從機(jī)制到循證看他汀安全性

1、從機(jī)制到循證看他汀安全性回顧他汀發(fā)展歷程中的安全性事件：回顧他汀發(fā)展歷程中的安全性事件：對(duì)他汀安全性的關(guān)注日益增加對(duì)他汀安全性的關(guān)注日益增加1-61. Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.2. 3. 4. 5. 6. 首個(gè)他汀上市11987年西立伐他汀撤市22001年阿托伐他汀修改藥物標(biāo)簽，警告藥物相互作用32007年FDA因肌肉安全性問(wèn)題限制使用辛伐他汀80mg42011年FDA提出他汀有增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)52012年CFDA要求他汀重新修訂藥品說(shuō)明書(shū)藥物相互作用 62013年2001年西立伐他汀因增加橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)而退市年西立伐

2、他汀因增加橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)而退市1-21. :/2. :/FDA指出，西立伐他汀致死性橫紋肌溶解癥較常見(jiàn)于：大劑量用藥，用于老年患者,以及尤其與吉非羅齊合并用藥合并用藥時(shí)1996年，西立伐他汀上市后，美國(guó)FDA收到31例因西立伐他汀引起橫紋肌溶解導(dǎo)致死亡的報(bào)告2007年阿托伐他汀基于安全性考慮修改說(shuō)明書(shū)年阿托伐他汀基于安全性考慮修改說(shuō)明書(shū)1藥物相互作用藥物相互作用出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)基于藥物相互作用建議基于藥物相互作用建議： 阿托伐他汀與抑制其代謝的藥物（通過(guò)阿托伐他汀與抑制其代謝的藥物（通過(guò)CYP450 3A4 抑制）抑制）合用時(shí)，若有可能應(yīng)考慮 替換藥物，若合用，應(yīng)以阿托伐他汀最低

3、劑量10mg給藥，并在滴定劑量前密切監(jiān)測(cè)血脂基于出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的建議基于出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的建議： 對(duì)于既往有出血性卒中或腔隙梗塞的患者，阿托伐他汀阿托伐他汀80mg的風(fēng)險(xiǎn)和獲益的平衡 尚未確切，在啟動(dòng)治療前應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否具有潛在的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)2011年年FDA因肌病風(fēng)險(xiǎn)限制辛伐他汀因肌病風(fēng)險(xiǎn)限制辛伐他汀80mg的使用的使用1. :/2. SEARCH Study Collaborative Group. Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 16581669肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無(wú)力+ CK10 x ULNPatients taking simvastati

4、n 80 mg daily have an increased risk of myopathy compared to patients taking lower doses of this drug or other drugs in the same class.The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is recommending limiting the use of the highest approved dose of the cholesterol-lowering medication, simvastatin (80 mg)

5、 because of increased risk of muscle damage.SEARCH研究，辛伐他汀80mg與較低劑量辛伐他汀或大多數(shù)其它他汀比，致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高2。基于SEARCH研究，F(xiàn)DA發(fā)出安全性警告，限制辛伐他汀限制辛伐他汀80mg的使用的使用 1辛伐他汀與主要經(jīng)辛伐他汀與主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的藥物合用，代謝的藥物合用，肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加1Link E, et al. N Engl J Med 2008; 359 (8): 789-99.SEARCH研究研究胺碘酮和大部分鈣拮抗劑主要經(jīng)CYP450 3A4代謝2013年

6、年CFDA要求他汀類說(shuō)明書(shū)補(bǔ)充要求他汀類說(shuō)明書(shū)補(bǔ)充藥物相互作用部分信息藥物相互作用部分信息1-2 藥物相互作用：藥物相互作用：他汀類藥物通過(guò)肝酶通過(guò)肝酶CYP3A4代謝代謝，因此，理論上認(rèn)為對(duì)該酶有抑制作用的藥物，均可導(dǎo)致他汀類暴露量升高，增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的嚴(yán)重不良增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的嚴(yán)重不良 反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些研究也證實(shí)了此類相互作用風(fēng)險(xiǎn)的存在11. 2. 【藥物相互作用藥物相互作用】項(xiàng)的修訂要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)對(duì)本企業(yè)藥品說(shuō)明書(shū)中藥物相互作用部分的內(nèi)容進(jìn)行審查22012年年2013年年從機(jī)制到循證看他汀安全性權(quán)威血脂指南：權(quán)威血脂指南：重點(diǎn)關(guān)注他汀的肝臟、

7、肌肉安全性和藥物相互作用重點(diǎn)關(guān)注他汀的肝臟、肌肉安全性和藥物相互作用1-3血脂指南血脂指南肝臟肝臟安全性安全性肌肉肌肉安全性安全性藥物藥物相互作用相互作用腎臟腎臟安全性安全性2011 ESC EAS血脂指南1-2013 ACC/AHA膽固醇治療指南2-2014 NLA他汀安全性評(píng)價(jià) 3-Reiner Z, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.Jacobson TA. J Clin Lipidol. 2014 M

