藥品不良反應(yīng)基礎(chǔ)知識(shí)和基本概念

1、1藥品不良反應(yīng)監(jiān)測基本藥品不良反應(yīng)監(jiān)測基本概念與基礎(chǔ)知識(shí)概念與基礎(chǔ)知識(shí)2藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)Adverse (Drug) Reaction, ADR3藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)Adverse (Drug) Reaction, ADR A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of

2、 physiological functions. WHO Technical Report No. 498 (1972)4副作用副作用 (Side Effect) 是指藥品按正常用法用量使用時(shí)所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無關(guān)的作用。 Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of the drug.5 不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與國內(nèi)藥品說明書或上市文件的內(nèi)容不一致，

3、或不能從藥品特性預(yù)知的不良反應(yīng)。 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法術(shù)語“新的藥品不良反應(yīng)” 是指藥品使用說明書中未載明的不良反應(yīng)。6嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)反應(yīng)Serious Adverse Event or Reaction7嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)反應(yīng)Serious Adverse Event or Reaction8不良事件不良事件/ /不良經(jīng)歷不良經(jīng)歷Adverse Event/Adverse Experience, AEAdverse Event/Adverse Experience, AE 不良事件是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。 Any unt

4、oward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.9ADE概念的實(shí)際意義概念的實(shí)際意義10藥品不良反應(yīng)的辨析藥品不良反應(yīng)的辨析不良事件（不良事件（AE)藥品不良事件藥品不良事件(ADE)藥品不良反應(yīng)（藥品不良反應(yīng)（ADR）11藥物警戒藥物警戒 (Pharmacovigilance) The science and

5、activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.12藥物警戒藥物警戒 (Pharmacovigilance) 1974年，法國首先創(chuàng)造了“藥物警戒”的概念。 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物警戒的主要內(nèi)容，但不僅是傳統(tǒng)的ADR監(jiān)測，還包括了所有其他提供用藥安全保障的工作。如藥物濫用、超量誤用、偽劣藥品、醫(yī)療差錯(cuò)等。13 形成假說供一步研究，并使ADR得到早期預(yù)警 產(chǎn)生信號是不良反應(yīng)監(jiān)測工作的

6、一項(xiàng)基本任務(wù)。 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法中采用的術(shù)語“可疑不良反應(yīng)”是指懷疑而未確定的不良反應(yīng)，與信號的概念相近。信號信號( (Signal) )14卡托普利引起的咳嗽卡托普利引起的咳嗽 (WHO-17 years)15信號的發(fā)布信號的發(fā)布16ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式17ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式18副作用副作用 是指藥品按正常用法用量使用時(shí)所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無關(guān)的作用。 一般都較輕微，多為一過性可逆性機(jī)能變化； 伴隨治療作用同時(shí)出現(xiàn)； 例如：例如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時(shí)，心悸、口干成為副作用。19

7、毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)20后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)21首劑效應(yīng)首劑效應(yīng)22 由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。 不是藥物本身的效應(yīng)，而是藥物主要作用的間接結(jié)果 一般不發(fā)生于首次用藥，初次接觸時(shí)需要誘導(dǎo)期，停止給藥反應(yīng)消失 如廣譜抗生素長期應(yīng)用可改變正常腸道菌群的關(guān)系，使腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致二重感染（superinfection）。繼發(fā)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)23變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)24變態(tài)反應(yīng)的分型變態(tài)反應(yīng)的分型 I型：速發(fā)型(immediate, anaphylactic )，(IgE) 例如：青霉素的過敏性反應(yīng) 型：細(xì)胞毒型(cytotoxic antibody)，(IgG, IgM) 例如：甲級多巴的溶血

8、性貧血 型-免疫復(fù)合物型(antigen-antibody complex )， (IgG, IgM) 例如：普魯卡因胺引起的狼瘡 而型-遲發(fā)型(delayed hypersensitivity)，超敏反應(yīng)(T cell) 例如：接觸性皮炎 25特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)26藥物依賴性27 一些藥物在長期應(yīng)用后，機(jī)體對這些藥物產(chǎn)生了適應(yīng)性，若突然停藥或減量過快易使機(jī)體的調(diào)節(jié)機(jī)能失調(diào)而發(fā)生功能紊亂，導(dǎo)致病情或臨床癥狀上的一系列反跳、回升現(xiàn)象和疾病加重等 例如：停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀停藥綜合征停藥綜合征28致癌作用致癌作用29致突變致突變30致畸作用致畸作用31 FDA關(guān)于藥物對

9、胎兒危險(xiǎn)度的分類32ADR分類33ADR發(fā)生時(shí)間分類34ADR程度分類程度分類 35ADR的藥理學(xué)分型的藥理學(xué)分型36ADR的藥理學(xué)分型的藥理學(xué)分型37ADR藥理學(xué)分型藥理學(xué)分型C型 (Chronic) : 與長期用藥相關(guān) 涉及劑量蓄積 例如：非那西丁和間質(zhì)性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性38ADR藥理學(xué)分型藥理學(xué)分型D型 (delayed):遲發(fā)效應(yīng)（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內(nèi)酰脲綜合癥）39基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類40基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類A類 (augmented) ： 即擴(kuò)大的反應(yīng)。 是藥物對人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，它可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用

