藥物效應動力學

1、藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材周玖瑤周玖瑤 廣州中醫(yī)藥大學廣州中醫(yī)藥大學藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材學習目的學習目的 通過學習藥理學的重要分支藥物效應動力學，為各篇具體藥通過學習藥理學的重要分支藥物效應動力學，為各篇具體藥物藥理學規(guī)律提供基礎知識，為指導臨床合理選藥、以發(fā)揮藥物物藥理學規(guī)律提供基礎知識，為指導臨床合理選藥、以發(fā)揮藥物的最佳療效、減少藥物不良反應提供理論依據(jù)。的最佳療效、減少藥物不良反應提供理論依據(jù)。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材學習要點學習要點1.1.藥物的基本作用藥物的基本作用 藥物作

2、用與藥理效應的概念，藥物作用的藥物作用與藥理效應的概念，藥物作用的類型，藥物作用的選擇性；藥物作用的雙重性：治療效果與不類型，藥物作用的選擇性；藥物作用的雙重性：治療效果與不良反應。良反應。2.2.量效關系量效關系 劑量概念；量效關系曲線，效價強度與效能的概劑量概念；量效關系曲線，效價強度與效能的概念；藥物的質反應與量反應；治療指數(shù)與安全范圍；藥物的構念；藥物的質反應與量反應；治療指數(shù)與安全范圍；藥物的構效關系。效關系。3.3.藥物作用機制及藥物與受體藥物作用機制及藥物與受體 受體的概念及特性；受體學說；受體的概念及特性；受體學說；激動藥，拮抗藥的概念；受體類型及細胞內(nèi)信號轉導系統(tǒng)。激動藥，拮

3、抗藥的概念；受體類型及細胞內(nèi)信號轉導系統(tǒng)。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥物作用與藥理效應藥物作用與藥理效應藥物作用藥物作用：藥物對機體細胞的初始作用，是動因，是分藥物對機體細胞的初始作用，是動因，是分 子反應機制。子反應機制。藥理效應藥理效應：藥物引起機體生理、生化功能或形態(tài)的變化藥物引起機體生理、生化功能或形態(tài)的變化 ， 是藥物作用的結果。是藥物作用的結果。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥物作用模式圖藥物作用模式圖藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教

4、材藥理效應的類型藥理效應的類型興奮興奮：藥物使機體原有功能增強的作用藥物使機體原有功能增強的作用。抑制抑制：藥物：藥物使機體原功能減弱的作用使機體原功能減弱的作用。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥物作用的選擇性藥物作用的選擇性藥物作用選擇性藥物作用選擇性：藥物引起機體產(chǎn)生效應的范圍的專一或廣泛程度。藥物引起機體產(chǎn)生效應的范圍的專一或廣泛程度。選擇性高，作用靶點專一選擇性高，作用靶點專一, ,效應范圍窄效應范圍窄, ,能特異性地影響機體功能能特異性地影響機體功能選擇性低，作用位點多選擇性低，作用位點多, ,效應范圍廣效應范圍廣, , 影響機體全身或多種器官組織影響機

5、體全身或多種器官組織的功能的功能藥物選擇性低是產(chǎn)生藥物副作用的基礎藥物選擇性低是產(chǎn)生藥物副作用的基礎藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材治療作用治療作用l對因治療對因治療l對癥治療對癥治療l替代療法或補充療法替代療法或補充療法不良反應不良反應l副反應副反應 l毒性反應毒性反應l后遺效應后遺效應l繼發(fā)效應繼發(fā)效應l停藥反應停藥反應l變態(tài)反應變態(tài)反應l特異質反應特異質反應l藥物依賴性藥物依賴性藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥物量效關系藥物量效關系l概念概念量效關系量效關系量效曲線量效曲

6、線量反應量反應質反應質反應藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材量反應的量量反應的量- -效關系曲線效關系曲線藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材量反應的量效曲線特征性位點量反應的量效曲線特征性位點：l斜率斜率l最小有效量最小有效量l效能或稱最大效應效能或稱最大效應l半數(shù)最大效應濃度半數(shù)最大效應濃度l效價強度效價強度藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材各種利尿藥的最大效應和效價強度比較各種利尿藥的最大效應和效價強度比較藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材質質反應的量反應的量- -效關系曲線效關系曲線藥

7、藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材質反應量效曲線質反應量效曲線半數(shù)有效量（半數(shù)有效量（EDED5050）：能使群體中有半數(shù)個體可以出現(xiàn)某一能使群體中有半數(shù)個體可以出現(xiàn)某一 效應的劑量效應的劑量，常以效應指標命名常以效應指標命名。半數(shù)致死量半數(shù)致死量(LD(LD5050) )：效應以死亡為指標效應以死亡為指標，常用以表示藥物的常用以表示藥物的 安全性。安全性。治療指數(shù)治療指數(shù)(TI)(TI)： LD LD5050/ ED/ ED5050，用以表示藥物的安全性用以表示藥物的安全性。安全范圍安全范圍(margin of safety)(margin of safety)：LD