8、ay-Jun;8(3 Suppl):S1-4.- -：未提及他汀的腎臟安全性主要內(nèi)容主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧他汀安全性大事件回顧影響他汀安全性的重要因素影響他汀安全性的重要因素他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策1. CYP450 3A4 代謝代謝2. 親水親脂性親水親脂性他汀不利的藥物相互作用他汀不利的藥物相互作用他他 汀汀藥物藥物B相互相互作用作用血藥濃度升血藥濃度升高高血藥濃度降血藥濃度降低低增加劑量增加劑量1. 任夏洋, 趙志剛. 藥品評(píng)價(jià) 2010; 7(6):42-45.2. 孔永紅. 中國(guó)醫(yī)療前沿 2009; 4(21):94-95. 3. Kyrklund

9、C,et al.Clin Pharmacol Ther 2000; 68(6):592-7.主要經(jīng)主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀與代謝的他汀與CYP450 3A4抑制劑合用抑制劑合用, 提高他汀的血藥濃度提高他汀的血藥濃度Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀倍倍10倍倍5倍倍3倍倍4倍倍*血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線下面積；時(shí)間曲線下面積；活性辛伐他汀酸活性辛伐他汀酸從機(jī)制到循證看他汀安全性他汀與他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，抑制劑合用，不良反應(yīng)顯著增加不良反應(yīng)顯著增加1一項(xiàng)回顧性觀察

10、研究，對(duì)2000年7月1日至2004年12月1日期間行政管理式醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)庫(kù)里因與他汀暴露相關(guān)的肌肉、肝臟和腎臟疾病住院的患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以了解他汀的安全性。結(jié)果顯示，接受他汀與CYP450 3A4抑制劑合用的患者，其肌痛、與藥物相關(guān)的腎臟和肝臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)較他汀單藥治療患者顯著增加。Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.他汀他汀+CYP450 3A4抑制劑抑制劑 vs. 他汀他汀(n=473,343)195%CIP 值肌痛藥物相關(guān)腎臟不良事件藥物相關(guān)肝臟不良事件2.08-17.380.0011.62-3.230.0001

11、.35-2.010.001臨床眾多藥物經(jīng)臨床眾多藥物經(jīng)CYP450 3A4 代謝代謝1-41. Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7; 2.Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47;3. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58; 4.Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467.臨床主要經(jīng)細(xì)胞色素臨床主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝的常用藥物代謝的常用藥物1-

12、4權(quán)威指南強(qiáng)調(diào)：需評(píng)估他汀潛在的藥物相互作用權(quán)威指南強(qiáng)調(diào)：需評(píng)估他汀潛在的藥物相互作用1-31.Perk J, et al. Int J Behav Med 2012;19(4):403-488; 2. Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.;3.Kellick KA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S30-46.他汀會(huì)導(dǎo)致肌痛，因他汀需要長(zhǎng)期服用，在啟用時(shí)應(yīng)評(píng)估藥物相互作用藥物相互作用充分考慮藥物代謝相互作用，藥物代謝相互作用，處方前仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)臨床

13、醫(yī)生在處方他汀進(jìn)行治療時(shí)，意識(shí)到潛在的藥物相互藥物相互作用作用并采取措施預(yù)防非常重要2012年年ESC心血管疾病的預(yù)防臨床實(shí)踐指南心血管疾病的預(yù)防臨床實(shí)踐指南12013 ACC/AHA膽固醇治療指南膽固醇治療指南22014 NLA他汀藥物相互作用的臨床指導(dǎo)他汀藥物相互作用的臨床指導(dǎo) 3中國(guó)人更易發(fā)生他汀藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)中國(guó)人更易發(fā)生他汀藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)1Kellick KA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S30-46老年人老年人中國(guó)中國(guó)/日本人日本人HIV患者丙型肝炎及非酒精性脂肪肝患者兒科患者家族性高膽固醇血癥患者慢性腎臟疾病/終末期腎病患者

14、高高危危他汀藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的高危人群他汀藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的高危人群2014 NLA他汀藥物相互作用的臨床指導(dǎo)他汀藥物相互作用的臨床指導(dǎo) 可定可定 不依賴不依賴CYP450 3A4代謝，代謝，潛在藥物相互作用少潛在藥物相互作用少11. 可定中國(guó)說(shuō)明書(shū)2. 阿托伐他?。ㄔ校┲袊?guó)說(shuō)明書(shū)3. 辛伐他汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)細(xì)胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑因此，估計(jì)不存在由細(xì)胞色素不存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用互作用可定可定說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)1阿托伐他?。ㄔ校┩ㄟ^(guò)細(xì)胞色阿托伐他汀（原研）通過(guò)細(xì)胞色

