血管靶向藥物治療惡性漿膜腔

1、血管靶向藥物治療惡性漿膜腔血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液的研究進展積液的研究進展目錄1. 惡性漿膜腔積液概述 2. 恩度治療惡性漿膜腔積液的實驗研究3. 恩度治療惡性漿膜腔積液的臨床研究4. 總結和展望惡性胸腹腔積液的發(fā)病情況中國實用內科雜志 2008,28(2)：85-87中國醫(yī)刊,2010年,54(4)：22-25Ann Oncol.2007;18(5):945949Ann Su rg, 1986,203: 644 - 651惡性胸腔胸腔積液:惡性腫瘤胸膜轉移或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤 所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）惡性胸腔積液患者的mOS往往不到

2、6個月惡性腹腔積液是由多種惡性腫瘤引起的腹腔積液, 常見于消化道和婦科 腫瘤, 約占腹水成因的10%約50%的消化道和婦科腫瘤患者可以腹腔積液為初發(fā)癥狀中位生存期不到20周; 消化道腫瘤惡性腹腔積液預后最差，mOS 3-5月， 胃癌和胰腺癌（1.4月 )，結腸癌（4.7月) 胸腔積液胸腔積液腹腔積液腹腔積液惡性胸腹腔積液的危害p 惡性漿膜腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥 嚴重地影響患者的生存質量,干擾其呼吸、循環(huán)以及消化系統(tǒng)的功能； 明顯影響抗腫瘤治療的實施和效果 往往預示患者的預后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，中位生存期一般 15 mg/ml非常穩(wěn)定: 18月 x 4 oC（注射液）Natu

3、re Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Endostar更高活性更高活性恩度：抗腫瘤血管生成機制Cancer Treat Rev. 2014 ，;40(4):548-57. 內皮抑素：泛靶點內皮抑素：泛靶點的抗血管生成作用的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/ PDGFRNucleolinPhenotype 恩度(內皮抑素)：對VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1內皮內皮細細胞胞VEGF-AP

4、PPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)VEGF-CVEGF-Bp恩度下調恩度下調VEGFVEGF及受體的表達，并阻斷及受體的表達，并阻斷VEGFVEGF誘導誘導VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化, ,發(fā)揮抗血管生成作用，還可通過抑發(fā)揮抗血管生成作用，還可通過抑制制VEGFCVEGFC信號通路，發(fā)揮抗淋巴管生成的作用。信號通路，發(fā)揮抗淋巴管生成的作用。BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS

5、 One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res. 2003;63(23):8345-50.恩度：抑制VEGF誘導胞內TKI磷酸化信號 BBRC, 2007， 14;361(1):79-84. 恩度：下調基質金屬蛋白酶MMP2/9的表達 Exp Biol Med (Maywood). 2008;233(8):1013-20. 恩度: NSCLC一線治療選擇(NCCN)19恩度：黑色素瘤一線治療推薦方案中國黑色素瘤診治指南2013版l恩度聯(lián)合達卡巴嗪化療可顯著改善進展期患者的無進展生存及總生存恩度治療小鼠腹水瘤及其作用機制的研究恩度治療小鼠腹水瘤及其作用機制的研究p 恩度聯(lián)

6、合順鉑腔內注射對小鼠腹水瘤抑制作用研究 建立了小鼠腹水瘤模型：確定了在合適劑量和用藥模式下，恩度對荷瘤鼠的腹腔積液的生成具有良好的控制作用； 探索恩度單藥治療小鼠腹水瘤的最佳劑量：宜采用 8mg /kg; 探索恩度單藥應用的最佳用藥模式 ：宜采用早期腹腔內給藥，每日一次，連續(xù)應用。J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700恩度治療小鼠腹水瘤及其作用機制的研究p 恩度聯(lián)合PDD具有協(xié)同增效作用 恩度異時聯(lián)合PDD，可以增強抑制荷瘤鼠腹腔積液的生成、減少腹腔積液中腫瘤細胞和紅細胞數(shù)量和減

7、輕腹腔腫瘤負荷，并且延長其生存期。 恩度異時聯(lián)合PDD給藥具有協(xié)同增效作用，有望成為治療惡性腹腔積液的一種新的治療方式。 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700恩度對荷瘤小鼠腹膜滲透性的影響*恩度：能夠減少荷瘤鼠腹腔積液和血清中的VEGF 含量, 降低腹膜的滲透性，從而減少腹水的生成。J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700恩度對荷瘤鼠生存期的影響 *恩度：顯著延長荷

