國外抗生素監(jiān)管和研發(fā)政策對我國的借鑒

1、各國政府已經(jīng)意識到，藥廠加緊研發(fā)新藥才能化解全球抗生素耐藥和使用藥物不足帶來的危機(jī)。國外抗生素監(jiān)管和研發(fā)政策對我國的借鑒特約撰稿 鄭智敏2005年2月，強(qiáng)生公司與瑞士Basilea制藥公司簽署了轉(zhuǎn)讓協(xié)議,從而擁有Basilea開發(fā)的一個(gè)處于期臨床的頭孢菌素Ceftobiprole的全球開發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)。到了2008年歲末，強(qiáng)生公司收到美國FDA的答復(fù)函，有關(guān)其治療復(fù)雜性皮膚與皮膚結(jié)構(gòu)感染(包括糖尿病足感染)抗生素Ceftobiprole的新藥上市申請(NDA)被退回。這無疑給強(qiáng)生公司一記重?fù)簟DA表示，他們還不能批準(zhǔn)該品的新藥上市申請，要求強(qiáng)生公司對其臨床研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行更多的稽查，并解決關(guān)于

2、試驗(yàn)地點(diǎn)監(jiān)督的特殊問題。目前，強(qiáng)生公司與其合作伙伴Basilea制藥公司將繼續(xù)與FDA合作以解決復(fù)函中所涉及的問題。之前，該品已在加拿大上市，而前不久又在瑞士獲準(zhǔn)。近日，歐洲人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)推薦批準(zhǔn)本品用于復(fù)雜性皮膚與軟組織感染。從這個(gè)案例可見，藥企要把一種新型抗生素從實(shí)驗(yàn)室到臨床試驗(yàn)，到上市，再把它打造成拳頭產(chǎn)品，都要經(jīng)過漫長而艱辛的旅途，在研發(fā)過程中所冒的風(fēng)險(xiǎn)是何其之大?！皠潟r(shí)代的醫(yī)藥新發(fā)明”。從20世紀(jì)40年代青霉素的率先上市起，到70年代末喹諾酮類抗菌藥的大批量投產(chǎn)，國際上已形成九大類抗生素抗菌藥產(chǎn)品，按其上市年代順序依次為：磺胺類、青霉素與頭孢菌素（-內(nèi)酰胺類抗生素）、

3、四環(huán)素類、氯霉素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽性菌素類、糖肽類和喹諾酮類（沙星類）。2000年，西方國家又開發(fā)出一種全新的合成抗菌藥惡唑烷二酮。至此，國際醫(yī)藥市場上共有十大類抗生素抗菌藥物。各國現(xiàn)生產(chǎn)的抗生素抗菌藥物已達(dá)一二百個(gè)品種。盡管市場上抗菌藥物林林總總，但令人遺憾的是，隨著品種和使用量的不斷增多，抗感染藥物的臨床療效卻在不斷下降，耐多種抗生素的微生物總數(shù)已達(dá)到令人吃驚的程度。為了不讓人類陷入到感染性疾病無藥可治的境地，西方各國政府陸續(xù)采取措施制止抗生素的濫用。歐盟藥品委員會(huì)作出決議：從2006年月起，嚴(yán)禁在動(dòng)物飼料中添加各種抗生素抗菌藥物作為“動(dòng)物生長促進(jìn)劑”，違禁者一旦查實(shí)將受重罰

4、；日本政府頒布了一條新規(guī)定，將逐步減少對抗生素制劑的國民醫(yī)療費(fèi)補(bǔ)貼。專家預(yù)言，這Journal of China Prescription Drug 2008.12 No.81政策是一只無形的手抗生素的問世曾被人們譽(yù)為51在抗生素研發(fā)方面，由于口服制劑是最安全方便的用藥方法，所以應(yīng)該從合理用藥、降低藥品毒副作用方面考慮，倡導(dǎo)企業(yè)大力打造口服抗生素品牌，加緊開發(fā)口服釋藥新劑型，在基本醫(yī)療目錄和醫(yī)保目錄藥品中，擴(kuò)大口服制劑的容量。售給病人，否則藥監(jiān)部門一旦查出，隨意出售抗生素制劑的藥房將予以重罰。2007年年底，F(xiàn)DA發(fā)布了抗感染藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。在美國感染疾病學(xué)會(huì)(IDSA)的有力推動(dòng)下，抗