15、素素P450 3A4（CYP 3A4）代謝）代謝。阿托伐他?。ㄔ校┡c細(xì)胞色素P450 3A4（CYP 3A4）強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)阿托伐他汀說(shuō)明書(shū)阿托伐他汀說(shuō)明書(shū)2辛伐他汀通過(guò)辛伐他汀通過(guò)CYP3A4代謝代謝， 與CYP3A4抑制劑 (伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑或萘法唑酮) 合用可增加肌病合用可增加肌病/橫紋肌橫紋肌溶解危險(xiǎn)溶解危險(xiǎn)，尤其在與高劑量辛伐他汀合用時(shí)危險(xiǎn)性增加辛伐他汀說(shuō)明書(shū)辛伐他汀說(shuō)明書(shū)3主要內(nèi)容主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧他汀安全性大事件回

16、顧影響他汀安全性的重要因素影響他汀安全性的重要因素他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策1. CYP450 3A4 代謝代謝2. 親水親脂性親水親脂性親脂性親脂性是是他汀介導(dǎo)他汀介導(dǎo)肌、肝毒性肌、肝毒性的重要危險(xiǎn)因素的重要危險(xiǎn)因素1-41. Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37. 2. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19(1):117-125.3. Maeda A, et al. Atherosclerosis. 2010;208(1):112-8. 4. Rosens

17、on RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16.他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制1-21. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.2. Evans M, Rees A. Drug Saf. 2002;25(9):649-63.HMG-CoA膽固醇 LDL-C泛醌(輔酶Q) 肌細(xì)胞復(fù)制肝臟效應(yīng)肌肉效應(yīng)甲羥戊酸他汀類異戊烯腺嘌呤HMG-CoA還原酶多萜醇肌細(xì)胞膜功能異常肌細(xì)胞能量代謝異常親脂性他汀親脂性他汀更易擴(kuò)散進(jìn)入肌肉組織更易擴(kuò)散進(jìn)入肌肉組織1-21. Rosenson RS. Am J Med.

18、 2004;116(6):408-162. McTaggart F. Atherosclerosis Supplements . 2003;4:9-14親脂性他汀親脂性他汀西立伐他汀西立伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀親水性他汀親水性他汀可定可定普伐他汀普伐他汀在原代培養(yǎng)的人骨骼肌細(xì)胞中不同他汀抑制膽固醇合成的效應(yīng)與藥物濃度的相關(guān)性260抑制膽固醇合成（%）藥物濃度（nM） 0.1 1 10 100 1000 104 105 西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀1008040200親脂性他汀親脂性他汀肌毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著增加肌毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著增加1Dale KM,

19、 et al. Am J Med. 2007 Aug;120(8):706-12.CK他汀CK親脂性他汀CK親水性他汀2.36(0.88,7.85)6.09(1.36,27.35)Meta分析的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(隨機(jī)效應(yīng))相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)0.010.10.20.512510100不同他汀藥理特性有差異，不同他汀藥理特性有差異，可定可定為親水性他汀為親水性他汀1McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):28B-32B.親親脂脂性性增增加加親親水水性性增增加加甲磺酰氨基甲磺酰氨基*親水基團(tuán)親水基團(tuán)相對(duì)親脂性可定可定肌酶、肝酶升高發(fā)生率肌酶、肝酶

20、升高發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)與安慰劑相當(dāng)1一項(xiàng)meta分析，對(duì)72項(xiàng)阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于預(yù)防心血管事件的隨機(jī)臨床研究，共159 458例患者進(jìn)行分析，以確定不同他汀的不良事件。Alberton M, et al. QJM. 2012 Feb;105(2):145-57. 不良反應(yīng)不良反應(yīng)隨機(jī)效應(yīng)隨機(jī)效應(yīng) (DerSimonianLaird)合并合并ORs（95%CI） P值值I2 (95% CI)癌癥0.970027 (0.8608841.093007)0.61730.0 (0.072.9)橫紋肌溶解0.730423 (0.1725423.09

21、2107)0.669642.3 (0.082.9)ALT 升高1.166338 (0.7929511.715548)0.43450.0 (0.064.1)CK 升高 10倍0.519735 (0.1647641.639456)0.26420.0 (0.072.90)主要內(nèi)容主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧他汀安全性大事件回顧影響他汀安全性的重要因素影響他汀安全性的重要因素他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策1. 他汀與肝臟安全性他汀與肝臟安全性2. 他汀與肌肉安全性他汀與肌肉安全性3. 他汀與腎臟安全性他汀與腎臟安全性4. 他汀對(duì)血糖的影響他汀對(duì)血糖的影響 他汀禁用于活動(dòng)性肝病、不

