中國(guó)人群肺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用及參考區(qū)間建立規(guī)范化流程專(zhuān)家共識(shí)(2021)要點(diǎn)

1、中國(guó)人群肺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用及參考區(qū)間建立規(guī)范化流程專(zhuān)家共識(shí)（ 2021 ）要點(diǎn)肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤。按組織類(lèi)型不同肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）。NSCLC占所有肺癌的80%以上，包 括腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌，以腺癌為最多見(jiàn)。 SCLC 分兩類(lèi)，包含許多不 同類(lèi)型的細(xì)胞。根據(jù)顯微鏡下所見(jiàn)的形態(tài)不同分為： 1）小細(xì)胞癌（燕麥 細(xì)胞癌）；2）結(jié)合型小細(xì)胞癌。吸煙是 SCLC 的主要風(fēng)險(xiǎn)因子。由于肺癌 早期的臨床表現(xiàn)不明顯，多數(shù)患者診斷時(shí)已屬晚期， 5 年生存率較低。因 此，提高肺癌的早期診斷率是提高 5 年生存率的關(guān)鍵。肺癌血清標(biāo)志物檢 測(cè)因簡(jiǎn)便易行、無(wú)創(chuàng)性且費(fèi)

2、用低而受到廣泛重視。然而，目前臨床使用的 肺癌血清標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷效果仍存在多種不足，造成這些不足的原因 與人們開(kāi)展肺癌標(biāo)志物臨床研究所采取的方法缺乏規(guī)范性，導(dǎo)致所得的結(jié) 果缺乏一致性，以及臨床實(shí)踐中對(duì)肺癌標(biāo)志物的應(yīng)用不恰當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)。 一些肺癌血清標(biāo)志物雖然對(duì)患者的療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值，然而 在早期肺癌的診斷靈敏度方面和對(duì)各期肺癌的總體診斷效果仍不理想。1 肺癌血清標(biāo)志物在肺癌診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值 目前臨床上常用的肺癌血清標(biāo)志物包括癌胚抗原（ CEA） 、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白片段 19 （ CYFRA21-1 ）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP ）

3、、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag ）和人附睪蛋白 4（ HE4） 等。通過(guò)對(duì)血清標(biāo)志物 CEA 、NSE 、CYFRA21-1 、ProGRP 、 SCC-Ag 、 HE4 等指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)可以提高其在肺癌診療中的價(jià)值。1.1 腫瘤標(biāo)志物在 NSCLC 診療中的應(yīng)用1.1.1 CEA 肺癌患者血清中的 CEA 水平顯著升高，以腺癌最為顯著。 CEA 與低劑量 CT 聯(lián)合檢查可以顯著提高肺癌篩查的效果。1.1.2 CYFRA21-1 肺癌患者血清 CYFRA21-1 明顯升高，尤其是對(duì)肺鱗 癌有較高的靈敏度和特異性。1.1.3 SCC-Ag 血清 SCC-Ag 濃度與 SCC 分化程度和臨床

4、分期有關(guān)。血 清 SCC-Ag 水平對(duì)鱗癌有很高的特異性，并隨疾病進(jìn)展而升高。1.1.4 HE4 越來(lái)越多的研究關(guān)注血清 HE4 水平與肺癌的關(guān)系。1.2 腫瘤標(biāo)志物在 SCLC 診療中的應(yīng)用1.2.1 NSE SCLC 患者血清 NSE 水平顯著性升高，而腺癌和鱗癌患者的NSE水平接近，兩者均顯著低于 SCLC，因此NSE具有良好的鑒別診斷價(jià)值。晚期肺癌患者的 NSE 水平明顯高于早期肺癌。血清 NSE 水平隨患者 年齡增長(zhǎng)而升高。肺癌治療后 NSE 水平下降，復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)再度升高，因此NSE 對(duì) SCLC 的診斷和治療效果監(jiān)測(cè)有一定價(jià)值1.2.2 ProGRP ProGRP 水平升高多見(jiàn)于神經(jīng)

5、內(nèi)分泌源性腫瘤， 包括 SCLC、 類(lèi)癌、具有神經(jīng)內(nèi)分泌特性的未分化大細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、其他神 經(jīng)內(nèi)分泌癌以及具有神經(jīng)內(nèi)分泌特性的雄激素非依賴性前列腺癌。肺癌患 者血清 ProGRP 明顯升高，對(duì) SCLC 有較高的靈敏度和特異性，并隨臨床 分期的進(jìn)展而升高，因此被廣泛用于 SCLC 的輔助診斷、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后 評(píng)估。2 肺癌血清標(biāo)志物檢測(cè)存在的問(wèn)題及其結(jié)果解讀注意事項(xiàng) 血清腫瘤標(biāo)志物并非組織類(lèi)型絕對(duì)特異性，其他惡性腫瘤或良性腫瘤，甚 至良性疾病時(shí)也會(huì)出現(xiàn)升高。1) CEA 是一種廣譜的腫瘤生物標(biāo)志物，在許多惡性腫瘤包括食管癌、胃 癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、膀胱癌、肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、子宮

