藥理學(xué)緒言、藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

1、 基礎(chǔ)學(xué)習(xí) 藥理學(xué)（pharmacology）第一講 緒言緒言 藥動(dòng)學(xué)：藥動(dòng)學(xué)：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物體內(nèi)過(guò)程藥物體內(nèi)過(guò)程一、緒 言（一）什么是藥物？能影響機(jī)體生理功能、病理狀態(tài)和（或）細(xì)胞能影響機(jī)體生理功能、病理狀態(tài)和（或）細(xì)胞 代謝過(guò)程代謝過(guò)程 用于預(yù)防、治療、診斷疾病和計(jì)劃生育的物質(zhì)用于預(yù)防、治療、診斷疾病和計(jì)劃生育的物質(zhì)注意：藥物都有毒！ 有些藥物是毒物的制成品，在一定濃度范圍內(nèi)有治療作用。 任何藥物在用量超過(guò)治療濃度時(shí)都可能產(chǎn)生毒性作用。藥物與毒物沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別（二）藥 理 學(xué) 研究研究藥物藥物與與機(jī)體機(jī)體相互作用及其規(guī)律的學(xué)科。相互作用及其規(guī)律的學(xué)科。人體人體病原體：細(xì)菌、

2、病毒、寄生蟲(chóng)等病原體：細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞藥物藥物 機(jī)體機(jī)體 藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）作用機(jī)制、藥理作用、臨床應(yīng)用、作用機(jī)制、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及量效關(guān)系不良反應(yīng)及量效關(guān)系藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）體內(nèi)過(guò)程：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄體內(nèi)過(guò)程：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律學(xué)科性質(zhì) 橋梁學(xué)科橋梁學(xué)科 醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué) 藥學(xué)藥學(xué)學(xué)習(xí)目的學(xué)科任務(wù) 1.闡明藥物與機(jī)體相互作用的基本規(guī)律和闡明藥物與機(jī)體相互作用的基本規(guī)律和 原理，指導(dǎo)臨床合理用藥原理，指導(dǎo)臨床合理用藥 2.發(fā)現(xiàn)和研究新的藥物發(fā)現(xiàn)和研究新的藥物 3.

3、揭示生命運(yùn)動(dòng)規(guī)律揭示生命運(yùn)動(dòng)規(guī)律為臨床合理用藥提供理論依據(jù)為臨床合理用藥提供理論依據(jù)（三）藥理學(xué)的發(fā)展史早期早期醫(yī)藥學(xué)醫(yī)藥學(xué)知識(shí)知識(shí) 神農(nóng)本草經(jīng)神農(nóng)本草經(jīng)新修本草新修本草 應(yīng)用環(huán)境中應(yīng)用環(huán)境中的動(dòng)植物和的動(dòng)植物和礦物質(zhì)礦物質(zhì) 本草綱目本草綱目 19世紀(jì)末期世紀(jì)末期1878年年JN Langley為受體學(xué)說(shuō)的建為受體學(xué)說(shuō)的建立奠定了基礎(chǔ)立奠定了基礎(chǔ) 實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)研究 金雞納樹(shù)皮奎寧金雞納樹(shù)皮奎寧 鴉片嗎啡鴉片嗎啡 從植物藥中從植物藥中分離提取純分離提取純化有效成分化有效成分 現(xiàn)代藥理學(xué)現(xiàn)代藥理學(xué)19世紀(jì)初期世紀(jì)初期顛茄阿托品顛茄阿托品 20世紀(jì)世紀(jì)初初 期期發(fā)明了磺胺類(lèi)藥、發(fā)

