zhì)殘留、微粒過大的問題，從而大大提高中藥注射劑的質(zhì)量。但按照國家的有關(guān)規(guī)定，生產(chǎn)廠家要進(jìn)行工藝改進(jìn)，就必須重新申報(bào)，中藥注射劑的藥理、毒理、臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究就要

19、重新進(jìn)行，而在銷售價(jià)格上國家并沒有鼓勵(lì)政策。于是生產(chǎn)廠家為了節(jié)約成本，就不愿意對(duì)其制備工藝進(jìn)行改進(jìn)。中藥注射劑不良反應(yīng)302例分析【關(guān) 鍵 詞】中藥； 注射劑；不良反應(yīng)aQskvs近10余年來，中藥注射劑有了較大的發(fā)展，為臨床治療疾病提供了更多的選擇，并取得了較好的療效。但隨著臨床應(yīng)用的增加，其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐年增多，個(gè)別甚至引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者死亡。為了減少或防止中藥注射劑的藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reactions，ADRs），使其臨床應(yīng)用安全有效，筆者對(duì)湖南省不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2002年度收到的302例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行了分析。AG1資料與方法/1.1資料

20、來源于湖南省不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心技術(shù)部。2002年度共收到湖南省各醫(yī)療單位呈報(bào)的中藥注射劑ADR報(bào)表302例。fx(=1.2方法對(duì)302份中藥注射劑ADR報(bào)告的病例、年齡、性別、既往病史、合并用藥、藥品分類及所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析，以提醒臨床醫(yī)生注意。v6w2 結(jié)果I$*BP&2.1性別分布302例中藥注射劑不良反應(yīng)中，男性181例（59.93%），女性121例（40.07%），男性患者中藥注射劑不良反應(yīng)的幾率大于女性患者。SW#(f2.2年齡分布（見表1）Rnh 表1發(fā)生不良反應(yīng)的患者的年齡分布c!年齡（歲）不良反應(yīng)例數(shù)百分率（%）>1515217.22?15

21、24289.27m25344916.23P!35444013.2545545317.55IN558026.49)由表1可知，不同年齡段使用中藥注射劑都有不良反應(yīng)發(fā)生，其中55歲以上的老年人發(fā)生的幾率最大。2.3既往不良反應(yīng)情況302例中藥注射劑不良反應(yīng)中，既往有家族或個(gè)人過敏史者23例，占總例數(shù)7.62%。2.4合并用藥情況本組患者中，2種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)發(fā)生ADR者162例，占53.64%，表明合并用藥可增加不良反應(yīng)發(fā)生。aS>62.5臨床表現(xiàn)?,j6 中藥注射劑引起的不良反應(yīng)呈現(xiàn)出多樣性，常累及多器官多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱最為常見，表現(xiàn)為發(fā)抖、寒戰(zhàn)、高熱。這種發(fā)熱為藥物熱反應(yīng)，有人

22、認(rèn)為它屬于型變態(tài)反應(yīng)，其潛伏期限不易確定，一般在10天以內(nèi)，短者僅1天，長者可達(dá)25天1。其次為皮膚及其附件反應(yīng)，主要表現(xiàn)為全身充血性紅斑疹、蕁麻疹、瘙癢、面部潮紅、局部皮疹或彌漫性出血，注射部位紅腫等，較嚴(yán)重的ADR有過敏性休克、喉頭水腫、呼吸困難等。多數(shù)患者經(jīng)停藥、抗過敏、對(duì)癥等治療迅速好轉(zhuǎn)。但仍有少數(shù)病例不同程度地延長了住院時(shí)間，甚至死亡。例如有1例刺五加注射液引起過敏性休克，經(jīng)搶救無效最后死亡的病例報(bào)道。（見表2）K|表2 中藥注射劑不良反應(yīng)類型及主要臨床表現(xiàn)W*x7K不良反應(yīng)類型n主要ADR表現(xiàn)v:發(fā)熱107發(fā)抖、寒戰(zhàn)、高熱皮膚及其附件反應(yīng)(93全身充血性紅斑疹、蕁麻疹、瘙癢、面部潮

