精神分裂癥相關(guān)MTHFR基因研究現(xiàn)狀Δ

1、精神分裂癥相關(guān)MTHFR基因研究現(xiàn)狀                 關(guān)鍵詞】 精神分裂癥；亞甲基四氫葉酸還原酶；基因研究【關(guān)鍵詞】 精神分裂癥；亞甲基四氫葉酸還原酶；基因研究自1961年P(guān)ollin W等1在科學(xué)雜志上報(bào)道精神分裂癥患者口服負(fù)荷劑量蛋氨酸（Met）后癥狀惡化，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平升高；近來研究發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）C677T基因突變使丙氨酸（Ala）被纈氨酸（Val）取代,導(dǎo)致酶的耐

2、熱性和活性下降,血漿Hcy水平升高,而高Hcy血癥與心、腦血管疾病、神經(jīng)精神性疾病等發(fā)病有關(guān)。本文就MTHFR基因多態(tài)性及Hcy與精神分裂癥的關(guān)系綜述如下。1 MTHFR與一碳單位代謝1.1 葉酸與Met循環(huán) 葉酸是各種酶中最活躍的基團(tuán)-輔酶家族的重要成員，它幾乎參與了所有生命的生化代謝過程。典型的一碳單位傳遞體的運(yùn)行過程是Met在三磷酸腺甙(ATP)的作用下變?yōu)榛钚訫et，活性Met提供出一個(gè)一碳單位甲基，形成Hcy。后者再與5甲基四氫葉酸中的一碳單位甲基合成Met，使5甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸。四氫葉酸再與其他生物化學(xué)代謝過程生成的一碳單位甲基結(jié)合，重新形成5甲基四氫葉酸。Hcy是蛋氨酸

3、代謝的中間產(chǎn)物，體內(nèi)Hcy有兩條代謝途徑:(1)Hcy在胱硫醚縮合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成胱氨酸,需維生素（Vit）6參與。(2)Hcy在葉酸和Vit12的輔助下再甲基化重新合成Met,此過程需蛋氨酸合成酶(MS)、MTHFR的催化。導(dǎo)致血Hcy水平升高的因素有飲食和遺傳兩方面,飲食因素主要是由于膳食中葉酸和Vit12的缺乏,而遺傳因素主要? （精神分裂癥相關(guān)MTHFR基因研究現(xiàn)狀 隡THFR活性降低有關(guān)。葉酸在這個(gè)代謝循環(huán)過程中的重要性在于，如果葉酸缺乏，5甲基四氫葉酸合成不足，那么Hcy向Met的轉(zhuǎn)換就會(huì)發(fā)生障礙，相繼引發(fā)出一系列病理變化：Hcy堆積，導(dǎo)致碳單位甲基生成減少， 這

4、就直接影響50多種重要物質(zhì)的合成。高濃度的Hcy能損害血管的內(nèi)皮細(xì)胞，成為重要的心腦血管致病因素。Hcy作用于敏感的胚胎神經(jīng)細(xì)胞，可造成無腦畸形和脊柱裂等不可逆損害。1.2 一碳單位代謝中MTHFR調(diào)節(jié)作用 甲基形成或核苷酸的合成過程中一碳單位是通過對MTHFR活性調(diào)節(jié)由S腺苷蛋氨酸（SAM）控制的。當(dāng)SAM水平降低時(shí)，MTHFR活性升高直接作用于一碳單位代謝庫啟動(dòng)甲基的生物合成。相反，SAM升高則抑制MTHFR活性；從而增加核苷酸合成過程中可利用的一碳單位數(shù)量。食物中缺乏核黃素將直接影響MTHFR活性，缺乏葉酸、VitB12、VitB6、膽堿、Met將間接影響MTHFR活性，以上過程均通過改