6、內(nèi)膜癌和 宮頸癌也會(huì)升高。 尿毒癥時(shí)血清 CEA 水平明顯升高。 CEA 在支氣管哮喘、 肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾病、 肺纖維化和氣管異物時(shí)也會(huì)升高。 血清 CEA 在炎癥、膽道阻塞和代謝異常如高血糖也可出現(xiàn)升高。2) 前列腺癌、膀胱癌、 Hodgkin's 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者血清 NSE 水平也可出現(xiàn)輕度升高。 NSE 在神經(jīng)或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如黑色素瘤、 精原細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、默克爾細(xì)胞瘤、類(lèi)癌、生殖細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤和髓質(zhì)胸腺癌中，以及缺血性中風(fēng)、腦出血、癲癇發(fā)作、 心肺復(fù)蘇后昏迷和腦外傷時(shí)也會(huì)升高。3）CYFRA21-1 在腎和泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，肺間質(zhì)病變

7、、肺結(jié)核、口腔鱗 癌、卵巢癌、肝內(nèi)膽管癌、乳腺癌以及膀胱癌時(shí)也會(huì)升高。嚴(yán)重肝損傷、 腎功能衰竭的患者血清 CYFRA21-1 水平可能會(huì)假性升高。4） 甲狀腺髓樣癌、尤文肉瘤、腎功能不全患者會(huì)出現(xiàn)血清ProGRP 濃度 升高。5）肺腺癌、 肝癌、腎和其他器官炎癥患者會(huì)出現(xiàn)血清 SCC-Ag 水平升高。6）HE4 在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺良性疾病等疾病中升高。7）血清腫瘤標(biāo)志物水平還受到其他干擾因素的影響，如血液透析可引起NSE 和 SCC-Ag 升高。8） 腫瘤患者在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，若改變腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方法/ 檢測(cè)平臺(tái) 可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏差，因此不同的檢測(cè)方法所得的結(jié)果不宜直接進(jìn)行比較。3 肺

8、癌血清標(biāo)志物的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)目前，臨床上常用的肺癌血清標(biāo)志物是ProGRP 、NSE、 SCC-Ag 、CRYFRA21-1和CEA。近年來(lái)也有探索 HE4作為肺癌生物標(biāo)志物的研究。肺癌血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高其檢測(cè)靈敏度和（或）特異性，提高與病 理診斷的一致性，助力肺癌精準(zhǔn)治療。1 ）肺癌血清標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)用于診斷肺癌的靈敏度較低。2 ）ProGRP+NSE 二聯(lián)檢對(duì) SCLC有較高的診斷價(jià)值，ProGRP+NSE+HE4 三聯(lián)檢可以進(jìn)一步提高檢測(cè)靈敏度。3）SCC-Ag+CYFRA21-1 二聯(lián)檢對(duì)肺鱗癌有較高的診斷價(jià)值。4）CEA+CYFRA21-1 二聯(lián)檢對(duì) NSCLC 特別是肺腺癌

9、有較高的診斷價(jià)值。CEA+CYFRA21-1+HE4 三聯(lián)檢進(jìn)一步提高組織特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰 性預(yù)測(cè)值。5）肺癌血清標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)肺癌診斷有一定幫助，若某項(xiàng)腫瘤標(biāo)志 物持續(xù)升高提示患惡性腫瘤的可能性大。在臨床工作中應(yīng)根據(jù)情況建議定 期復(fù)查，即 1 個(gè)月復(fù)查 1 次，連續(xù) 3 次復(fù)查后作出臨床決策。6）單個(gè)或血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)結(jié)合影像學(xué)和胸水腫瘤標(biāo)志物檢查可用于 手術(shù)、化療、靶向治療和放療后療效判斷和預(yù)后評(píng)估。7）腫瘤標(biāo)志物缺乏組織專(zhuān)一性，因此當(dāng)某項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果升高時(shí)需要注意鑒別診斷。8）已知血清 ProGRP、 NSE、 SCC-Ag 、 CEA、 CYFRA21-1 、 HE4 水平 均隨年齡增長(zhǎng)而升高，因此應(yīng)建立個(gè)體基線水平并進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。9）肺癌血清標(biāo)志物檢測(cè)過(guò)程中應(yīng)注意不同檢測(cè)平臺(tái)和檢測(cè)方法的結(jié)果不 宜互用，復(fù)查時(shí)應(yīng)在同一檢測(cè)單位進(jìn)行。10）應(yīng)注重肺癌血清標(biāo)志物在治療效果監(jiān)測(cè)及患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。1 1 ）當(dāng)血清標(biāo)志物檢測(cè)出現(xiàn)下列情況時(shí)應(yīng)給予復(fù)查： 與臨床診斷明顯不符； 短期內(nèi)的兩次檢測(cè)結(jié)果差異性較大或自相矛盾；腎功能不全引起的血清腫 瘤標(biāo)志物升高。肺癌