5、一新措施將對該國抗生素的用量產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響。當(dāng)政府對抗生素類藥物補(bǔ)貼減少后，藥價(jià)勢必上升，最終將影響醫(yī)生和病人抗生素類處方藥的用量，這對遏制濫用抗生素現(xiàn)象將產(chǎn)生積極的影響。最近，英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)所屬“全國衛(wèi)生與臨床學(xué)會(huì)”出臺(tái)新規(guī)，對抗生素藥品的使用提出更嚴(yán)格的規(guī)定。根據(jù)新規(guī)，英國醫(yī)生將不得給患有輕微耳道感染、咽喉痛、扁桃體發(fā)炎、感冒、咳嗽、鼻竇炎、支氣管炎的病人開具抗生素類藥品處方，取而代之的是建議患者回家休息或服用止痛片。在巴西，雖然絕大多數(shù)抗生素制劑均作為處方藥，但實(shí)際上，在巴西各地藥房里消費(fèi)者一樣可以隨便購買到抗生素。換言之，抗生素在巴西等同于OTC藥品。為此，巴西政府衛(wèi)生部前幾年也

6、出臺(tái)了一項(xiàng)新規(guī)定，強(qiáng)化對抗生素使用的限制。新規(guī)定的內(nèi)容主要是：今后抗生素制劑一定要有醫(yī)生處方才能出52中國處方藥 2008.12 No.81藥企研發(fā)興致不高由于細(xì)菌感染異常猖獗,人類一直堅(jiān)持不懈地與細(xì)菌作斗爭，然而，結(jié)果卻不盡如人意,新型抗生素的開發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上細(xì)菌耐藥的發(fā)生。盡管在世界范圍內(nèi)對抗生素產(chǎn)品有強(qiáng)勁的需求，但大型制藥公司的抗生素產(chǎn)品要想獲得豐厚的利潤已經(jīng)是件非常困難的事。因?yàn)閲H抗生素市場在經(jīng)歷了長達(dá)十幾年的高速增長后，從1995年起開始進(jìn)入價(jià)格低谷，2001年國際市場上除了羅紅霉素、阿齊霉素、甲氧西林、制霉菌素與泰洛星這5種抗生素原料藥之外，幾乎所有抗生素的價(jià)格均比20世紀(jì)90

7、年代中的均價(jià)下跌二至三成。另外從近年全球藥品銷售排行榜上也可見一斑：目前僅有6種抗生素藥品的銷售額超過10億美元，而到2011年，29種主要抗生素中的12種將面臨專利到期。而研究開發(fā)供應(yīng)線卻沒有多少新產(chǎn)品來替代老的拳頭產(chǎn)品。在過去的10年中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了10種新的抗感染藥物，但其中只有兩種具有創(chuàng)新的作用機(jī)制。正在研發(fā)的抗感染藥物有14種，但是與25年前每年有十幾種新型抗感染藥物處于研發(fā)階段的鼎盛時(shí)期相比相差甚遠(yuǎn)。臨床研究難度的增大、上市審批程序的冗長是導(dǎo)致抗生素開發(fā)商積極性不高的主要原因。同時(shí)，由于美國和歐盟對產(chǎn)品審批的要求不同,這意味著開發(fā)商若想獲得雙方許可,必須針對不同國家的要求對每一個(gè)適

8、應(yīng)證分別進(jìn)行研究開發(fā),感染藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則被列入了2007年9月份頒布的處方藥使用者收費(fèi)法(PDUFA)當(dāng)中，成為該法案的第四部分。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，新頒布的抗感染藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則是為了進(jìn)一步提高和強(qiáng)化抗感染藥物研發(fā)線。過去，F(xiàn)DA要求必須開展非劣性臨床試驗(yàn)，即新藥必須證實(shí)不比現(xiàn)有藥物差。新的指導(dǎo)原則提出，非劣性研究設(shè)計(jì)將不被接受，試驗(yàn)發(fā)起人應(yīng)考慮優(yōu)勢設(shè)計(jì)，即要求新藥優(yōu)于老藥。因?yàn)榉橇有耘R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案對許多抗菌藥物并不適合，需要用空白對照臨床試驗(yàn)替代。其理由是患者有可能自然好轉(zhuǎn)或者并沒有使用抗生素，因此，很難判斷哪一種藥物有效。但是也必須承認(rèn)，非劣性臨床試驗(yàn)有時(shí)候也是必須的。作為在全球最

