中國(guó)顱腦損傷病人腦保護(hù)藥物治療指南(全文)

1、中國(guó)顱腦損傷病人腦保護(hù)藥物治療指南（全文）為了指導(dǎo)我國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)生正確使用腦保護(hù)藥物治療顱腦損傷病人， 減 輕腦功能障礙、促進(jìn)腦功能恢復(fù)、減少毒副作用、提高顱腦創(chuàng)傷病人治療 效果，減輕國(guó)家和病人的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。二、科學(xué)依據(jù)通過(guò)收集和分析已經(jīng)完成的國(guó)外有關(guān)腦保護(hù)藥物治療顱腦損傷病人療 效的 I 級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù) （Evidence Class I） ，經(jīng)過(guò)中國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié) 會(huì)、中國(guó)神經(jīng)損傷專家委員會(huì)有關(guān)專家的認(rèn)真討論和仔細(xì)分析，做出比較 客觀科學(xué)結(jié)論。三、I 級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1. 激素: 國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床醫(yī)學(xué)中心曾開展類固醇激素治療顱腦損傷病 人的臨床研究， 其療效存在較大爭(zhēng)議， 大多數(shù)臨床研究

2、結(jié)果令人失望。 2004 年英國(guó)柳葉刀 雜志發(fā)表大劑量激素治療 10008 例急性顱腦損傷病人前 瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究結(jié)果讓人震驚。 5007 例急性顱腦損傷病人 （ GCS<14 分）傷后 8 小時(shí)內(nèi)給予大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療（ 48 小時(shí)甲 基強(qiáng)的松龍總劑量 21.2 克），另 5001 例同樣傷情病人給予安慰劑作為對(duì) 照組，結(jié)果表明甲基強(qiáng)的松龍組病人死亡率 21.1 ,對(duì)照組死亡率為17.9 ，顯著增加了病人死亡率 （P= 0.0001） 。導(dǎo)致死亡率增加的主要原 因是感染和消化道出血。研究結(jié)果呼吁急性顱腦損傷病人不應(yīng)該使用大劑 量激素（ 1）。有關(guān)常規(guī)劑量激素治療急性顱腦創(chuàng)傷

3、病人的療效爭(zhēng)議很大， 目前尚無(wú)確切結(jié)論。2. 鈣離子拮抗劑 : 歐洲和國(guó)際多中心對(duì)鈣離子拮抗劑 - 尼莫地平（尼莫 同）治療顱腦損傷和外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血 （tSAH） 進(jìn)行了為期 12 年、共 進(jìn)行了四期前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究。 I 期對(duì) 351 例急性顱腦損傷病 人進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)效。隨后進(jìn)行了 II 期 對(duì) 852 例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究， 同樣證明對(duì)顱 腦損傷病人無(wú)效，但在分析臨床資料后發(fā)現(xiàn)，尼莫同對(duì)外傷性蛛血病人 （tSAH ）有效。為了證明它對(duì) tSAH 病人的確切療效，歐洲又進(jìn)行了 III 期尼莫同治療 123 例 tSAH

4、病人的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究， 結(jié)果也 表明有效。隨后，又開展了 IV 期大樣本前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究， 研究在 13 個(gè)國(guó)家 35 個(gè)醫(yī)院進(jìn)行， 592 例 tSAH 病人的前瞻性隨機(jī)雙盲臨 床對(duì)照研究，結(jié)果令人失望，尼莫同無(wú)任何治療作用。由于尼莫同的臨床 效果爭(zhēng)議很大，故國(guó)際上已經(jīng)不把尼莫地平列為治療急性顱腦損傷病人和 tSAH 病人的藥物（研究結(jié)果公開未發(fā)表）（ 2 ，3）。3. 白蛋白： 白蛋白是目前臨床治療急性顱腦損傷腦水腫的常用藥物。但是，國(guó)際多中心臨床研究結(jié)果得出相反的結(jié)論。 2007 年新英格蘭醫(yī)學(xué) 雜志發(fā)表有關(guān)白蛋白與生理鹽水治療急性顱腦損傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲 對(duì)照研