5、變細(xì)胞內(nèi)Met循環(huán)發(fā)生。MTHFR催化510亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基四氫葉酸，在Hcy甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)镸et的過程中是血漿中葉酸和主要的甲基供給體。當(dāng)Met轉(zhuǎn)變?yōu)镾AM后，葉酸起源的甲基基團(tuán)再將甲基導(dǎo)入至包括DNA在內(nèi)的化合物中。也就是MTHFR作為合成嘌呤、嘧啶、脫氧胸腺嘧啶從頭合成過程中一碳單位代謝的重要調(diào)節(jié)酶。 MTHFR活性也受MTHFR基因中SNP調(diào)節(jié)，其中最常見的是在核苷酸第677位點(diǎn)上C/T置換，造成Ala/Val轉(zhuǎn)換；擁有一或二個(gè)T等位基因的個(gè)體分別占30%和65%，與677CC基因型相比，體外均為低活性的MTHFR,MTHFR677TT基因型與葉酸水平降低、DNA低甲基化、血

6、漿Hcy水平升高相關(guān)，尤其是葉酸水平降低，可能在心血管疾病、惡性腫瘤及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常中起關(guān)鍵作用2。2 MTHFR基因定位及多態(tài)性2.1 MTHFR基因定位 Goyette等3首先用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RTPCR)的方法分離出人類MTHFR的cDNA。人類MTHFR基因定位于染色體136.3,包括11個(gè)外顯子,其cDNA序列的全長為2.2Kb4。2.2 影響MTHFR活性常見突變類型 人類MTHFR基因的主要產(chǎn)物是分子量為77000的具有催化活性的蛋白質(zhì)。MTHFR基因C677T是最常見的突變,C677T的等位基因突變位點(diǎn)位于第677個(gè)核苷酸,胸腺嘧啶()取代胞嘧啶(),氨基酸發(fā)生錯(cuò)譯,纈氨

7、酸代替丙氨酸,導(dǎo)致不耐熱MTHFR活性下降,引起血Hcy水平升高。突變?yōu)楹螽a(chǎn)生了1個(gè)限制性內(nèi)切酶Hinf I的酶切位點(diǎn),據(jù)此特征可將其分為3種基因型:CC型(野生型)最多見,其次是CT型(雜合子型),TT型(純合子型)最少。這種基因突變使MTHFR在溫度37時(shí)活性下降。研究發(fā)現(xiàn)TT型突變對酶的活性影響最大,而酶活性越低則血Hcy水平越高。TT型突變酶的活性在37時(shí)為CC型酶活性的4050%,46時(shí)為35%,雜合子突變酶活性的下降程度居CC型與TT型之間5。McQuillan等6研究了1111例，平均年齡52a,發(fā)現(xiàn)MTHFR基因TT型突變者(10%)的血漿Hcy水平(14.2mol/)比CT型

8、(12.3mol/)和CC型(11.6mol/)顯著升高。葉酸可以調(diào)節(jié)血Hcy水平,具有TT型突變的人,如果同時(shí)葉酸攝入不足可引起血Hcy水平升高5。MTHFR基因除677突變影響酶的活性外,A1298C突變亦可影響酶的活性,此外還有多個(gè)少見的突變位點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。最近一項(xiàng)研究顯示在正常人群中C677T純合子突變率在意大利人中最高,為18%,加拿大、美國、澳大利亞人為10%14%,日本人為11%,非洲黑人的純合子突變率最低為0,生活在巴西和美國的黑人純合子?3 MTHFR基因多態(tài)性與精神分裂癥關(guān)聯(lián)分析3.1 MTHFR在半胱氨酸的代謝中有非常重要的地位,它催化5,10亞甲基四氫葉酸還原成5甲

9、基四氫葉酸,而后者將甲基轉(zhuǎn)給Hcy使其生成Met。MTHFR的缺陷必將導(dǎo)致Hcy向Met的轉(zhuǎn)化發(fā)生障礙。人們發(fā)現(xiàn)人群中MTHFR基因內(nèi)存在一個(gè)多態(tài)位點(diǎn),即677的改變,由于該突變會(huì)造成此酶活性下降及耐熱性降低而導(dǎo)致葉酸代謝紊亂。Regland等(1994)8報(bào)道1例青年精神分裂癥患者血清Hcy水平顯著升高，當(dāng)靜脈反復(fù)注射VitB12后病情改善，而沒有給與VitB12治療病情惡化；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)雜合子缺乏人MTHFR活性降低，MTHFR活性降低則導(dǎo)致亞甲基四氫葉酸缺乏，進(jìn)一步Hcy甲基轉(zhuǎn)化為蛋氨酸減少。3.2 人群中MTHFR基因具有高度多態(tài)性，其純合突變占5%，且該酶熱穩(wěn)定性降低30%。8許多研究