8、瘤鼠的生存期。J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700恩度治療小鼠腹水瘤及其作用機制的研究p 恩度抑制惡性腹腔積液生成的機制： 能夠顯著減少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循環(huán)內皮細胞，降低腹膜的滲透性和腫瘤新生血管的生成，從而減少腹水的生成； 明顯減少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨橋蛋白、整合素的含量，降低腫瘤細胞的侵襲和轉移，從而減少腹水的生成； 恩度和PDD具有協(xié)同作用，可能與改善腹腔積液中腫瘤細胞的乏氧，增加化療藥物敏感性相關; 恩度有望成為治療惡性腹腔積

9、液新的有效藥物，值得進一步深入開展實驗和臨床研究。J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700恩度治療小鼠腹水瘤模型的實驗研究v恩度治療小鼠腫瘤腹水模型：治療組小鼠的腹水量、腹水中的紅細胞、瘤細胞以及血管內皮生長因子(VEGF)水平均明顯減少，腹水中的凋亡細胞增多，腫瘤組織內微血管密度減少，小鼠的生存期也明顯延長。當與PDD聯(lián)合應用時，療效進一步得到增強。 吳吳瑩等. 四川大學學報：醫(yī)學版. 2004, 35(3): 316-319.目錄1. 惡性漿膜腔積液概述 2. 恩度治療惡性漿膜

10、腔積液的實驗研究3. 恩度治療惡性漿膜腔積液的臨床研究4. 總結和展望恩度治療惡性漿膜腔積液的回顧 2007年初,在蘇皖兩省恩度臨床經驗交流會上,安徽省立醫(yī)院的胡冰在國內率先報告了恩度治療胰腺癌并發(fā)腹腔積液的初步經驗 ; 2007年，胡美龍等發(fā)表文章報告腔內應用恩度治療惡性漿膜腔積液11例，有效率為 45.5%； 2011年，石建華等報告恩度恩度單藥或聯(lián)合鉑類化療藥治療惡性心包積液6例，有效率達100%，心包填塞癥狀消失； 迄今有關報道日益增多， 截至2014年底共檢索到相關文獻70多篇，但用法多種多樣，劑量1560mg/次， 1次/3周2次/周。 Chinese-German Journal

11、 of Clinical Oncology ,2011, 8:435441臨床觀察文獻恩度治療惡性腹腔積液研究者方法例數(shù)療效癥狀改善劉海燕2010恩度60mg腹腔給藥，1/周4周，熱療 2/周4周腹水：25有效率：60%輕度發(fā)熱4%，輕度腹痛12%，輕度腹瀉8%薛圣留等2007腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg給藥d1-3，恩度60mg給藥d4，1/3周1-4周期；胸腔積液：PDD40mg給藥d1-3，恩度60mg給藥d4，1/3周1-4周期腹水：2胸腔積液：11有效率：45.5%無恩度相關不良反應周榮偉等2008恩度45mg+PDD80mg 腹腔給藥，1/周4周腹水：17有效率：7

12、6.5%惡心嘔吐3，腹痛1，BUN輕度升高1金玉愛等20085-Fu 0.75+PDD 30-40mg腹腔給藥d1-3，恩度 60mg 腹腔給藥 d4，1/3周2-4周期腹水：8有效率：45.5%無恩度相關毒性反應何義富等20095-Fu +恩度60mg腹腔給藥，1/周2-4周腹水：36RR：47.2%/度白細胞下降、血小板下降、惡心、嘔吐、腹瀉：7例次高文斌等2009單藥組：恩度30mg腔內給藥 2-3/周3周后，1/周3周；聯(lián)合組：恩度腔內給藥+PDD50-60mg/m2 腔內給藥1/3周3周胸腹水：25單藥組、聯(lián)合組有效 率 分 別 為 ：46.7%，60%/度不良反應主要見于聯(lián)合組，單

13、藥組無明顯不良反應徐向陽2010PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周3周期腹水：5有效率：80%未發(fā)現(xiàn)恩度相關毒性反應趙小茜2009對照組（26例）：PDD40mg腹腔給藥，1/ 周3周1-8療程；觀察組（28例）：觀察組+恩度7.5mg/m2靜滴d1-142-4療程腹水：54對照組和觀察組有效率分別為50%、78.6%兩組均為寒戰(zhàn)發(fā)熱、乏力、惡心、惡心、嘔吐、白細胞下降等 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441臨床觀察文獻恩度治療惡性胸腔/心包積液研究者方法例數(shù)療效癥狀改善劉海燕劉海燕201020

14、10恩度恩度60mg60mg腹腔給藥，腹腔給藥，1/1/周周4 4周，熱療周，熱療 2/2/周周4 4周周腹水：腹水：2525有效率：有效率：60%60%輕度發(fā)熱輕度發(fā)熱4%4%，輕度腹痛，輕度腹痛12%12%，輕度腹瀉，輕度腹瀉8%8%薛圣留等薛圣留等2007腹水：腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg給藥給藥d1-3，恩，恩度度60mg給藥給藥d4，1/3周周1-4周期；胸腔積液：周期；胸腔積液：PDD40mg給藥給藥d1-3，恩度，恩度60mg給藥給藥d4，1/3周周1-4周期周期腹水：腹水：2胸腔積胸腔積液：液：11有效率：有效率：45.5%無恩度相關不良反應無恩度相關不良反應周