5、究結(jié)果。460例病人的入選標(biāo)準(zhǔn)：急性顱腦損傷、GCS<13、CT掃描證實(shí)有顱腦損傷。 460 例病人隨機(jī)分為兩組： 231 例（50.2 ）白蛋白 治療組，全部采用 4白蛋白液體治療 28 天或直至死亡； 229 例（49.8 ） 為生理鹽水對(duì)照組。兩組病人治療前的臨床指標(biāo)（年齡、傷情、 CT 掃描） 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 460 例病人中，重型顱腦損傷病人（ GCS 38 分）：白 蛋白治療組 160 例（ 69.3 ），生理鹽水對(duì)照組 158 例（ 69.0 ）。傷 后 24 個(gè)月臨床療效隨訪結(jié)果， 214 例白蛋白組死亡 71 例（33.2 ）, 206 例生理鹽水組死亡 42 例 （2

6、0.4 ）（P = 0.003）. 重型顱腦損傷病人中， 146 例白蛋白治療組死亡 61 例（41.8 ），144 例生理鹽水對(duì)照組死亡 32 例 （22.2 ）（ P<0.001） 。中型顱腦損傷病人中 ,50 例白蛋白治療組死亡 8 例 （16.0 ），37 例生理鹽水對(duì)照組死亡 8 例（21.6 ） （P = 0.50）. 研究發(fā)現(xiàn) 白蛋白增加重型顱腦損傷病人死亡率（ 4 ）。4. 鎂離子： 2007 年英國(guó)柳葉刀神經(jīng)病學(xué)雜志上發(fā)表了的一組美國(guó)7 個(gè)醫(yī)學(xué)中心采用硫酸鎂治療 499 例前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究結(jié)果。 研究分組：低劑量組 （ 血漿鎂離子濃度 1.0-1.85mmol

7、/l）, 高劑量組 （1.25-2.5mmol/l） 和對(duì)照組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人死亡率 :對(duì)照組 （48 ）、低 劑量組 （54 ）（p=0.007） 、高劑量組 （52 ）（p=0.7） 。研究表明硫酸鎂對(duì)急 性顱腦創(chuàng)傷病人無(wú)效，甚至有害（ 5）。5谷氨酸拮抗劑： Selfotel 是于 1988 年世界上合成的第 1 種谷氨酸 受體拮抗劑。I期志愿者試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)它會(huì)引起精神/心理疾病的副作用；U期108例急性顱腦損傷病人的臨床研究顯示具有降低顱內(nèi)壓作用；川期臨床試驗(yàn)對(duì) 860 例重型顱腦損傷病人進(jìn)行了大規(guī)模前瞻性隨機(jī)雙盲臨床 對(duì)照研究，研究結(jié)果證明無(wú)效。 Cerestat 是谷氨酸的非競(jìng)爭(zhēng)

8、性拮抗劑，它 結(jié)合在谷氨酸受體通道上鎂的結(jié)合位點(diǎn)，并且只有當(dāng)受體被高濃度谷氨酸激活時(shí)才發(fā)揮藥理作用。川期臨床試驗(yàn)共有歐洲和美國(guó)的70個(gè)中心對(duì)340例顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示無(wú) 效。谷氨酸拮抗劑 CP101-606 比前二者的副作用少。它在腦組織的濃度 是血漿中的4倍，可以很快達(dá)到治療濃度。川期臨床試驗(yàn)對(duì)400例顱腦損 傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，研究結(jié)果顯示無(wú)效。谷氨酸 拮抗劑 D-CPP-ene 在歐洲 51 個(gè)中心進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研 究，治療 920 例急性顱腦損傷病人。 傷后 6 個(gè)月時(shí)隨訪結(jié)果顯示， 治療組 病人預(yù)后比安慰劑組差

9、， 但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Dexanabinol 不但是非競(jìng)爭(zhēng)性 NMDA抑制劑，還是自由基清除劑、抗氧化劑和抗a腫瘤壞死因子致炎作 用的抑制劑。 以色列 6 個(gè)神經(jīng)外科中心進(jìn)行急性顱腦創(chuàng)傷病人前瞻性隨機(jī) 雙盲臨床對(duì)照研究。 101 個(gè)病人隨機(jī)受了不同劑量 Dexanabinol 或安慰 劑。結(jié)果顯示它能降低顱腦創(chuàng)傷病人低血壓和死亡率，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （6）。6. 自由基清除劑 : Tirilazad 是一種很強(qiáng)的自由基清除劑。它被認(rèn)為比傳 統(tǒng)類固醇的抗腦水腫更有效，并且沒(méi)有糖皮質(zhì)激素的副作用。通過(guò)美國(guó)和 全世界對(duì) 1700 例重型顱腦傷病人的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究，結(jié)果 表明它對(duì)急性顱腦創(chuàng)傷