22、明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者 非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者， 可安全應(yīng)用他汀 慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬此類藥禁忌證肝臟相關(guān)的禁忌證肝臟相關(guān)的禁忌證他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893.他汀引起肝酶升高的發(fā)生率他汀引起肝酶升高的發(fā)生率轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN20%3xULN5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893.肝酶增高的機(jī)制及預(yù)后肝酶增高的機(jī)制

23、及預(yù)后他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893. 他汀致肝酶升高機(jī)制仍不清楚，可能是因該藥物引起肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致肝酶的滲漏，也可能與以下一些機(jī)制有關(guān)： 肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平下降繼發(fā)性藥物效應(yīng) 合并脂肪肝 同時(shí)使用可能導(dǎo)致肝酶升高藥物 大量飲酒等他汀肝臟安全性監(jiān)測(cè)他汀肝臟安全性監(jiān)測(cè)1-21. 他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893. 2. 中國(guó)成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007;35:390-429. 無(wú)異常每周每周復(fù)查復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常肝功能，直至恢復(fù)正常暫停給藥暫停給藥他汀治療開(kāi)始后他汀治

24、療開(kāi)始后48周復(fù)查周復(fù)查 6-12月復(fù)查月復(fù)查AST或ALT超過(guò)3倍正常上限值 他汀所致無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高 輕度增加，無(wú)需停藥輕度增加，無(wú)需停藥 如如AST或或ALT超過(guò)超過(guò)3倍正常上限值倍正常上限值(ULN)，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常功能，直至恢復(fù)正常 出現(xiàn)肝功能不全癥象者 不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理 其他原因所致肝酶異常或慢性活動(dòng)性肝病可繼續(xù)使用他汀他汀治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)依據(jù)我國(guó)血脂異常防治指南他汀治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)依據(jù)我國(guó)血脂異常防治指南2他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理他汀

25、相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理注：阿托伐他汀與瑞舒伐他汀均禁忌用于活動(dòng)性肝病，不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3 倍正常上限的患者。與阿托伐他汀不同與阿托伐他汀不同可定可定血藥濃度較少受輕血藥濃度較少受輕-中度肝功受損影響中度肝功受損影響1-21.瑞舒伐他汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)（2014年1月）; 阿托伐他?。⑵胀祝┲袊?guó)說(shuō)明書(shū)（2014年）2.Cmax：最大血藥濃度；AUC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積Child-pugh評(píng)評(píng)分及分級(jí)分及分級(jí)A級(jí)級(jí)B級(jí)級(jí)C級(jí)級(jí)5分分6分分7分分8分分9分分9分分瑞舒伐他汀說(shuō)明書(shū)1全身暴露量不升高觀察到暴露量升高無(wú)經(jīng)驗(yàn)阿托伐他汀說(shuō)明書(shū)2Cmax和AUC均增加4倍Cm

26、ax和AUC分別增了16倍和11倍未說(shuō)明檢查項(xiàng)目檢查項(xiàng)目Child-pugh評(píng)分評(píng)分123肝性腦?。?jí)）無(wú)1-23-4腹水無(wú)輕度中度總膽紅素(20 mol/L)51凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(秒)6白蛋白(g/L)3528-359C級(jí)在慢性肝病患者中，他汀與嚴(yán)重肝損風(fēng)險(xiǎn)在慢性肝病患者中，他汀與嚴(yán)重肝損風(fēng)險(xiǎn)1一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，分析臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中37,929例接受他汀治療的慢性肝臟疾病患者的數(shù)據(jù)，隨訪118,772患者-年，評(píng)估在慢性肝臟疾病患者中不同劑量他汀與嚴(yán)重肝損的相關(guān)性。主要終點(diǎn)：因肝臟損傷住院。Chang CH, et al. J Gastroenterol Hepatol.

27、2014 Jul 6. doi: 10.1111/jgh.12657. Epub ahead of printDDD：定義的日常劑量，指阿托伐他汀20mg，瑞舒伐他汀10mg，辛伐他汀30mg，洛伐他聽(tīng)45mg、普伐他汀30mg和氟伐他汀40mg。風(fēng)險(xiǎn)升高風(fēng)險(xiǎn)升高風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低顯著升高顯著升高倍倍Meta分析表明，分析表明，可定可定不隨劑量增加而顯著增加肝酶升高的風(fēng)險(xiǎn)不隨劑量增加而顯著增加肝酶升高的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)55項(xiàng)雙臂的與安慰劑對(duì)比的研究和80項(xiàng)雙臂或多個(gè)活性對(duì)照組的研究，共246,955例患者進(jìn)行分析，評(píng)估不同他汀在安慰劑對(duì)照或活性對(duì)照中的危害。Naci H, et al. Circ Card