8、LD5 5/ED/ED9595的值或的值或LDLD5 5 EDED9595之之 間的距離間的距離。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材治療指數(shù)和安全范圍的關系及其意義治療指數(shù)和安全范圍的關系及其意義 頻數(shù)分布曲線頻數(shù)分布曲線 質反應量效曲線質反應量效曲線 藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材治療指數(shù)和安全范圍的關系及其意義治療指數(shù)和安全范圍的關系及其意義藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材構效關系構效關系(SAR)(SAR)：指藥物的結構與藥理活性或毒性之間的關系。指藥物的結構與藥理活性或毒性之間的關系。l化學結構相似的藥

9、物可通過同一機制發(fā)揮作用，引起相似或相化學結構相似的藥物可通過同一機制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應反的效應藥物結構藥物結構l基本骨架、側鏈長短、立體異構（手性藥物）、幾何異構（順基本骨架、側鏈長短、立體異構（手性藥物）、幾何異構（順式或反式）式或反式）l光學異構體光學異構體藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥物的作用機制按作用性質和特點分藥物的作用機制按作用性質和特點分類類l物理化學反應物理化學反應l補充機體缺乏的相關物質補充機體缺乏的相關物質l影響內(nèi)源性神經(jīng)遞質和激素影響內(nèi)源性神經(jīng)遞質和激素l作用于特定的

10、靶位作用于特定的靶位藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材作用于特定的靶位作用于特定的靶位l影響酶的藥物影響酶的藥物l干預細胞膜的離子通道干預細胞膜的離子通道l影響影響轉運體轉運體l通過受體作用產(chǎn)生藥理學效應通過受體作用產(chǎn)生藥理學效應藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材受體的概念和特性受體的概念和特性一類存在于細胞膜、胞漿或細胞核內(nèi)介導細胞信號轉導的功能蛋白質一類存在于細胞膜、胞漿或細胞核內(nèi)介導細胞信號轉導的功能蛋白質藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材受體的功能受

11、體的功能受體結合方式離子鍵范德華力共價鍵氫鍵識別配體識別配體轉導信號轉導信號藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材受體特性受體特性 l特異性特異性l多樣性多樣性l高敏性高敏性l飽和性飽和性l可逆性可逆性藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥物與受體相互作用的理論藥物與受體相互作用的理論l受體占領學說受體占領學說l速率學說速率學說l二態(tài)模型學說二態(tài)模型學說lG G蛋白蛋白耦聯(lián)耦聯(lián)受體復合模型受體復合模型藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材受體與藥物相互作用受體與藥物相互作用D:D:藥物藥物,R:,R:受體受體,DR:,DR:藥

12、物藥物- -受體復合物受體復合物,E:,E:初始效應與藥理效應初始效應與藥理效應第一步第一步：藥物與受體結合藥物與受體結合藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥物與受體結合產(chǎn)生效應需要有親和力和內(nèi)在活性藥物與受體結合產(chǎn)生效應需要有親和力和內(nèi)在活性, ,后者是決定后者是決定藥物與受體結合時產(chǎn)生效應大小的性質藥物與受體結合時產(chǎn)生效應大小的性質, ,可用可用表示表示, ,通常通常0 01 1。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材兩藥親和力相等時兩藥親和力相等時, ,效應效應強強度取決于內(nèi)在活性強弱度取決于內(nèi)在活性強弱兩藥內(nèi)在活性相等時，兩藥內(nèi)在活性相等

13、時，效應強度取決于親和力效應強度取決于親和力藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物分類激動藥（激動藥（agonistagonist）既有受體親和力又有內(nèi)在活性的藥物既有受體親和力又有內(nèi)在活性的藥物l 完全激動藥完全激動藥(full agonist)(full agonist)l 部分激動藥部分激動藥(partial agonist)(partial agonist)藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材拮抗藥（拮抗藥（antagonistantagonist）拮抗藥為能與受體結合拮抗藥為能與受體結合, ,具有較強親

14、和力而無內(nèi)在活性具有較強親和力而無內(nèi)在活性，本身不本身不產(chǎn)生作用產(chǎn)生作用, ,但因占據(jù)受體而拮抗激動藥的效應但因占據(jù)受體而拮抗激動藥的效應l 競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥(competitive antagonist)(competitive antagonist)l 非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥(noncompetitive antagonist)(noncompetitive antagonist)。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材競爭性拮抗劑競爭性拮抗劑與激動與激動藥藥對受對受體的作用體的作用非競爭性拮抗非競爭性拮抗藥藥與激動與激動藥藥對對受體的作用受體的作用藥藥