4、明了磺胺類(lèi)藥、抗生素等化療藥物抗生素等化療藥物和許多新藥和許多新藥人工化學(xué)合成人工化學(xué)合成及化學(xué)修飾、及化學(xué)修飾、生物活性篩選生物活性篩選 20世紀(jì)世紀(jì)90年年代初至今代初至今為基因與疾病的關(guān)系、為基因與疾病的關(guān)系、基因治療方法的研究奠基因治療方法的研究奠定了基礎(chǔ)定了基礎(chǔ)基因工程藥物面世基因工程藥物面世人類(lèi)基因組計(jì)人類(lèi)基因組計(jì)劃和后基因組劃和后基因組研究研究 乙酰膽堿受體亞基乙酰膽堿受體亞基 DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)雙螺旋結(jié)構(gòu) Watson和和Crick Numa 20世紀(jì)世紀(jì) 中葉起中葉起 n研究水平不斷深入：系統(tǒng)研究水平不斷深入：系統(tǒng)-器官器官-組織組織-細(xì)胞細(xì)胞-分子分子-基因基因n橫向形成許多

5、分支學(xué)科：腫瘤藥理學(xué)，免疫藥橫向形成許多分支學(xué)科：腫瘤藥理學(xué)，免疫藥理學(xué)等理學(xué)等（四）新藥開(kāi)發(fā)與研究1、新藥的概念 指未曾在指未曾在我國(guó)我國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。 對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。的程序申報(bào)。 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法（局令第（局令第28號(hào)）號(hào)） 新藥新藥指中國(guó)指中國(guó)境內(nèi)外境內(nèi)外均未上市的藥品，分為創(chuàng)新藥均未上市的藥品，分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。和改良型新藥。 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥

6、理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品。化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品。 改良型新藥改良型新藥指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。 化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革工作方案化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革工作方案http:/2、新藥研究的基本過(guò)程 藥學(xué)研究藥學(xué)研究 藥理學(xué)研究藥理學(xué)研究 毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究（一）臨床前研究（一）臨床前研究目的：目的：確定確定藥物藥物的安的安全性全性和有和有效性效性（二）臨床研究（二）臨床研究 臨床試驗(yàn)：臨床試驗(yàn)：、

7、期期（三）上市后藥物監(jiān)測(cè)（三）上市后藥物監(jiān)測(cè)二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）藥物代謝動(dòng)力學(xué) 研究研究機(jī)體對(duì)藥物機(jī)體對(duì)藥物的作用的作用 研究?jī)?nèi)容：研究?jī)?nèi)容： 藥物的體內(nèi)過(guò)程：藥物的體內(nèi)過(guò)程： 包括：包括：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄 體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散 濾濾 過(guò)過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)高低（一）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化時(shí)必須要通過(guò)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化時(shí)必須要通過(guò) 各種生物膜，此過(guò)程稱(chēng)為各種生物膜，此過(guò)程稱(chēng)為藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 包括：包

8、括：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 指藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的指藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。包括：另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。包括： 簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散 易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散 濾過(guò)（膜孔擴(kuò)散）濾過(guò)（膜孔擴(kuò)散）不需要載體不需要載體無(wú)飽和性無(wú)飽和性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性簡(jiǎn)單擴(kuò)散特點(diǎn)：順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量不消耗能量影響因素： 分子量、極性、脂溶性多數(shù)藥物通過(guò)此方式轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散特點(diǎn)：順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量不消耗能量需要載體需要載體飽和性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性不溶于脂質(zhì)而與機(jī)體生理代謝有關(guān)的物質(zhì)一些離子蛋白通道需要載體需要載體

9、飽和性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量消耗能量簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散 濾濾 過(guò)過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)高低載載體體轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)3、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 胞飲胞飲 胞吐胞吐（二）藥物的體內(nèi)過(guò)程藥藥 物物血液循環(huán)中藥物濃度血液循環(huán)中藥物濃度靶組織上受體部位的藥物濃度靶組織上受體部位的藥物濃度吸收吸收分布分布 消除消除生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化排泄排泄藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)1、吸 收吸收吸收 ：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程意義：意義：藥效產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱與其吸收速度、藥效產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱與其吸收速度、 程度相關(guān)程度相關(guān)影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質(zhì)：藥物的理化性質(zhì)：