10、模式來預(yù)知。 這些反應(yīng)僅在人體接受該制劑時(shí)發(fā)生，停藥或劑量減少時(shí)則可部分或完全改善。 A類反應(yīng)是不良反應(yīng)中最常見的類型，常由各種藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)因素決定。41基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類42基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類43基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類44基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類E類 (exit)： 即撤藥反應(yīng)，是生理依賴的表現(xiàn)。 只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減少后。 該藥再次使用時(shí)，可使癥狀得到改善，反應(yīng)的可能性更多與給藥時(shí)程而不是劑量有關(guān)。 一定程度上是藥理學(xué)可預(yù)知的。 常見的可引起撤藥反應(yīng)的藥物有阿片類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗抑郁藥，B-阻滯劑，可樂定和尼古丁等。45

11、基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類46基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類47基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類H類 (hypersensitivity)： 即過敏反應(yīng) 類別很多，均涉及免疫應(yīng)答的活化。 藥理學(xué)上不可預(yù)測的，也不是劑量相關(guān)的。 減少劑量通常不會(huì)改善癥狀，必須停藥。 如過敏反應(yīng)，過敏性皮疹，光變應(yīng)性，急性血管性水腫，過敏性膽汁阻塞等。48基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類49基于機(jī)制的基于機(jī)制的ADR分類分類50藥源性疾病藥源性疾病 藥源性疾?。―rug-induced disease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機(jī)體某（幾）個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與

12、體征。 它不僅包括藥物正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而且包括由于超量、誤服、錯(cuò)用以及不正常使用藥物而引起的疾病。51ADR與藥源性疾病的關(guān)系52ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal53 定義：是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)和控制的過程。 目的:有利于盡早發(fā)現(xiàn)一些不良反應(yīng)；研究藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系和誘發(fā)因素；使藥品監(jiān)督管理部門及時(shí)了解有關(guān)不良反應(yīng)的情況并采取必要的預(yù)防措施，以保障公眾用藥安全。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測54ADR監(jiān)測的必要性FIVE TOO: 設(shè)計(jì) too simple 范圍 too narrow 人數(shù) too small 受試者- too middle 時(shí)間 to

13、o short553倍定律(The Rule of Three) 假如某藥物的ADE的發(fā)生率為1/100，則需觀察300例用藥者才能有95%的把握使該樣本中包括1例發(fā)生ADE的個(gè)體。 If no ADEs occur in N patients the upper limit of the 95% confidence interval for the frequency of events is approximately 3/N.1/100 - 3001/1000 - 30001/10000 - 3000056ADR監(jiān)測的必要性大部分藥理作用大部分藥理作用A A型不良反應(yīng)型不良反應(yīng), ,部

14、分部分B B型型ADRADR個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)單純適應(yīng)癥的藥效單純適應(yīng)癥的藥效人群使用人群使用人群療效人群療效生命質(zhì)量生命質(zhì)量合并癥合并癥, ,并發(fā)癥并發(fā)癥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)新適應(yīng)癥新適應(yīng)癥新新ADR,ADR,尤其尤其C C型型合并用藥合并用藥長期使用的效果及長期使用的效果及ADRADRWHAT?WHAT?57藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法58自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng) 自發(fā)呈報(bào)：是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實(shí)踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫(yī)藥學(xué)文獻(xiàn)雜志進(jìn)行報(bào)道，或直接呈報(bào)給藥品監(jiān)管部門、生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)等。 自發(fā)呈報(bào)是上市后ADR監(jiān)測的最簡單、最常用的方式。在ADR監(jiān)測中占

15、有極其重要的位置，在今后相當(dāng)長的時(shí)期，仍將是ADR監(jiān)測的主要方式。 59自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng) 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): 監(jiān)測范圍廣，參與人員多，不受時(shí)間、空間的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自發(fā)呈報(bào)可以極早的發(fā)現(xiàn)潛在的ADR信號。對于罕見的ADR，自發(fā)呈報(bào)是唯一可行的方式 缺點(diǎn)缺點(diǎn): 漏報(bào)以及報(bào)告偏倚。缺少分母，所以無法計(jì)算發(fā)生率。60處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測 (PEM)61處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測62處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測63處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測64醫(yī)院集中監(jiān)測醫(yī)院集中監(jiān)測 醫(yī)院集中監(jiān)測：是指在一定的時(shí)間內(nèi)、一定范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)所發(fā)生的ADR及藥物利用情況進(jìn)行詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。 優(yōu)點(diǎn)：資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，可計(jì)