23、c紅、局部皮疹或彌漫性出血、注射部位紅腫神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)32頭痛、眩暈、睡眠不安、煩躁、嗜睡心血管系統(tǒng)反應(yīng)32心悸、胸悶心慌、早搏e.7?消化系統(tǒng)反應(yīng)20肝損害、藥物性肝炎、厭食、食欲不振、消瘦、惡心、嘔吐、腹瀉呼吸系統(tǒng)反應(yīng)17干咳、喉頭水腫、呼吸困難、哮喘O過敏性休克15大汗心悸、血壓下降、心率加快、意識(shí)喪失"6$e泌尿系統(tǒng)反應(yīng)3腎損害血液系統(tǒng)反應(yīng)4血小板減少、白細(xì)胞減少、紫癜-s其它4口唇麻木、手足麻木、雙眼瞼水腫y.9P|L2.6品種分類VQ導(dǎo)致不良反應(yīng)的中藥注射劑的品種很多，按其藥理作用分類統(tǒng)計(jì)結(jié)果。（見表3）1F表3導(dǎo)致不良反應(yīng)的中藥注射劑品種my7U臨床作用致不良反應(yīng)藥物n百

24、分率（%）清熱解毒清開靈注射液雙黃連注射液穿琥寧注射液莪術(shù)油注射液魚腥草注射液柴胡注射液、蒿甲醚注射液克毒清注射液14648.34Q擴(kuò)血管、改善血液循環(huán)葛根素注射液復(fù)方丹參注射液紅花注射液路路通注射液川芎嗪注射液刺五加注射液、燈盞花素注射液-七葉皂苷注射液10434.44.補(bǔ)益類黃芪注射液參麥注射液鹿骨提取物、補(bǔ)骨脂注射液3110.26抗腫瘤類香菇多糖注射液蟾酥注射液61.99退黃護(hù)肝半邊蓮注射液茵梔黃注射液肝炎靈注射液、田基黃注射液苦參注射液92.98祛風(fēng)止痛祖師麻注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、正清風(fēng)痛靈注射液61.99'"從表3看出，中藥注射劑不良反應(yīng)主要集中在清熱解毒和擴(kuò)血管、

25、改善血液循環(huán)類，可能與臨床這兩類藥使用率較高有關(guān)。但是，我們發(fā)現(xiàn)中藥注射劑幾乎所有的品種如肌內(nèi)注射的柴胡、穿心蓮注射液到靜滴的復(fù)方丹參注射液均出現(xiàn)過不良反應(yīng)，本組研究中30個(gè)品種不良反應(yīng)達(dá)302例次，說明中藥注射劑不良反應(yīng)具有多發(fā)性和普遍性特點(diǎn)2。g.7QC2.7發(fā)生不良反應(yīng)較高的品種主要是不良反應(yīng)發(fā)生率占75%以上的前8個(gè)品種。（見表4）,#表4不良反應(yīng)率占75%以上的前8個(gè)品種f藥品名病例數(shù)主要ADR百分率（%）)雙黃連注射液56眼瞼藥疹、雙眼瞼水腫、呼吸困難、胸悶大汗，過敏性休克、胃腸道反應(yīng)，寒戰(zhàn)、高熱，皮膚潮紅、煩躁、哮喘，紫癜，注射部位水腫，靜脈炎、藥疹，惡心18.54丹參注射液55

26、胃寒發(fā)熱、竇性心動(dòng)過速，腰背部針刺癢痛、藥疹，頭疼頭昏，胸悶氣促，腹瀉，消化道出血，全身震顫發(fā)脹抽搐，過敏性休克18.21魚腥草注射液44腹痛、血尿，過敏性休克，藥疹，胃腸道痙攣、口唇麻木，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶、惡心嘔吐，頭暈、氣促、寒戰(zhàn)、大汗、血壓下降、胸悶胸痛，面部潮紅14.57.*B清開靈注射液24寒戰(zhàn)、高熱、過敏性休克、呼吸困難、發(fā)熱，心跳加快，藥疹，胃腸道反應(yīng)、惡心嘔吐7.95黃芪注射液20頭痛劇烈，心慌、惡心，寒戰(zhàn)、高熱，喉頭水腫，藥疹，過敏性休克6.62刺五加注射液15刺激性干咳，肢體發(fā)熱發(fā)紅，藥疹，頭暈，胸悶，寒戰(zhàn)高熱，過敏性哮喘，過敏性休克4.97g葛根素注射液10發(fā)熱頭痛，惡心