10、和病例報(bào)道MTHFR基因編碼熱不穩(wěn)定性T677等位基因純合子與高同型半胱氨酸血癥相關(guān)，并推測可能是精神分裂癥的高發(fā)病率相關(guān)9。3.3 Regland等（1997）10又研究了11名精神分裂樣精神病，其中6男1女均為熱不穩(wěn)定MTHFR純合子；T677純合突變對服用VitB12無反應(yīng)，而對服用葉酸有反應(yīng)，即血清Hcy濃度維持正常；如果單獨(dú)給純合突變這VitB12，則血清Hcy濃度降低；由此他們認(rèn)為這提示熱不穩(wěn)定MTHFR純合子可能是精神分裂樣精神病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素，且可能與葉酸缺乏有關(guān)。3.4 Susser等(1998)11進(jìn)行了一項(xiàng)研究比較了精神分裂癥組與對照組同型半胱氨酸水平，將他們分為正常葉酸

11、水平組與低葉酸水平組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在低葉酸水平兩組有顯著差異。由此提示支持精神分裂癥存在同型半胱氨酸代謝失衡假說。3.5 Kruman (2000)12報(bào)道同型半胱氨酸能夠?qū)е律窠?jīng)元中DNA的損傷，促進(jìn)細(xì)胞凋亡及其對興奮性中毒的超敏反應(yīng)?？诜?fù)荷劑量蛋氨酸曾經(jīng)報(bào)道惡化精神分裂癥，此都是因轉(zhuǎn)變?yōu)橥桶腚装彼崴隆?.6 Arinami T等（1997）以297名精神分裂癥患者、32名重度抑郁患者、40名雙向障礙患者及419名對照者為研究對象，發(fā)現(xiàn)T677純合等位基因在精神分裂癥組、單相抑郁癥組與對照有顯著差異，提示MTHFR基因變異在日本人群中與精神分裂癥和抑郁癥相關(guān)13。就臨床表現(xiàn)、長期服用抗精神

12、病藥物效應(yīng)及臨床結(jié)局而言，精神分裂癥表型異質(zhì)性可能反映其遺傳異質(zhì)性或修飾基因，臨床研究證實(shí)對藥物反應(yīng)良好與較差者相比，與較高的女/男比率、多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳遞紊亂和長期良好的結(jié)局。Joober等（2000）以長期應(yīng)用抗精神病藥物反應(yīng)良好者、反應(yīng)不良者及健康人作對照研究MTHFR基因C677      T發(fā)現(xiàn)精神分裂癥藥物反應(yīng)良好者純合突變TT等位基因與對照有顯著差異，藥物反應(yīng)不良者與對照無差異；他們也認(rèn)為MTHFR基因包含在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中，該類患者多以對經(jīng)典藥物起效快、反應(yīng)好、長期預(yù)后較好為特點(diǎn)14。3.7 Horvath A等15（2001）以單

13、個(gè)家系為研究對象，其中患者年輕時(shí)患有肺栓塞，祖父也患有肺栓塞，其母罹患精神分裂癥，其姨姨患有先天脊柱裂，出生時(shí)即死亡；其妹妹也患有脊柱裂，同時(shí)檢測他們MTHFR雜合突變，發(fā)現(xiàn)所有患病者中均攜帶有雜合突變基因，無癥狀成員則沒有此突變發(fā)現(xiàn)，不可思議的是所有患病者均存在高Hcy血癥；他們認(rèn)為葉酸治療有基因突變基因攜帶者可以預(yù)防心腦血管疾病、抑郁癥、精神分裂癥及神經(jīng)管缺陷發(fā)生。這進(jìn)一步證明MTHFR雜合突變導(dǎo)致熱穩(wěn)定性差、酶活性降低 ) 高于普通人群的理論。3.8 Sazci A等16（2003）研究了130精神分裂癥患者與226名健康人對照MTHFR基因C677T和A1298C,結(jié)果發(fā)現(xiàn)T677等位