10、病人無(wú)顯著療效。聚乙烯包裹超氧化物歧化酶 （PEG-SOD ）是另一種強(qiáng)大的自由基清除劑。美國(guó)弗吉利亞醫(yī)學(xué)院 Muizelaar報(bào)道PEG-SOD治療顱腦損傷病人有效的U期臨床研究結(jié)果。 但隨后美國(guó) 29 個(gè)中心的對(duì) 463 例重型顱腦損傷病人進(jìn)行前瞻性隨機(jī)雙盲 臨床對(duì)照研究。傷后3個(gè)月隨訪結(jié)果顯示：1萬(wàn)單位/kg PEG-SOD 治療 組病人 GOS 評(píng)分提高 7.9，傷后 6 個(gè)月時(shí)提高 6，但都未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義。其他劑量治療與對(duì)照組無(wú)差異。目前還有其他類型自由基清除劑正 在臨床試驗(yàn)中，療效有待評(píng)價(jià)（ 6）。7. 緩激肽拮抗劑 : 緩激肽拮抗劑 -Bradycor 的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對(duì)

11、 照研究在美國(guó)的 39 個(gè)中心進(jìn)行，以 ICP 作為主要觀察目標(biāo)，共治療 139 個(gè)病例。結(jié)果表明治療組和對(duì)照組之間沒(méi)有顯著差異。由于該藥物的安全 性差，中止了該項(xiàng)目的臨床研究（ 6）。8. 線粒體功能保護(hù)劑 : 線粒體功能保護(hù)劑 -SNX-111 用于治療急性顱 腦損傷病人的臨床多中心研究。 160 例病人治療結(jié)果令人失望，治療組病 人死亡率為 25，安慰劑組死亡率為 15。 由于給藥組的死亡率高于安 慰劑組時(shí)，這個(gè)試驗(yàn)被停止（ 6）。9. 其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物 : 神經(jīng)生長(zhǎng)因子，腦活素等多肽類營(yíng)養(yǎng)藥物都未行嚴(yán)格隨機(jī)雙盲多中心前瞻性對(duì)照研究，療效尚無(wú)法判斷（2，59）。四、藥物治療的專家指導(dǎo)意見

12、1 .超大劑量激素、 鎂制劑和超大劑量白蛋白存在增加急性顱腦損傷病人 死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)烈不推薦使用；2. 鈣拮抗劑（尼莫地平）、谷氨酸受體拮抗劑（ Selfotel ， Cerestat ， CP101-606 ，D-CPP-ene ，Dexanabinol ）、自由基清除劑（ Tirilazad ， PEG-SOD ）、緩激肽拮抗劑（Bradycor ）和線粒體功能保護(hù)劑（SNX-111 ） 治療急性顱腦損傷病人無(wú)效，不推薦使用；3. 多種肽類腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物在治療顱腦損傷病人療效方面， 缺乏 I 級(jí)臨 床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議慎用；4. 盡管ATP、CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也缺乏 I 級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床應(yīng)用實(shí)踐證明它們無(wú)毒副作 用、價(jià)格便宜、藥理作用明確，推薦使用。鑒于國(guó)際多中心臨床研究設(shè)計(jì)仍存在某些不合理性，如：國(guó)際前瞻性隨機(jī) 雙盲多中心臨床對(duì)照研究的藥物劑量明顯超過(guò)我國(guó)臨床實(shí)際使用劑量（連 續(xù)靜脈滴注 4白蛋白液體 28 天， 48 小時(shí)靜脈滴注超大劑量甲基強(qiáng)的松 龍 21.2 克等）。所以，中國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)該結(jié)合顱腦損傷病人實(shí)際情 況，依據(jù)中國(guó)藥典，合理選擇使用腦保護(hù)藥物。五、說(shuō)明由于臨床醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步， 藥物治療顱腦損傷病人的 I 級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將 不斷增加，中國(guó)顱腦損傷腦保護(hù)藥物