28、iovasc Qual Outcomes. 2013 Jul 1;6(4):390-9. 5mg 5-10mg 10-20mg 20mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)不同他汀隨劑量增加對(duì)不同他汀隨劑量增加對(duì)ALT的影響的影響B(tài)rewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降幅的降幅 (%)*連續(xù)檢測(cè)連續(xù)檢測(cè)2次升高次升高正常上限的正常上限的3倍倍發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)ALT 正常上限正常上限 3 倍倍的患者比例的患者比例 *(%)氟伐他汀氟伐

29、他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (10, 20mg)可定可定對(duì)對(duì)ALT的影響不隨劑量增加而顯著升高的影響不隨劑量增加而顯著升高主要內(nèi)容主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧他汀安全性大事件回顧影響他汀安全性的重要因素影響他汀安全性的重要因素他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策1. 他汀與肝臟安全性他汀與肝臟安全性2. 他汀與肌肉安全性他汀與肌肉安全性3. 他汀與腎臟安全性他汀與腎臟安全性4. 他汀對(duì)血糖的影響他汀對(duì)血糖的影響

30、肌病類型及其發(fā)生率肌病類型及其發(fā)生率1-3u肌?。荷贁?shù)重度肌病也呈劑量依賴性，其發(fā)生率約為0.1%1%2在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，他汀所致肌病的發(fā)生率為1.5%5%。然而，臨床試驗(yàn)的入選對(duì)象，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，故實(shí)際人群中的發(fā)生率可能會(huì)高些u肌痛：安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，他汀引起肌痛的發(fā)生率（通常為5%）在安慰劑組與藥物治療組之間無(wú)顯著差別u肌炎和橫紋肌溶解癥他汀誘發(fā)橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為他汀誘發(fā)橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為0.04%0.2%，每100萬(wàn)處方中的死亡率為3接受他汀治療的患者出現(xiàn)肌炎及嚴(yán)重的橫紋肌溶解是罕見(jiàn)的，且往往發(fā)生于合并多種疾病和/或聯(lián)

31、合使用多種藥物的患者。因此，選擇藥物相互作用相對(duì)選擇藥物相互作用相對(duì)較小的他汀，可能降低肌病風(fēng)險(xiǎn)較小的他汀，可能降低肌病風(fēng)險(xiǎn)1. 他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893; 2. Mammen AL, et al.Arthritis Care Res(Hoboken), 2012;64:1233-1237; 3. Thompson PD, et al. JAMA 2003;289:1681-1690.u臨床實(shí)踐和試驗(yàn)中觀察到他汀相關(guān)肌病的易患因素有：臨床實(shí)踐和試驗(yàn)中觀察到他汀相關(guān)肌病的易患因素有： 高齡(尤其80歲)患者，女性多見(jiàn) 體型瘦小虛弱者 多系統(tǒng)疾

32、病(如慢性腎功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見(jiàn)) 多種藥物合用 特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng) 合用特殊藥物或飲食(如酗酒) 他汀主要均經(jīng)過(guò)肝臟CYP-450酶系代謝，能抑制能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提到他汀血藥濃度，增加肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)礙他汀代謝，提到他汀血藥濃度，增加肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) 他汀用量：大劑量他汀較小劑量導(dǎo)致CK嚴(yán)重升高(10倍ULN)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加 特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過(guò)程中出現(xiàn)無(wú)法解釋的肌肉痙攣等 遺傳因素：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1單核苷酸多態(tài)性，細(xì)胞色素

33、P450酶系、腸P -糖蛋白編碼基因和輔酶Q10代謝相關(guān)基因的遺傳變異等造成個(gè)體易患他汀相關(guān)肌病的差異他汀相關(guān)肌病易患因素他汀相關(guān)肌病易患因素他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893.臨床眾多藥物經(jīng)臨床眾多藥物經(jīng)CYP450 3A4 代謝代謝1-31. Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7; 2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47;3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11

34、):1441-1467.4. Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):61C-68C 主要經(jīng)細(xì)胞色素主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝的藥物代謝的藥物1-3西柚汁里的一些成分會(huì)抑制CYP 450 3A4酶，致使經(jīng)CYP 450 3A4代謝的代謝的藥物不能被及時(shí)分解代謝排出體外可定可定 不依賴不依賴CYP450 3A4代謝，代謝，潛在藥物相互作用少潛在藥物相互作用少11. 可定中國(guó)說(shuō)明書(shū)2. 阿托伐他?。ㄔ校┲袊?guó)說(shuō)明書(shū)3. 辛伐他汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)細(xì)胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑因此，估計(jì)不存在由細(xì)