10、 分子量小、脂溶性高、分子量小、脂溶性高、 解離度小解離度小2.給藥途徑給藥途徑 霧化吸入霧化吸入舌下含服舌下含服肌內(nèi)注射皮下肌內(nèi)注射皮下 注射口服直腸皮膚給藥注射口服直腸皮膚給藥3.藥物的劑型：藥物的劑型：4.吸收環(huán)境：吸收環(huán)境：不同給藥途徑藥物吸收過(guò)程和特點(diǎn) 口服給藥：口服給藥： 舌下給藥：舌下給藥： 直腸給藥：直腸給藥： 吸入給藥：吸入給藥： 經(jīng)皮給藥：經(jīng)皮給藥：最常用給藥途徑，主要在腸道吸收，最常用給藥途徑，主要在腸道吸收，有有“首關(guān)消除首關(guān)消除”吸收迅速、直接進(jìn)入全身循環(huán)，吸收迅速、直接進(jìn)入全身循環(huán)，可避免首關(guān)消除可避免首關(guān)消除在一定程度上避免首關(guān)消除在一定程度上避免首關(guān)消除經(jīng)肺泡吸

11、收經(jīng)肺泡吸收(100-200m2)吸收能力差、可阻止水溶性藥物吸收吸收能力差、可阻止水溶性藥物吸收 注射給藥：注射給藥： 皮下注射：吸收較慢皮下注射：吸收較慢 肌內(nèi)注射：較皮下注射吸收快肌內(nèi)注射：較皮下注射吸收快 皮下、肌內(nèi)注射吸收速度與局部組織皮下、肌內(nèi)注射吸收速度與局部組織 血流量及藥物制劑有關(guān)血流量及藥物制劑有關(guān) 靜脈注射：直接進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)吸收過(guò)靜脈注射：直接進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)吸收過(guò) 程，起效快程，起效快藥物經(jīng)肝靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)入全身循環(huán)上腔靜脈上腔靜脈藥物經(jīng)肝門(mén)靜藥物經(jīng)肝門(mén)靜脈入肝臟脈入肝臟小腸吸收藥物小腸吸收藥物注意：首關(guān)消除多的藥物，機(jī)體可利用的少，不宜注意：首關(guān)消除多

12、的藥物，機(jī)體可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，臨床給藥應(yīng)避免口服。如利多卡因、硝酸甘油等，臨床給藥應(yīng)避免口服。口服。藥物在吸收過(guò)程中受藥物在吸收過(guò)程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現(xiàn)象稱(chēng)減少，這種現(xiàn)象稱(chēng)為為首首關(guān)關(guān)消除消除2、分 布藥物吸收后，隨血液循環(huán)向全身各部輸送的過(guò)程藥物吸收后，隨血液循環(huán)向全身各部輸送的過(guò)程影響藥物在體內(nèi)分布因素：影響藥物在體內(nèi)分布因素： 1.1.藥物的血漿蛋白結(jié)合率藥物的血漿蛋白結(jié)合率 2. 2.體液的體液的pH值值 3. 3.器官的血流量：器官的血流量：再分布再分布 4. 4.藥物與組織的親和力藥物與組織的親和力 5. 5.體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤(pán)屏障等體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤(pán)屏障等藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn) 結(jié)合型藥物：不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合型藥物：不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥理活性暫時(shí)消失藥理活性暫時(shí)消失 消除慢、作用維持時(shí)間長(zhǎng)消除慢、作用維持時(shí)間長(zhǎng) 可逆性可逆性 飽和性飽和性 競(jìng)爭(zhēng)性：競(jìng)爭(zhēng)性：競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象靶位靶位血漿血漿受體受體游離藥物游離藥物 A B 白蛋白白蛋白藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位A 單獨(dú)給甲藥單獨(dú)給甲藥 B 甲藥甲藥+乙藥乙藥游離藥