27、嘔吐，腹脹痛，藥疹，溶血性貧血，寒戰(zhàn)發(fā)熱3.31參麥注射液9心悸、呼吸困難，大汗、寒戰(zhàn)、高熱、藥疹2.98t由表4可見，占中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率75%以上的前8個(gè)品種常用于治療上呼吸道感染和心腦血管疾病，不良反應(yīng)較多，應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意。Wov3 討論7-P1VJ中藥注射劑是中草藥制劑的新劑型，它的品種及應(yīng)用逐漸增多，但對(duì)其不良反應(yīng)尚未引起足夠重視。本文通過分析2002年度湖南省各醫(yī)療單位呈報(bào)的中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)表，探討中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生情況及原因，體會(huì)如下，供臨床參考。m%3.1不良反應(yīng)的發(fā)生呈性別、年齡差異;3"O302 例不良反應(yīng)中男性占59.93%，女性占40.07

28、%；大于55歲的老年患者不良反應(yīng)發(fā)生率占26.49%，老年人發(fā)生不良反應(yīng)的比率較高，原因3是老年人由于其特殊的生理原因，往往伴有不同程度的心腦血管疾病和其他多臟器疾病，以致使用中藥注射劑的基數(shù)較大；并且他們可因?qū)λ幬锏拿舾行栽黾雍痛x障礙導(dǎo)致不良反應(yīng)增多。這與老年人各系統(tǒng)生理機(jī)能活動(dòng)衰退及對(duì)藥物的代謝、排泄功能降低有關(guān)。因此，對(duì)老年人用藥須小心、謹(jǐn)慎，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)。ec/E4x3.2有既往過敏史者易發(fā)生不良反應(yīng)%x6302例中藥注射劑不良反應(yīng)中，23例有既往過敏史或家族藥物不良反應(yīng)史，占7.62%，故臨床用藥時(shí)一定要詢問病人的過敏史及家族藥品過敏史，并協(xié)助患者篩選致敏藥物，

29、防止他們?cè)诮窈笫褂弥邪l(fā)生過敏反應(yīng)。KSz(3.3合并用藥增大了不良反應(yīng)發(fā)生幾率|302 例中藥注射劑不良反應(yīng)中，值得注意的是有162例(53.64%)不良反應(yīng)為合并用藥,少則合并1種，多則合并5種藥物,其中5例為純中藥注射劑配伍使用，157例為中西藥配伍使用。由于中藥注射劑本身多為組方配伍，其含有的成分已十分復(fù)雜；近年來，隨著中藥注射劑的應(yīng)用逐漸增多，許多臨床醫(yī)生欲為患者增加療效，在對(duì)所用中藥注射劑成分不甚了解的情況下采取中藥與中藥配伍，甚至中西藥配伍使用，有時(shí)事與愿違，不僅降低療效，還可能增加毒性。h,"ou3.4用藥應(yīng)謹(jǐn)遵辨證施治原則j+be4r 本組患者尚有未經(jīng)醫(yī)生處方、自行購

30、藥者5例，辨證不確切者1例。如1例惡寒、發(fā)熱患者用清開靈注射液發(fā)生不良反應(yīng)，使病情加重，病程延長。清開靈注射液雖為治療溫病的有效方劑，但只適用于溫邪入里、內(nèi)陷心包的所致的高熱煩躁、神昏譫語和小兒痰熱驚厥等。惡寒、發(fā)熱患者不宜應(yīng)用。所以對(duì)發(fā)熱患者，首當(dāng)辨其邪在表、在里，還是半表半里，然后合理使用。在使用其它中藥注射劑時(shí)，也應(yīng)遵循辨證施治的原則，警惕可能的不良反應(yīng)。FCQ,3.5不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)N以藥物熱多見中藥注射劑引起的不良反應(yīng)所累及的器官系統(tǒng)以藥物熱最常見，其次為皮膚及其附件反應(yīng)。在上述不良反應(yīng)中以過敏性休克及循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)最為嚴(yán)重，有時(shí)能危及生命。因此，對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)也不可忽視。

