慢性乙型肝炎YMDD變異與中醫(yī)證型的臨床研究

1、慢性乙型肝炎YMDD變異與中醫(yī)證型的臨床研究         【摘要】  目的探討拉米夫定治療后慢性乙型肝炎HBVYMDD變異與中醫(yī)證型的相關(guān)性。方法可統(tǒng)計的100例服用拉米夫定的慢性乙型肝炎患者，根據(jù)中醫(yī)辨證分為肝郁脾虛組40例，濕熱中阻組20例，肝腎陰虛組20例，瘀血阻絡(luò)組20例。分別檢測肝功能、乙肝三系定量、HBVDNA定量、YMDD變異。比較6、12、18個月時各組的ALT、AST、TBIL，HBeAg轉(zhuǎn)陰率，HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率，YMDD變異率。結(jié)果各組HBVYMDD變異發(fā)生率6個月時無

2、差異或差異無統(tǒng)計學(xué)意義。12、18個月時，瘀血阻絡(luò)組最高，肝腎陰虛組次之，肝郁脾虛組和濕熱中阻組最低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論拉米夫定治療后慢性乙型肝炎HBVYMDD變異發(fā)生率與中醫(yī)證型之間有一定的相關(guān)性。 【關(guān)鍵詞】  慢性乙型肝炎；HBVYMDD變異；拉米夫定；中醫(yī)辨證分型Abstract: Objective To discuss the relativity between TCM types and chronic hepatitis B YMDD variance after treated with LAM. Method 100 cases of said patien

3、ts orally taking LAM, under TCM types, were divided into depressed liver and deficient spleen group 40 cases, dampheat blocking the middle group 20 cases, Yin deficiency of liver and kidney group 20, blood stasis blocking collaterals group 20. Respectively test liver function, 3system ration B, HBVD

4、NA and YMDD variance of hepatitis. Compare the negative rates of ALT, AST, TBIL and HbeAg, the conversion rate of HBeAg/HbeAb, the variance rate of YMDD at 6, 12, and 18 months. Result The HBVYMDD variance rates at 6 months had no difference or were without statistical meaning in all groups; at 12 a

5、nd 18 months, blood stasis blocking collaterals group was highest, then the deficiency of liver and kidney group, last the depressed liver and deficient spleen group and dampheat blocking the middle group, with statistical meaning. Conclusion Theres relativity between TCM types and chronic hepatitis

6、 B HBVYMDD variance after treated with LAM.Key words： chronic hepatitis; HBVYMDD variance; LAM; TCM differentiation types   拉米夫定是目前治療慢性乙型肝炎最有效的藥物之一。由于需要長期用藥，帶來乙型肝炎病毒（HBV）P基因變異，臨床上產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，影響療效。而目前臨床上缺少好的預(yù)測拉米夫定引起變異的方法。為此，我們通過這項研究來探討中醫(yī)證型與拉米夫定治療后YMDD變異發(fā)生率的關(guān)系，探討哪些中醫(yī)證型用拉米夫定后會更早更容易產(chǎn)生YMDD變異。1 

7、 資料與方法1.1  病例選擇 所有病例均是2004年3月至2005年6月在我科就診的門診和住院患者。按納入標準：符合2004年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識，符合拉米夫定使用標準1，且YMDD檢測未變異的慢性乙型肝炎患者，共105例。剔除標準：拉米夫定治療前YMDD已變異者，合并其他肝炎者，肝功能失代償者，入組前半年內(nèi)曾使用抗病毒藥和/或免疫調(diào)節(jié)藥者。1.2  辨證分組 開始服用拉米夫定前一周內(nèi)對符合以上納入標準的病例進行辨證，辨證標準按1991年天津會議制定的慢性乙型肝炎辨證分型標準2。分組結(jié)果：肝郁脾虛組42例，濕熱中阻組20例，肝腎陰虛組20例，脾腎陽

8、虛組3例，瘀血阻絡(luò)組20例。各組病情、病程、年齡、性別、治療前HBVDNA、ALT、AST、TBIL水平等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。肝郁脾虛組2例中途脫落，脾腎陽虛組例數(shù)太少，統(tǒng)計時剔除。1.3  觀察方法 所有觀察病例均使用拉米夫定治療，每日1次，每次100mg。服用拉米夫定前3d內(nèi)分別檢測肝功能、乙肝三系定量、HBVDNA定量、YMDD變異，服用拉米夫定后每個月檢測肝功能，每3個月檢測乙肝三系定量、HBVDNA定量、YMDD變異，并將結(jié)果填入觀察表。觀察時間：觀察期為18個月。1.4  檢測方法 肝功能使用美國BECKMAN LX20全自動生化儀檢測，乙肝三