15、榮偉等周榮偉等2008恩度恩度45mg+PDD80mg 腹腔給藥，腹腔給藥，1/周周4周周腹水：腹水：17有效率：有效率：76.5%惡心嘔吐惡心嘔吐3，腹痛，腹痛1，BUN輕度升高輕度升高1金玉愛等金玉愛等20085-Fu 0.75+PDD 30-40mg腹腔給藥腹腔給藥d1-3，恩，恩度度 60mg 腹腔給藥腹腔給藥 d4，1/3周周2-4周期周期腹水：腹水：8有效率：有效率：45.5%無恩度相關毒性反應無恩度相關毒性反應何義富等何義富等20095-Fu +恩度恩度60mg腹腔給藥，腹腔給藥，1/周周2-4周周腹水：腹水：36RR：47.2%/度白細胞下降、血度白細胞下降、血小板下降、惡心、

16、嘔吐、小板下降、惡心、嘔吐、腹瀉：腹瀉：7例次例次高文斌等高文斌等2009單藥組：恩度單藥組：恩度30mg腔內給藥腔內給藥 2-3/周周3周后，周后，1/周周3周；聯(lián)合組：恩度腔內給藥周；聯(lián)合組：恩度腔內給藥+PDD50-60mg/m2 腔內給藥腔內給藥1/3周周3周周胸腹水：胸腹水：25單藥組、聯(lián)合組有單藥組、聯(lián)合組有效率分別為：效率分別為：46.7%，60%/度不良反應主要見度不良反應主要見于聯(lián)合組，單藥組無明于聯(lián)合組，單藥組無明顯不良反應顯不良反應徐向陽徐向陽2010PDD60-80mg+恩度恩度60mg腹腔灌入，腹腔灌入，1/2周周3周期周期腹水：腹水：5有效率：有效率：80%未發(fā)現(xiàn)恩

17、度相關毒性反未發(fā)現(xiàn)恩度相關毒性反應應趙小茜趙小茜2009對照組（對照組（26例）：例）：PDD40mg腹腔給藥，腹腔給藥，1/ 周周3周周1-8療程；觀察組（療程；觀察組（28例）：觀察組例）：觀察組+恩度恩度7.5mg/m2靜滴靜滴d1-142-4療程療程腹水：腹水：54對照組和觀察組有對照組和觀察組有效率分別為效率分別為50%、78.6%兩組均為寒戰(zhàn)發(fā)熱、乏力、兩組均為寒戰(zhàn)發(fā)熱、乏力、惡心、惡心、嘔吐、白細惡心、惡心、嘔吐、白細胞下降等胞下降等 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441臨床觀察文獻Meta分析序號

18、納入研究積液類型病例數(shù)（T/C）年齡(歲)性別（男/女）治療方案順鉑恩度1趙小茜 2009惡性腹腔積液28/26437833/2140 mg7.5mg/m22董小芳 2010惡性腹腔積液20/2057(2876)18/2260 mg/m260mg3劉 維 2010惡性胸腔積液32/3255(4070)51/4540 mg/m230mg4費正華 2011惡性胸、腹腔積液32/3856(4278)37/3340mg60mg5毛偉麗 2011惡性胸腔積液45/4551(2770)49/4140mg30mg 6楊 勇 2013惡性胸腔積液21/2141.57.627/1540mg30mg 7苗 慧 2

19、012惡性胸腔積液24/2451(2971)42/3040mg/m24560mg8鄭立平 2011惡性胸、腹腔積液25/25691128/2260mg60mg9鄭勤紅 2013惡性胸腔積液60/6053(3275)73/473040mg 90mg10王賢杰 2012惡性胸腔積液21/2548.627.428/1820mg15mg11李建鵬 2010惡性胸腔積液34/3355(4070)49/5140mg30mg12劉 欣 2012惡性胸腔積液30/30 61(5268)37/2360mg60mg13康麗影 2013惡性胸腔積液30/3060.59.939/2140mg45mg14沈 倩 201

20、2惡性胸腔積液40/4063(3779)42/3840mg30mg15Zhao 2013惡性胸、腹腔積液23/2257(2476)29/16胸腔：40mg腹腔：60mg 60mg恩度聯(lián)合順鉑 VS 順鉑 治療惡性胸腹水秦叔逵秦叔逵 2014BOA 納入研究積液類型病例數(shù) 總病例11惡性胸腔積液惡性胸腔積液治療組：治療組：465對照組：對照組：47110252惡性腹腔積液惡性腹腔積液2惡性胸、腹腔積液惡性胸、腹腔積液臨床觀察文獻Meta分析 患者經病理組織學或細胞學檢查確診為惡性腫瘤，并且經B超、CT或MRI掃描具有胸、腹腔積液 Meta納入15篇文獻，共1025例秦叔逵秦叔逵 2014BOA