9、大的藥品市場，由于抗生素生產(chǎn)商協(xié)會(huì)的強(qiáng)烈反對，美國FDA迄今還沒有禁止抗生素作為飼料添加劑使用的硬性規(guī)定，但作出限制只是時(shí)間問題。這無疑增加了研發(fā)的成本和難度。在研發(fā)線貧瘠、抗生素因耐藥菌而使用周期不斷縮短和各國政府對抗生素監(jiān)管日趨嚴(yán)格的境況下，抗生素生產(chǎn)商感到了從未有過的壓力，繼而轉(zhuǎn)移目標(biāo)，瞄準(zhǔn)了用藥人群不斷增加、收益較好和審批相對較易的腫瘤藥和老年癡呆癥藥物的開發(fā)。致病菌引起的，輕易使用廣譜抗生素會(huì)加速細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。為此，國外不少著名抗生素生產(chǎn)商都在積極地開發(fā)窄譜抗生素，以延長抗生素的使用壽命。各國政府同時(shí)也意識到，藥廠加緊研發(fā)新藥才能化解抗生素耐藥和使用藥物不足帶來的危機(jī)。為此

10、，美國感染疾病學(xué)會(huì)已就抗感染藥物的研發(fā)提出了3條建議，包括了責(zé)任保護(hù)、專利延長和提高政府采購承諾。為了緩解抗生素研發(fā)線的緊況，美國醫(yī)學(xué)界向政府提出了“責(zé)任保護(hù)、專利延長和提高政府采購承諾”三條建議。這點(diǎn)對于我國要從一個(gè)仿制藥大國轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)仿創(chuàng)結(jié)合的制藥強(qiáng)國很有借鑒意義。國內(nèi)仿制藥藥企的平均毛利率僅為35.1%，獲利能力十分有限。因此，也決定了國內(nèi)藥企投入巨額資金進(jìn)行新藥研發(fā)是非常不現(xiàn)實(shí)的。國內(nèi)藥企除了要合理規(guī)避專利，提前布局立項(xiàng)，集中主要資源跟進(jìn)到期專利藥的仿制研發(fā)，力爭首仿、搶仿之外，政府出臺(tái)相關(guān)的扶持政策對改變我國現(xiàn)有的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)會(huì)有巨大的促進(jìn)。特別是在抗生素研發(fā)方面，由于口服制劑是最安

11、全方便的用藥方法，所以應(yīng)該從合理用藥、降低藥品毒副作用方面考慮，倡導(dǎo)企業(yè)大力打造口服抗生素品牌，加緊開發(fā)口服釋藥新劑型，在基本醫(yī)療目錄和醫(yī)保目錄藥品中，擴(kuò)大口服制劑的容量。另一方面，由于我國醫(yī)改的方向是“低水平、廣覆蓋”，新農(nóng)合的全面展開將大大提高第三終端市場，社區(qū)與第三終端的市場份額顯著增長。口服制劑也正迎合了社區(qū)和第三終端的用藥需要。加緊研發(fā)化解危機(jī)因抗生素耐藥問題而引發(fā)的公共健康危機(jī)，已得到了各國政府的重視，并相繼出臺(tái)了一些措施加以控制。臨床界的醫(yī)學(xué)專家也向全行業(yè)倡議：要合理使用抗生素，能口服的不注射、能注射的不靜脈滴注，力求把藥物的副作用和風(fēng)險(xiǎn)降至最低。只有依據(jù)病情采用適當(dāng)?shù)乃幬飫┬秃徒o藥途徑，才是提高治療效果和減少藥物不良反應(yīng)的關(guān)鍵。為了應(yīng)對全球結(jié)核病發(fā)病率的上升，2005年，世界衛(wèi)生組織向各成員國推薦由利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組成的復(fù)方抗結(jié)核四聯(lián)藥的新處方；鑒于-內(nèi)酰胺類抗生素是時(shí)間依賴型抗生素，美國藥典24版收載了頭孢克洛緩釋膠囊；對于毒性較大的兩性霉素B、氨基糖苷類抗生素國外已研制出它們的脂質(zhì)體制劑，明顯減少其毒副作用。