15、 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材受體類型受體類型lG G蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體l配體配體門控離子通道型受體門控離子通道型受體l酶活性受體酶活性受體l細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體l其他酶類受體其他酶類受體藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 肽鏈，肽鏈，7 7個個- -螺旋往返穿透細胞膜螺旋往返穿透細胞膜 氨基酸組成不同配體特異性氨基酸組成不同配體特異性 細胞內(nèi)部分有細胞內(nèi)部分有GPGP結合區(qū)結合區(qū)G G蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體模型模型藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材G G蛋白受體分類蛋白受體分類興奮型興奮型G G蛋白蛋白(s

16、timulatory G protein,G(stimulatory G protein,Gs s) )：激活激活ACAC使使cAMPcAMP增加增加抑制型抑制型G G蛋白蛋白(inhibitory G protein,G(inhibitory G protein,Gi i) )：抑制抑制ACAC使使cAMPcAMP減少減少磷脂酶磷脂酶C C型型G G蛋白蛋白(PI-PLC G prottein,G(PI-PLC G prottein,Gp p) )：激活磷脂酰肌醇特異激活磷脂酰肌醇特異的的PLCPLC轉導素轉導素(transducin,G(transducin,Gt t) )G G0 0：腦

17、內(nèi)含量最豐富，參與腦內(nèi)含量最豐富，參與CaCa2+2+ 及及K K+ +離子通道的調(diào)節(jié)。離子通道的調(diào)節(jié)。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材配體門控離子通道型受體配體門控離子通道型受體與細胞外配體結合的離子通道與細胞外配體結合的離子通道：AChACh、- -氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)、甘氨、甘氨 酸、酸、5-HT5-HT、谷氨酸和、谷氨酸和ATPATP等受體通道等受體通道與細胞內(nèi)化學配體結合的離子通道與細胞內(nèi)化學配體結合的離子通道：cGMPcGMP、cAMPcAMP、IPIP3 3和和CaCa2+2+等等藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材

18、規(guī)劃教材酶活性受體酶活性受體主要指酪氨酸激酶受體主要指酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor)(tyrosine kinase receptor)胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性，可促酪氨酸殘基的自我磷酸化而增可促酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強其酶活性，進一步促使其他底物酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白強其酶活性，進一步促使其他底物酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，激酶，產(chǎn)生一系列細胞內(nèi)信息傳遞。產(chǎn)生一系列細胞內(nèi)信息傳遞。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體又又稱細胞核激素受體稱細胞核激素受體(ce11 nuclear

19、 hormone receptor),(ce11 nuclear hormone receptor),是存在是存在于細胞質和細胞核內(nèi)的一類特異蛋白質于細胞質和細胞核內(nèi)的一類特異蛋白質, ,與激素形成激素受體復與激素形成激素受體復合物后合物后, ,在胞內(nèi)與靶基因結合產(chǎn)生作用在胞內(nèi)與靶基因結合產(chǎn)生作用, ,調(diào)控其表達。調(diào)控其表達。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材其他酶類受體其他酶類受體鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyc1ase,GC)(guanylate cyc1ase,GC) 膜結合型膜結合型GCGC和胞漿可溶型和胞漿可溶型GCGC膜結合型膜結合型G

20、CGC按與配體結合的特性分為按與配體結合的特性分為：lGC-AGC-A結合的是心鈉肽；結合的是心鈉肽；lGC-BGC-B結合的是腦鈉肽；結合的是腦鈉肽；lGC-CGC-C結合的是細菌熱穩(wěn)定腸毒素。結合的是細菌熱穩(wěn)定腸毒素。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材細胞信號轉導相關的信使物質細胞信號轉導相關的信使物質l第一信使：多肽類激素、神經(jīng)遞質及細胞因子等細胞外第一信第一信使：多肽類激素、神經(jīng)遞質及細胞因子等細胞外第一信使物質使物質l第二信使第二信使：是靶受體激活后信息在胞質內(nèi)依次向下一級效應器是靶受體激活后信息在胞質內(nèi)依次向下一級效應器傳遞過程中產(chǎn)生的信息分子傳遞過程中產(chǎn)

21、生的信息分子l第三信使：指將信息繼續(xù)向細胞核內(nèi)轉導的物質第三信使：指將信息繼續(xù)向細胞核內(nèi)轉導的物質，包括生長因包括生長因子、轉化因子等子、轉化因子等藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材受體的調(diào)節(jié)受體的調(diào)節(jié)l受體脫敏受體脫敏(receptor desensitization)(receptor desensitization) 長期使用激動藥長期使用激動藥 敏感性、反應性敏感性、反應性特異性脫敏特異性脫敏 非特異性脫敏非特異性脫敏l受體增敏受體增敏(receptor hypersensitization)(receptor hypersensitization)長期應用長