21、恩度治療胸腹水meta分析森林圖 臨床觀察文獻Meta分析OR=0.3恩度聯(lián)合順鉑治療胸、腹水，其效果顯著優(yōu)于順鉑單藥治療秦叔逵秦叔逵 2014BOA 臨床觀察的歸納p 恩度單用或聯(lián)合化療治療惡性漿膜腔積液有效 恩度單藥腔內給藥,客觀有效率即可達到40%60 % ； 恩度聯(lián)合化療藥物腔內給藥，有效率為45.5%79.1%，患者生活質量改善,并且與客觀有效率呈明顯的正相關； 恩度靜滴聯(lián)合全身化療治療NSCLC和胰腺癌等引起的惡性漿膜腔積液亦有良好的療效，即可控制原發(fā)病灶,又可以減少漿膜腔積液。 Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011,

22、8:435441臨床觀察的歸納p 恩度治療惡性漿膜腔積液的安全性良好 恩度單藥腔內給藥：無明顯的不良反應,患者耐受性良好; 恩度聯(lián)合化療藥物腔內給藥：不良反應主要與化療藥物有關,包括消化道副反應和骨髓抑制等，偶有心律失常,可能與恩度有關，但其發(fā)生率很低（0.05B組組9973845945.45C組組10264941653.92C vs B 0.23020406080100ORR（%）ABC單藥恩度與單藥順鉑療效相等，聯(lián)合恩度與順鉑有提高療效的趨勢療效初步評價-分層分析（胸水）例數(shù)療效評價療效評價ORR（%）P 值CRPRSDPDA組組5022719258A vs B 0.05B組組514202

23、2547.06C組組5733319263.16C vs B 0.0928020406080100ORR（%）ABC單藥恩度及聯(lián)合恩度與順鉑均有提高療效的趨勢療效初步評價-分層分析（初治）例數(shù)療效評價ORR（%）P 值CRPRSDPDA組組8143241444.44A vs B 0.05B組組7862737842.31C組組8164030556.79C vs B 0.0679020406080100ORR（%）ABC單藥恩度與單藥順鉑療效相等，聯(lián)合恩度與順鉑有提高療效的趨勢療效初步評價-分層分析（胸水初治）例數(shù)療效評價ORR（%）P 值CRPRSDPDA組4112315258.54A vs B

24、0.05B組4241420442.86C組組4732814265.96C vs B 0.0287020406080100ORR（%）ABC聯(lián)合恩度與順鉑較單藥順鉑顯著提高療效安全性AE數(shù)據(jù)不良反應不良反應恩度組恩度組(N=106)順鉑組順鉑組(N=106)聯(lián)合組聯(lián)合組(N=110)P值值（A vs.B）n%n%n%惡心嘔吐惡心嘔吐65.663331.1333300.0001乏力乏力32.831110.381513.640.0494尿素氮升高尿素氮升高10.9476.698.180.0652肌酐升高肌酐升高10.9487.5576.360.0351疼痛疼痛32.8365.6676.360.498

25、3食欲下降食欲下降0076.632.730.0141白細胞降低白細胞降低32.8354.7243.640.7213轉氨酶升高轉氨酶升高21.890087.270.4976蛋白尿蛋白尿10.9410.9432.731腹瀉腹瀉0021.8910.910.4976咳嗽咳嗽0021.8910.910.4976發(fā)熱發(fā)熱000021.82 心悸心悸21.8900000.4976胸悶胸悶10.9410.94001出血出血000010.91 過敏過敏0010.94001尿素氮降低尿素氮降低0010.94001皮疹皮疹0010.94001氣短氣短0010.94001脫發(fā)脫發(fā)0010.94001心律不齊心律不齊10.9400001心率過快心率過快10.9400001單藥恩度與單藥順鉑相比：單藥恩度與單藥順鉑相比：*顯著降低惡心嘔吐、乏力、肌酐升高、食欲下顯著降低惡心嘔吐、乏力、肌酐升高、食欲下降等不良反應。降等不良反應。*未見心臟不良反應增加未見心臟不良反應增加安全性SAE數(shù)據(jù)中心名稱入組編號組別隨機日期SAE日期SAE描述與藥物關系轉歸吉林省腫瘤吉林省腫瘤002C組組2011-4-222011-4-28腸梗阻腸梗阻可能有關可能有關癥狀消癥狀消失失032B組組2011-9-122011-9-27死亡死亡無關無關133A組組2012-3-272012-4-30死亡死亡可能有