31、o3.6中藥注射不良反應(yīng)的發(fā)生與其自身成分復(fù)雜相關(guān)h3l'中藥注射劑幾乎所有的品種如肌內(nèi)注射的柴胡、穿心蓮注射液到靜滴的復(fù)方丹參注射液均出現(xiàn)過不良反應(yīng)，本組研究中30個(gè)品種不良反應(yīng)達(dá)302例次，說明中藥注射劑不良反應(yīng)具有多發(fā)性和普遍性特點(diǎn)2，這可能主要是由以下幾方面的原因造成的。bN3rji由于中藥的成分極為復(fù)雜，且大多數(shù)是復(fù)方制劑，其中的某些成分本來通過口服給藥在消化道可被“分解”、“消化”、“排泄”，而經(jīng)注射直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，就可能產(chǎn)生經(jīng)口服給藥所沒有的不良反應(yīng)?；蛞騻€(gè)別批號(hào)藥液純度欠佳，而發(fā)生不良反應(yīng)。/HP24 中藥注射劑中含有蛋白、淀粉、鞣質(zhì)、色素、黏液、樹脂、揮發(fā)油等致敏成

32、分，一旦入血，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)再次接觸該抗原即發(fā)生過敏反應(yīng) 4，5。如雙黃連注射液中所含的綠原酸和異綠原酸不僅具有抗菌抗病毒作用，又具有致敏原作用，可引起變態(tài)反應(yīng)6，是引起過敏反應(yīng)的主要原因之一；清開靈注射液有水牛角提取物，內(nèi)含蛋白質(zhì)，也可能刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，引起過敏反應(yīng)。許多中藥有效成分的藥理、毒理、療效等研究資料至今尚未完全闡明，在尚缺乏科學(xué)與有效的內(nèi)在質(zhì)量控制條件下即輕易改變劑型制成注射劑，極易發(fā)生不良反應(yīng)。因此，在臨床應(yīng)用中，應(yīng)特別注意注射劑引起的不良反應(yīng)。;E#o+4結(jié)語wb中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因與多方面因素有關(guān)。通過實(shí)施監(jiān)測(cè)制度可以了解中藥注射劑不良反

33、應(yīng)的易發(fā)因素等情況，及時(shí)建立中藥注射劑不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，為臨床安全合理使用中藥注射劑，提供準(zhǔn)確可靠的參考數(shù)據(jù)將具有十分重要的意義。F17種中藥注射劑不良反應(yīng)分析    （本文作者：廣東藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院 李艷等）    隨著中藥制劑品種的不斷開發(fā)及臨床應(yīng)用逐漸增加,中藥注射劑的不良反應(yīng)也相應(yīng)增多, 有報(bào)道,中藥制劑引起的ADR所占比例僅次于抗菌藥物。為了保證臨床用藥安全有效,探討中藥注射劑引起ADR的原因及其規(guī)律,本文對(duì)19942005年國內(nèi)醫(yī)藥期刊報(bào)道的17種臨床常用的中藥注射劑的ADR報(bào)告進(jìn)行了回顧性分析,以期為中藥注射劑質(zhì)量再評(píng)價(jià)

34、和臨床合理用藥提供參考。    1資料與方法    利用中國醫(yī)院數(shù)字圖書館的CHKD期刊知識(shí)庫對(duì)19942005年國內(nèi)公開發(fā)行的中文醫(yī)藥衛(wèi)生期刊進(jìn)行檢索,從中篩選出中藥注射劑ADR的病例報(bào)道文獻(xiàn)318篇,共2 617例。按照我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的ADR判斷標(biāo)準(zhǔn),對(duì)所選中藥注射劑ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。    2結(jié)果    2. 117種中藥注射劑ADR分布情況見表1。    3討論    2617例不良反應(yīng)報(bào)告中