35、胞色素不存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用互作用可定可定說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)1阿托伐他?。ㄔ校┩ㄟ^(guò)細(xì)胞色阿托伐他?。ㄔ校┩ㄟ^(guò)細(xì)胞色素素P450 3A4（CYP 3A4）代謝）代謝。阿托伐他?。ㄔ校┡c細(xì)胞色素P450 3A4（CYP 3A4）強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)阿托伐他汀說(shuō)明書(shū)阿托伐他汀說(shuō)明書(shū)2辛伐他汀通過(guò)辛伐他汀通過(guò)CYP3A4代謝代謝， 與CYP3A4抑制劑 (伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑或萘法唑酮) 合用可增加肌病合用

36、可增加肌病/橫紋肌橫紋肌溶解危險(xiǎn)溶解危險(xiǎn)，尤其在與高劑量辛伐他汀合用時(shí)危險(xiǎn)性增加辛伐他汀說(shuō)明書(shū)辛伐他汀說(shuō)明書(shū)3肌病不良反應(yīng)臨床處理肌病不良反應(yīng)臨床處理他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893. 如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療 一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療。必要時(shí)住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛CK不升高或中度升高 (3-10ULN)CK呈進(jìn)行性升高隨訪、每周檢測(cè)CK水平排除藥物作用及時(shí)停藥繼續(xù)治療慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時(shí)停藥排除常見(jiàn)的原因，如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)

37、排除常見(jiàn)的原因，如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)檢測(cè)檢測(cè)CK(對(duì)于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺素水平)癥狀惡化曾因服用他汀出現(xiàn)過(guò)肌病患者的臨床處理曾因服用他汀出現(xiàn)過(guò)肌病患者的臨床處理他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893.藥物聯(lián)合治療藥物聯(lián)合治療補(bǔ)充輔酶補(bǔ)充輔酶Q10治療治療盡量選用誘發(fā)肌病可盡量選用誘發(fā)肌病可能性相對(duì)較小的他汀能性相對(duì)較小的他汀大劑量他汀強(qiáng)化降脂治療過(guò)程中若出現(xiàn)相關(guān)肌病，可適當(dāng)減少他汀用量并嚴(yán)密觀察臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血漿半衰期相對(duì)較長(zhǎng)(15-20h)，為他汀間斷用藥治為他汀間斷用藥治療提供可能療提供可能在他汀

38、的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥(如依折麥布、貝特類、緩釋型煙酸等)不僅能全面調(diào)脂的，還能減少單獨(dú)他汀的藥物用量，減少相關(guān)肌病的發(fā)生有研究證實(shí)補(bǔ)充輔酶Q10治療后，可改善肌病的癥狀，但確切療效仍待驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)CK 正常上限正常上限 10 倍倍的患者比例的患者比例* (%)203040506070LDL-C 的降低的降低 (%)西立伐他汀西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)普伐他汀普伐他汀(20, 40 mg)* CK上升達(dá)上升達(dá)10倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn)倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn)可定可定良好的肌肉安全性已被證實(shí)良好的肌肉安全性已被證實(shí)1Brewer HB Jr. Am J Car

39、diol. 2003;92(4B):23K-29K.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (10, 20mg)研究回顧分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治療的血脂異?；颊叩陌踩?，評(píng)估瑞舒伐他汀的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比特性。主要內(nèi)容主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧他汀安全性大事件回顧影響他汀安全性的重要因素影響他汀安全性的重要因素他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策1. 他汀與肝臟安全性他汀與肝臟安全性2. 他汀與肌肉安全性他汀與肌肉安全性3. 他汀與腎臟安全性他汀與腎臟安全性

40、4. 他汀對(duì)血糖的影響他汀對(duì)血糖的影響對(duì)于輕中度對(duì)于輕中度CKD患者患者降低降低LDL-C的心血管獲益與其它患者類似的心血管獲益與其它患者類似1. Fabbri G, et al. Adv Ther 2009; 26(5):469-447; 2. Kendrick J, et al. Am J Kidney Dis 2010; 55(1):42-49; 3. Ford I, et al. PLoS Med 2009; 6(1):e16; 4. Fellstrom B, et al. Kidney Int 2004; 66(4):1549-1555;5. Colhoun HM, et al. A

41、m J Kidney Dis 2009; 54(5):810-819; 6. Huskey J, et al. Atherosclerosis 2009; 205(1):202-206;7. Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55(12):1266-1273.01020304050600102030405060ASPENPROSPER(含含CKD 1-4期期 eGFR20)ALERT(含含CKD 3期期 eGFR=52.9)SPARCLCAREHPSLIPIDWOSCOPSAF/TEX (含含CKD 3期期 eGFR=53)ASCOT4S(含含