14、基因患者組與對照組差異有顯著性，T677T/A1298A、C677T/C1298C基因型在精神分裂癥患者中顯著增加；因此他們認(rèn)為MTHFR T677等位基因和T677T、T677T/A1298A是精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素。3.9 Kunugi H等（1998）17和Wei J等（1999）18分別均以病例對照方法在日本人群和中國人群未能重復(fù)Arinami T的結(jié)果；Virgos C等（1999）19也以病例對照研究未能發(fā)現(xiàn)西班牙人中MTHFR T677C純合突變及血漿Hcy濃度無顯著性。3.10 Deng H等（2002）20以105對精神分裂癥同胞對和10個(gè)簡單核心家系為研究對象，運(yùn)用XDT

15、和MAPMAKER/SIBS檢驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)MTHFR T677C有顯著性，僅僅可能是精神分裂癥的易感基因。3.11 Muntjewerff JW等（2003）21研究是否精神分裂癥也同葉酸代謝紊亂及MTHFRC677T有關(guān),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照相比，患者血漿葉酸水平低于對照，而紅細(xì)胞水平升高；VitB6、VitB12則與對照無差異；但升高的血漿Hcy水平與MTHFR T677C基因突變無關(guān)。但升高的葉酸水平可能是精神分裂癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。4 結(jié)語綜上所述,目前國內(nèi)外對精神分裂癥MTHFR基因及其它微效基因的研究結(jié)果相互矛盾。雖然由于技術(shù)手段的局限性,單個(gè)特異性基因作為精神分裂癥的危險(xiǎn)因素的假說不能完全

16、被排除,但是構(gòu)成精神分裂癥易感性的更大可能是很多無特異性的基因共同作用的結(jié)果，也可能是存在一個(gè)或幾個(gè)作用較大的主基因加上微效基因，外加環(huán)境因素共同作用所致。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為精神分裂癥可能是由于多基因及環(huán)境因素的非線性相互作用而影響大腦發(fā)育和功能而引起的。不少研究支持精神分裂癥是多基因遺傳,即這種遺傳是由于許多基因的積累作用造成的,沒有顯性、隱性基因那種明顯的傳遞規(guī)律,但有一個(gè)閾值,超過這個(gè)閾值就出現(xiàn)異常。精神分裂癥的發(fā)生是遺傳易感性和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。也許這種多基因遺傳沒有特異性的基因,即在一般人群中這種不正常的基因也存在,但較少,然而由于環(huán)境因素的影響,基因表達(dá)水平會(huì)出現(xiàn)異常。5 展望

17、精神分裂癥的分子遺傳研究仍然在進(jìn)行之中,在目前的研究中主要有三方面的問題:現(xiàn)有遺傳分析方法難以提供有力的檢驗(yàn)效能和適合的標(biāo)準(zhǔn)。是精神分裂癥具有高度異質(zhì)性,在不同人群即或同一人群,疾病的發(fā)生都可能由于不同的基因作用所致,難以找到遺傳上同質(zhì)的研究人群。精神分裂癥是一種復(fù)雜的多基因遺傳病，多個(gè)參與致病的微效基因由于各自所起的作用相對較小而難以被檢測出來，同時(shí)環(huán)境因素對疾病的發(fā)生也起著重要作用。解決的途徑除了發(fā)展遺傳分析方法外,近年來研究者們已經(jīng)開始重視采用一些特質(zhì)性指標(biāo)來進(jìn)行表型分型,找到同質(zhì)的研究人群,這些指標(biāo)包括高發(fā)家族史、低發(fā)病年齡、受損的神經(jīng)生理指標(biāo)如P50聽覺誘發(fā)電位、神經(jīng)心理測試異常如反

18、映認(rèn)知功能的Wisconsin指標(biāo)異常等等。隨著人類基因組計(jì)劃的飛速發(fā)展,揭示精神分裂癥分子 ( 精神分裂癥相關(guān)MTHFR基因研究現(xiàn)狀(4) ) 遺傳機(jī)制的將不遙遠(yuǎn)。參考文獻(xiàn)1 Pollin W, Cardon P, Kety S: Effect of amino acid feedings in schizophrenic patients treated with iproniazidJ.Science 1961，133:1042 Cheryl LG, Michael GB, Juan AA et al. Methylenetetrahydrofolate Reductase 677CT

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