22、期應用拮抗拮抗藥藥或激動藥水平降低或激動藥水平降低 敏感性、反應性敏感性、反應性藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材1.1.試述藥物的不良反應類型及其特點。試述藥物的不良反應類型及其特點。2.2.試述藥物的作用機制。試述藥物的作用機制。3. LD3. LD5050/ ED/ ED5050 的比值能否作為的比值能否作為衡量衡量所有藥物安全性的指標？為所有藥物安全性的指標？為什么？什么？4.4.質反應量效曲線和量反應量效曲線有什么異同？各自的臨床意質反應量效曲線和量反應量效曲線有什么異同？各自的臨床意義是什么？義是什么？5.5.試從藥物與受體的相互作用論述激動藥與試從藥物與

23、受體的相互作用論述激動藥與拮抗拮抗藥的特點。藥的特點。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材藥物重要不良反應事件藥物重要不良反應事件（1 1）含汞化學藥物的危害：）含汞化學藥物的危害：18901890年以后應用汞和汞化合物致肢端年以后應用汞和汞化合物致肢端疼痛病，約疼痛病，約2020個病人中有個病人中有1 1個人死亡。在個人死亡。在1939193919481948年間，僅英年間，僅英格蘭和威爾士地區(qū)就有格蘭和威爾士地區(qū)就有585585名兒童死亡。名兒童死亡。（2 2）非那西丁引起嚴重的腎臟損害：）非那西丁引起嚴重的腎臟損害：19531953年以后，歐洲報告了年以后，歐洲報

24、告了20002000例，美國報告了例，美國報告了100100例，加拿大報告了例，加拿大報告了4545例，有幾百人死于例，有幾百人死于慢性腎功能衰竭。慢性腎功能衰竭。（3 3）氨基比林引起嚴重的白細胞減少癥：）氨基比林引起嚴重的白細胞減少癥：從從19311931年年到到19341934年年，僅僅美國就有美國就有19811981人死于本病。人死于本病。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材（4 4）二硝基酚、三苯乙醇引起白內(nèi)障：用二硝基酚人數(shù)超過）二硝基酚、三苯乙醇引起白內(nèi)障：用二硝基酚人數(shù)超過100100萬人，白內(nèi)障的發(fā)生率約為萬人，白內(nèi)障的發(fā)生率約為1%1%。美國有幾十萬

25、人曾服用降膽固。美國有幾十萬人曾服用降膽固醇藥物三苯乙醇，引起白內(nèi)障的約有醇藥物三苯乙醇，引起白內(nèi)障的約有10001000人。人。（5 5）磺胺酏劑引起嚴重的腎臟損害：）磺胺酏劑引起嚴重的腎臟損害：19371937年美國采用工業(yè)溶劑年美國采用工業(yè)溶劑二甘醇代替酒精生產(chǎn)磺胺酏劑，用于治療感染性疾病，引起腎二甘醇代替酒精生產(chǎn)磺胺酏劑，用于治療感染性疾病，引起腎功能衰竭的病人功能衰竭的病人358358名病人，死亡名病人，死亡107107人。人。（6 6）二碘二乙基錫引起中毒性腦炎：）二碘二乙基錫引起中毒性腦炎：19541954年，法國制售含二碘年，法國制售含二碘二乙基錫的制劑用于治療感染性疾病，引起

26、二乙基錫的制劑用于治療感染性疾病，引起270270人中毒，死亡人中毒，死亡110110人。人。藥藥 理理 學學衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材（7 7）氯碘羥喹與亞急性脊髓視神經(jīng)?。郝鹊饬u喹于）氯碘羥喹與亞急性脊髓視神經(jīng)?。郝鹊饬u喹于19331933年上市年上市用于治療阿米巴痢疾。用于治療阿米巴痢疾。6060年代后期，出現(xiàn)雙足麻木，刺痛、寒年代后期，出現(xiàn)雙足麻木，刺痛、寒冷、無力等癥狀，約半數(shù)病人伴有程度不同的癱瘓，約冷、無力等癥狀，約半數(shù)病人伴有程度不同的癱瘓，約1/41/4的的病人有視力減退，據(jù)統(tǒng)計，造成的殘疾人達病人有視力減退，據(jù)統(tǒng)計，造成的殘疾人達1 1萬多人，有幾百萬多人，有幾百人死亡。人死亡。（8 8）孕激素與婦嬰外生殖器男性化畸形：）孕激素與婦嬰外生殖器男性化畸形： 1950 1950年后，在美