42、CKD 3期期 eGFR=54.8)CARDS(含含CKD 3期期 eGFR=53.5)JUPITER(CKD 3期期 eGFR=56)LIPS相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 (%)LDL-C降低降低 (%)回歸線回歸線95% CICARDS (CKD 3期期)可定可定對(duì)中度對(duì)中度CKD患者患者eGFR的影響與安慰劑相當(dāng)?shù)挠绊懪c安慰劑相當(dāng)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，研究入組了17802名近似健康（LDL-C130mg/dL）的受試者，分別給予瑞舒伐他汀20mg或安慰劑治療，中位隨訪年。其中3267例受試者基線時(shí)eGFR 60 ml/min/1.73 m2。安全性數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，在中度CKD

43、患者中，瑞舒伐他汀組的eGFR與安慰劑組相當(dāng)。Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73. 基線eGFR80歲)患者，女性多見(jiàn) 體型瘦小、虛弱者 多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全慢性腎功能不全，尤以糖尿病性腎功能不全多見(jiàn)) 多種藥物合用 特殊狀態(tài)，如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng) 合用特殊藥物或飲食（如酗酒） 他汀用量 特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史等 遺傳因素他汀相關(guān)肌病易患因素他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組. 中華心血管病雜志 2014;42：890-893.有腎臟疾病患者他汀肌病風(fēng)險(xiǎn)升高M(jìn)cClure DL, et

44、 al. J Clin Epidemiol. 2007 Aug;60(8):812-8.(95%CI 1.28-5.92)(95%CI 3.05-16.9)IRR和95%CI：相對(duì)于未暴露腎臟疾病且未接受他汀藥物治療n=16n=10主要內(nèi)容主要內(nèi)容他汀安全性大事件回顧他汀安全性大事件回顧影響他汀安全性的重要因素影響他汀安全性的重要因素他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策他汀常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理對(duì)策1. 他汀與肝臟安全性他汀與肝臟安全性2. 他汀與肌肉安全性他汀與肌肉安全性3. 他汀與腎臟安全性他汀與腎臟安全性4. 他汀對(duì)血糖的影響他汀對(duì)血糖的影響新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)他汀治療的新顧慮新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)他汀治療

45、的新顧慮2012年年11月月20日日 SFDA發(fā)布：發(fā)布：警惕他汀類藥品血糖異常不良反應(yīng)警惕他汀類藥品血糖異常不良反應(yīng)1.2.3.他汀藥物可導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)輕微增加他汀藥物可導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)輕微增加Sattar N et al. Lancet. 2010;375(9716):735-42.13個(gè)主要的心血管研究顯示的他汀治療與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)個(gè)主要的心血管研究顯示的他汀治療與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)研究研究他汀組他汀組 事件事件 發(fā)生率發(fā)生率n安慰劑或?qū)φ战M安慰劑或?qū)φ战M 事件事件 發(fā)生率發(fā)生率OR(95%CI) 權(quán)重權(quán)重77731457317802597469973534502360866211424260

46、87337834601543352707512610016517272198238225961342932169313888127164741932122151051.14 (0.89-1.46)1.15 (0.98-1.35)1.26 (1.04-1.51)0.79 (0.58-1.10)0.91 (0.71-1.71)1.14 (0.84-1.55)1.32 (1.03-1.69)1.07 (0.86-1.35)0.98 (0.70-1.38)1.03 (0.84-1.28)1.15 (0.95-1.41)1.10 (0.89-1.35)0.89 (0.67-1.20)7.07%13.91

47、%11.32%4.24%6.53%4.65%6.94%8.03%3.76%8.88%10.23%9.50%4.94%總共總共 (I2=11.2% 95% CI 0.0-50.2%)ASCOT-LLA7HPS8JUPITER4WOSCOPS5LIPID6CORONA9PROSPER12MEGA13AFCAPS/TEXCAPS184S15ALLHAT14GISSI HF16GISSI PREV161.09 (1.02-1.17)100%注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)Increased risk of diabetes with statin treatment is associated w

48、ith impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort.他汀治療可導(dǎo)致胰島素敏感性和胰島素分泌受損進(jìn)而增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)METSIM隊(duì)列的6年隨訪研究Cederberg H, Stankov A, Yaluri N, Modi S, Kuusisto J, Laakso M.Cederberg H, et al. Diabetologia. 2015 May;58(5):1109-17.Cederberg H, et al. Diabetolog