9、系定量使用時間分辨免疫熒光法，HBVDNA定量使用熒光定量PCR法,YMDD變異檢測采用HBVDNA P基因序列 PCR擴增、直接測序法。1.5  統(tǒng)計學(xué)處理 2  結(jié)果   YMDD變異發(fā)生率,見表1。表1  各組YMDD變異發(fā)生率(略)   服拉米夫定6個月時僅有肝郁脾虛組1例發(fā)生YMDD變異。12、18個月時，YMDD變異發(fā)生率瘀血阻絡(luò)組最高，肝腎陰虛組次之，肝郁脾虛組和濕熱中阻組最低。12個月時，瘀血阻絡(luò)組與肝郁脾虛組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=5.21,P0.025)。瘀血阻絡(luò)組與濕熱中阻組比較，差異無

10、統(tǒng)計學(xué)意義。肝腎陰虛組分別與肝郁脾虛組、濕熱中阻組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。18個月時，瘀血阻絡(luò)組分別與肝郁脾虛組、濕熱中阻組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=9.49,P0.005。x2=4.51,P0.05)。肝腎陰虛組與肝郁脾虛組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.51,P0.05)。肝腎陰虛組與濕熱中阻組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。12、18個月時，肝郁脾虛組與濕熱中阻組比較，肝腎陰虛組與瘀血阻絡(luò)組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。         3  討論   拉米夫定是目前治療慢性乙型肝炎最有

11、效的藥物之一。由于需要長期用藥，帶來乙型肝炎病毒（HBV）P基因變異的問題，臨床上產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，影響療效。拉米夫定治療后YMDD變異相關(guān)性研究方面，拉米夫定治療后YMDD變異發(fā)生率1年、2年、3年、4年、5年分別達到15%、38%、55%、67%、69%1。表現(xiàn)為療程越長，變異發(fā)生率越高。有報道用拉米夫定前HbeAg陽性者比HbeAg陰性者更易發(fā)生YMDD變異，是早期預(yù)測因子,肝炎肝硬化者YMDD變異更早出現(xiàn)34。治療前ALT水平高于3倍正常值者、HBVDNA水平高者，YMDD變異率更高5。免疫低下者如合并HIV感染、接受化療者易產(chǎn)生變異6。有關(guān)慢性乙型肝炎拉米夫定治療后YMDD變異與中醫(yī)辨證

12、分型的相關(guān)性研究目前未見報道。   中醫(yī)認為慢性乙型肝炎的主要病因病機是濕熱疫毒內(nèi)侵,邪伏血分,以致正氣虧損、氣血失調(diào)。涉及的臟腑主要是肝脾腎。臨床分型主要有肝郁脾虛、濕熱中阻、肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)、脾腎陽虛。我們的臨床研究發(fā)現(xiàn)服用拉米夫定6個月時僅有肝郁脾虛組1例發(fā)生YMDD變異。12、18個月時，YMDD變異發(fā)生率瘀血阻絡(luò)組最高，肝腎陰虛組次之，肝郁脾虛組和濕熱中阻組最低。12個月時，瘀血阻絡(luò)組與肝郁脾虛組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=5.21,P0.025)。瘀血阻絡(luò)組與濕熱中阻組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。肝腎陰虛組分別與肝郁脾虛組、濕熱中阻組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。18

13、個月時，瘀血阻絡(luò)組分別與肝郁脾虛組、濕熱中阻組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=9.49,P0.005。x2=4.51,P0.05)。肝腎陰虛組與肝郁脾虛組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.51,P0.05)。肝腎陰虛組與濕熱中阻組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。12、18個月時，肝郁脾虛組與濕熱中阻組比較，肝腎陰虛組與瘀血阻絡(luò)組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示拉米夫定治療后慢性乙型肝炎HBVYMDD變異發(fā)生率與中醫(yī)證型之間有一定的相關(guān)性。這種相關(guān)性其發(fā)生的機理有待進一步研究?！緟⒖嘉墨I】  1拉米夫定臨床應(yīng)用專家組2004年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識J.中華傳染病雜志，2004，21（4）：303.

14、2中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會.病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準J.中醫(yī)雜志，1992，33（5）：3940.3Nafa S,Ahmed S,Tavan D,Pichoud C,et al. Early detection of viral resistance by determination of hepatitis B virus polymerase mutation in patients treated by lamivudine for chronic hepatitis B. Hepatology,2000:10781088.4王磊，閆杰，等.拉米夫定治療中乙肝病毒聚合酶YMDD變異的早期預(yù)測因子研究J.山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 2002，40（1）：2933.5M Farooq Khokhar,Ed