35、,復(fù)方制劑的不良反應(yīng)多于單方制劑,本組ADR病例報(bào)告涉及17種中藥注射劑。僅雙黃連、復(fù)方丹參、脈絡(luò)寧、參麥、清開靈5種復(fù)方注射劑的ADR就占總數(shù)的40.32%。幾乎所有的中藥注射劑均出現(xiàn)過不良反應(yīng),其中活血化淤藥(用于心腦血管疾病)和清熱解毒藥(用于上呼吸道感染)在臨床使用頻率較高,故不良反應(yīng)也較多。調(diào)查發(fā)現(xiàn),ADR居前10位的品種中,有6種活血化淤藥,有4種清熱解毒藥。它們的ADR達(dá)2173例次,占83.03%。其中活血化淤藥葛根素、復(fù)方丹參、脈絡(luò)寧、參麥、刺五加、黃芪6種中藥注射劑的ADR就達(dá)1269例,占48.49%;而清熱解毒藥魚腥草、雙黃連、穿琥寧、清開靈4種中藥注射劑的ADR達(dá)90

36、4例,占34.54%。提示臨床在使用復(fù)方制劑、活血化瘀和清熱解毒的中藥注射劑時(shí)應(yīng)密切觀察,發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)及時(shí)處理。尤其是加強(qiáng)對(duì)葛根素、魚腥草、雙黃連、復(fù)方丹參等臨床使用較多、不良反應(yīng)報(bào)道較多的中藥注射劑的上市后質(zhì)量再評(píng)價(jià)。    中藥注射劑不良反應(yīng)涉及面廣,常累及多組織、多器官、多系統(tǒng),嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克。有報(bào)道,僅雙黃連注射劑1個(gè)品種引起ADR就多達(dá)36種。中藥注射劑常見的ADR類型中全身性反應(yīng)、皮膚附件損害、消化系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害這5種損害已達(dá)2223例,占84.94%。因此,臨床使用中藥注射劑時(shí),務(wù)必詳細(xì)詢問患者的過敏史,包括藥物過敏史、

37、食物過敏史、過敏性疾病史及家族過敏史等,以篩選過敏反應(yīng)的高危人群,對(duì)防止不良反應(yīng)的發(fā)生意義重大。    引起中藥注射劑ADR的原因是多方面的,其主要原因有: 中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定。中藥材質(zhì)量受產(chǎn)地、采收季節(jié)、土質(zhì)、氣候等種植條件的影響,不同基源的同一藥材成分差別就更大。中藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性,不同生產(chǎn)廠家及不同生產(chǎn)工藝制成的中藥注射劑,其純度不同,有的中藥材中雜質(zhì)(如丹參中的鞣質(zhì))與有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)及特性極為相近,生產(chǎn)過程中不易分離,也是導(dǎo)致不良反應(yīng)的重要原因。故在用藥時(shí),盡量使用同一廠家、同一批號(hào)的藥品。選擇質(zhì)量高、信譽(yù)好的廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品是降低藥物不良反應(yīng)發(fā)

38、生率的基本保證。    此外,國內(nèi)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很不完善,只能對(duì)所含個(gè)別成分進(jìn)行定性定量,基本上沒有“雜質(zhì)”的檢查項(xiàng)目,而中藥注射劑中不溶性微粒,制備、提純過程中的雜質(zhì)的控制不達(dá)標(biāo)都是中藥注射劑ADR發(fā)生的重要原因。中藥材中成分復(fù)雜,含有生物堿、內(nèi)酯、木脂素、萜類、鞣質(zhì)、多肽、蛋白質(zhì)和色素等多種成分,有的本身還是致敏物質(zhì)(如鞣質(zhì)和蛋白質(zhì))。對(duì)那些過敏性體質(zhì)的患者來說,中藥注射劑的成分越多就越易引起不良反應(yīng)。中藥注射劑使用不規(guī)范。如配伍不當(dāng)、稀釋用輸液選擇不當(dāng)、加藥方法不當(dāng)、滴注速度過快、超大劑量使用、沒有辨證施治等。有研究表明,雙黃連注射劑、復(fù)方丹參注射劑、參麥注