49、ia. 2015 May;58(5):1109-17.入組患者M(jìn)ETSIM研究中8,749例男性患者，基線未合并糖尿病，年齡577歲，BMI 26.83.8 kg/m2隨訪研究2010年開(kāi)始隨訪，迄今為止有5419例參與研究新發(fā)T2DM5.9年隨訪共有625例新發(fā)T2DM患者，其中他汀治療組239例。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)20102014年參與METSIM隨訪研究的4,806例基線非糖尿病患者中，有327例出現(xiàn)新發(fā)糖尿病，空腹血糖 (FPG) 7.0 mmol/l , OGTT 2 h餐后血糖 (2hPG) 11.1 mmol/l或HbA1c 6.5% (48 mmol/mol)；基線至2013年1

50、2月31日之前，有261例患者使用降糖藥物；門(mén)診/基層臨床醫(yī)生根據(jù)病歷和/或FPG 7.0 mmol/l，2hPG 11.1 mmol/l或HbA1c 6.5% (48 mmol/mol)診斷37例新發(fā)T2DM患者。他汀治療基線時(shí)有2142例非糖尿病患者服用他汀（65.9% 辛伐他汀，18.1% 阿托伐他汀，8.6% 瑞舒伐他汀，3.8% 氟伐他汀，2.3% 洛伐他汀，1.3% 普伐他?。┭芯糠桨秆芯糠桨窩ederberg H, et al. Diabetologia. 2015 May;58(5):1109-17.T2DM： 2型糖尿病METSIM隊(duì)列隨訪研究：隊(duì)列隨訪研究：不同種類不同種類

51、他汀的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)不同他汀的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)不同Cederberg H, et al. Diabetologia. 2015 May;58(5):1109-17.其他類型他汀治療數(shù)：瑞舒伐他汀184例，氟伐他汀81例，洛伐他汀49例，普伐他汀28例新發(fā)T2DM的累積風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間（月）阿托伐他汀(n=388)辛伐他汀(n=1,409)其他類型他汀(n=342)未接受他汀治療(n=6,607)0.300.250.200.150.100.05001224364860 72 8496 108阿托伐他汀辛伐他汀其他類型他汀未接受他汀治療 阿托伐他汀、辛伐他汀與未治療組相比顯著增加阿托伐他汀、辛伐他汀與未

52、治療組相比顯著增加新發(fā)新發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn) 其他他汀包括瑞舒伐他汀未顯示增加新發(fā)糖尿病其他他汀包括瑞舒伐他汀未顯示增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)他汀影響血糖代謝的可能機(jī)制他汀影響血糖代謝的可能機(jī)制Sattar N, et al. Lancet. 2010;375(9716):735-42. 他汀引起新發(fā)糖尿病的機(jī)制他汀引起新發(fā)糖尿病的機(jī)制提高血漿胰島素水平及提高血漿胰島素水平及HbA1c水平水平Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀劑量 (mg)051015安慰劑10204080HbA1c的變化 (%)P=0.082P

53、=0.016P=0.012P=0.012P=0.008 ANOVA阿托伐他汀劑量(mg)02080100安慰劑10204080血漿胰島素水平的變化 (%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009 ANOVA4060LISTEN研究：研究：比較比較瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對(duì)與阿托伐他汀對(duì)日本日本2型糖尿病型糖尿病患者降脂作用和糖代謝影響的差異患者降脂作用和糖代謝影響的差異Ogawa H, et al. Circ J. 2014 Sep 25;78(10):2512-5. 為期12個(gè)月的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行對(duì)照研究瑞舒伐他汀5mg/d初始劑量 (n=5

54、14)阿托伐他汀10mg/d初始劑量 (n=504)高膽固醇血癥合并T2DM患者(n=1049)： 2型糖尿?。篐bA1c7.4% 高膽固醇血癥(無(wú)ASCVD患者 LDL-C120mg/dL；ASCVD患者LDL-C100mg/dL) 年齡20歲R12個(gè)月0個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月知情同意書(shū)/符合要求主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：非HDL-C水平的變化百分比；HbA1c水平變化次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：其他脂質(zhì)及糖代謝參數(shù)變化；糖尿病治療狀態(tài)中任何強(qiáng)化治療研究中心數(shù)量：日本132家研究中心LISTEN研究：研究：可定可定降降LDL-C的療效顯著優(yōu)于阿托伐他汀的療效顯著優(yōu)于阿托伐他汀LDL-C非HDL-C阿托伐他汀瑞舒伐他汀-25-30-35-403612-30-35-40-453612時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)總體：P=0.0922百分比變化 (%)百分比變化 (%)P=0.0475P=0.5374P=0.0780P=0.0106總體：P=0.0399P=0.2205P=0.0896109.6111.0113.6111.3110.2106.8單位: mg/dL85.987.790.682.085.888.1單位: mg/dL阿托伐他汀瑞舒伐他汀Ogawa H,