39、射劑、清開靈注射劑、黃芪注射劑、血栓通注射劑等與臨床靜脈注射劑配伍后不溶性微粒數(shù)量增多且多已超標(biāo)。這些不溶性微粒進(jìn)入人體后阻塞微血管,造成水腫、肉芽腫、靜脈炎,并誘發(fā)熱原反應(yīng)和過敏反應(yīng),甚至對(duì)患者的心、肺、肝、腎等器官造成的損害?；颊邆€(gè)體的差異性,如超敏反應(yīng)的發(fā)生,個(gè)體之間差異很大,有些過敏體質(zhì)的人,會(huì)對(duì)很多抗原物質(zhì)產(chǎn)生過敏。因而過敏反應(yīng)發(fā)生與否,機(jī)體的反應(yīng)性起著決定性作用。在藥物宣傳方面,忽略對(duì)藥物毒、副作用的描述,造成醫(yī)者或病人用藥不當(dāng),警惕性不高,也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。    總之,在盡快統(tǒng)一中藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范,開展中藥注射劑質(zhì)量再評(píng)價(jià)的同時(shí),作為醫(yī)療

40、機(jī)構(gòu)應(yīng)切實(shí)加強(qiáng)中藥制劑的辨證施治,嚴(yán)格掌握其臨床適應(yīng)證;不可隨意超量用藥;注意中藥注射劑的調(diào)配操作;選擇藥品說明書中推薦的溶媒;注意藥物間的相互作用和配伍禁忌,尤其是中、西藥物間的配伍禁忌;嚴(yán)格控制補(bǔ)液速度和濃度;并重視其ADR的監(jiān)測(cè)。同時(shí)使用中藥制劑要注意掌握“能口服不肌注,能肌注不輸液”的原則。只有這樣,才能最大限度地避免或減少中藥制劑ADR的發(fā)生,保障病人的安全用藥與身體健康。中藥注射液不良反應(yīng)回顧性分析【臨床藥學(xué)討論版】中藥作為中醫(yī)的一部分，已被多數(shù)國人所接受。但隨著不良反應(yīng)報(bào)告體系的逐步完善，越來越多的中成藥不良反應(yīng)被報(bào)道，特別是中藥注射液。本文通過文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)中藥注射液不良反應(yīng)進(jìn)行

41、回顧性分析，以引起臨床注意。1 中藥注射液不良反應(yīng)特點(diǎn)1.1 引起不良反應(yīng)的時(shí)間較早 一般中藥注射液不良反應(yīng)發(fā)生在用藥60min之內(nèi)。吳紅衛(wèi)1對(duì)107例魚腥草注射液不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析，81.3%發(fā)生在用藥30min內(nèi)；曾聰彥2對(duì)40例參麥注射液不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)在用藥過程中60min內(nèi)的不良反應(yīng)占67.5%。出現(xiàn)反應(yīng)最快為首次用藥不足2min3。1.2 不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)為主鄭彥云等4對(duì)84例中藥注射液不良反應(yīng)的相關(guān)因素分析中有45.23%的病例屬于過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為蕁麻疹、藥疹、呼吸困難或過敏性休克等癥狀；佘白蓉等5對(duì)四種常用中藥注射液的不良反應(yīng)分析中過敏反應(yīng)也占54.61%；而對(duì)魚腥草注射液、參麥注射液不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)，過敏反應(yīng)分別占到59.8%和32.84%。其他的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等的疾病，臨床表現(xiàn)為胸悶、心悸、惡心、嘔吐、腹瀉、咳嗽、煩躁、神志不清等癥狀，但癥狀較輕，停藥后可自行緩解，必要時(shí)給予抗過敏治療，患者可恢復(fù)正常。1.3 與患者年齡、性別無多大關(guān)系 由于中藥注射液在兒科用藥時(shí)應(yīng)相當(dāng)慎重，因此使用率比較低，不良反應(yīng)案例較少，但發(fā)生率與其他年齡組差異無顯著性；在性別上，不良反應(yīng)的發(fā)生率幾乎相同1，2。2 引發(fā)中藥注射液不良反應(yīng)的因素2.1 中藥注射液成分復(fù)雜中藥注射液都