噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制、診斷和治療

1、.定義定義 噬血細(xì)胞綜合征（噬血細(xì)胞綜合征（HPSHPS）又稱噬血細(xì)胞性）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic hemophagocytic lymphohistiocytosis lymphohistiocytosis ，HLHHLH），是一種），是一種以發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大、黃疸、以發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細(xì)胞增多為特征的臨床綜合征細(xì)胞增多為特征的臨床綜合征病因分類病因分類F原發(fā)性原發(fā)性HLHHLH（家族或遺傳性（家族或遺傳性HLHHLH）F繼發(fā)性繼發(fā)性

2、HLHHLH，又稱反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜，又稱反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征（合征（RHSRHS）感染相關(guān)感染相關(guān)HLH:HLH:病毒病毒( (尤其尤其EBV)EBV)、細(xì)菌、真菌、細(xì)菌、真菌、原蟲等原蟲等惡性腫瘤相關(guān)惡性腫瘤相關(guān)HLHHLH：尤其：尤其T T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤膠原血管病相關(guān)膠原血管病相關(guān)HLHHLHHLHF Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (FHLH) Primary HLHFInfection Associated Hemophagocytic Syndrome (IAHS) Secondary HLH（SHLH） VAHS流行病學(xué)

3、流行病學(xué)FSHLHSHLH可發(fā)生于任何年齡人群可發(fā)生于任何年齡人群FFHLHFHLH主要見于兒童（尤其主要見于兒童（尤其1 1歲）歲）FFHLHFHLH年發(fā)生率為年發(fā)生率為1.2/1.2/百萬兒童百萬兒童FM=FM=FF有報(bào)道夏季多發(fā)有報(bào)道夏季多發(fā)F與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān)與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān)F似乎存在地理和種族差異似乎存在地理和種族差異F近年來，近年來，EBV-HLHEBV-HLH日益受到重視日益受到重視病因與發(fā)病機(jī)制病因與發(fā)病機(jī)制Infection-associated HLHFDevelops as the result of infectionFViral (m

4、ost common), bacterial, fungal, parasitesFOften in immunocompromised hosts (HIV, oncologic, Crohns disease)20002000年美國(guó)年美國(guó)CDCCDC收錄的感染相關(guān)收錄的感染相關(guān)HLHHLH文獻(xiàn)報(bào)道文獻(xiàn)報(bào)道病毒病毒FAdenovirusAdenovirus（6 6）FCMVCMV（7 7）FDengue Dengue （7 7）FEBVEBV（1616）FHAVHAV（5 5）、）、HBVHBV（1 1）、）、HCVHCV（1 1）FHerpes simplex Herpes simplex

5、 （4 4）FHIVHIV（1111）FHHV-6HHV-6（4 4）、）、HHV-8HHV-8（1 1）FInfluenza A (antigenic type H1N1)Influenza A (antigenic type H1N1)（1 1） FMeasles Measles （2 2）FParainfluenza type IIIParainfluenza type III（1 1） FParvovirus B-19 Parvovirus B-19 （9 9）FRubellaRubella（1 1）FVaricella zosterVaricella zoster（4 4） 2000

6、2000年美國(guó)年美國(guó)CDCCDC收錄的感染相關(guān)收錄的感染相關(guān)HLHHLH文獻(xiàn)報(bào)道文獻(xiàn)報(bào)道細(xì)菌細(xì)菌FBacterial sepsis syndromeBacterial sepsis syndrome（7 7）FBrucella melitensisBrucella melitensis（3 3）FChromobacterium violaceumChromobacterium violaceum（1 1）FChlamydia psittaciChlamydia psittaci（1 1）FCoxiella burnetii Coxiella burnetii （2 2）FEhrlichia s

7、p.Ehrlichia sp.（4 4）FMycoplasma pneumoniaeMycoplasma pneumoniae（2 2）FOrientia tsutsugamushiOrientia tsutsugamushi（1 1）FRickettsia conorii Rickettsia conorii （1 1）FSalmonella TyphiSalmonella Typhi （8 8）FMycobacteria tuberculosisMycobacteria tuberculosis （6 6）20002000年美國(guó)年美國(guó)CDCCDC收錄的感染相關(guān)收錄的感染相關(guān)HLHHLH文獻(xiàn)

8、報(bào)道文獻(xiàn)報(bào)道真菌真菌FAspergillusAspergillus sp. sp. FCandida albicansCandida albicansFCryptococcus neoformansCryptococcus neoformansFHistoplasma capsulatumHistoplasma capsulatum FPenicillium marneffeiPenicillium marneffei FPneumocystis cariniiPneumocystis carinii FTrychophyton beigeliiTrychophyton beigelii 20

9、002000年美國(guó)年美國(guó)CDCCDC收錄的感染相關(guān)收錄的感染相關(guān)HLHHLH文獻(xiàn)報(bào)道文獻(xiàn)報(bào)道寄生蟲寄生蟲FBabesia microtiBabesia microti（2 2）FLeishmaniaLeishmania sp. sp.（3 3）FPlasmodium falciparumPlasmodium falciparum（4 4）FToxoplasma gondiiToxoplasma gondii（1 1）FStrongyloides stercoralisStrongyloides stercoralis（1 1） FBorrelia burgdorferiBorrelia bur

10、gdorferi（1 1） FLeptospira Leptospira sp.sp.（1 1）FTreponema pallidumTreponema pallidum （1 1） 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 各種各種HLHHLH的共同發(fā)病機(jī)制是的共同發(fā)病機(jī)制是T/NKT/NK細(xì)胞免細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能異常，體內(nèi)細(xì)胞因子（疫調(diào)節(jié)功能異常，體內(nèi)細(xì)胞因子（TNFTNF、IFNIFN、IL-1IL-1等）過多，引起單核巨噬細(xì)胞等）過多，引起單核巨噬細(xì)胞增殖并且功能亢進(jìn)，導(dǎo)致多臟器功能損害；增殖并且功能亢進(jìn)，導(dǎo)致多臟器功能損害；但是各種原因引起但是各種原因引起T/NKT/NK細(xì)胞異常分泌細(xì)胞因細(xì)胞異常分泌細(xì)胞因子

11、的確切機(jī)制仍不清楚子的確切機(jī)制仍不清楚感染相關(guān)感染相關(guān)HLHHLH的可能發(fā)病機(jī)制的可能發(fā)病機(jī)制Familial HLHFHereditary transmitted disorderFAutosomal recessiveFAffects immune regulationFFamily history often negativeFTriggered by infectionsFHLHFHLH的類型的類型類型類型基因基因位置位置蛋白蛋白%FHLH%FHLH病理性病理性變異數(shù)變異數(shù)受累細(xì)胞受累細(xì)胞FHLH1FHLH1 未知未知9q2.19q2.13-q223-q22未知未知4 4個(gè)家個(gè)家族族未

12、知未知未知未知FHLH2FHLH2PRF1PRF110q2210q22穿孔素穿孔素1 120%-20%-30%30%5050CTLCTL、NKNKFHLH3FHLH3UNC13UNC13D D17q2517q25.1.1UnC-13 UnC-13 homolog Dhomolog D20%-20%-30%30%1010CTLCTLFHLH4FHLH4STX11STX116q246q24Syntaxin-Syntaxin-1111-20%-20%3 3MonocyteMonocytePerforin臨床特征臨床特征發(fā)熱（發(fā)熱（60-100%60-100%）脾腫大（脾腫大（35-100%35-10

13、0%）肝腫大（肝腫大（39-97%39-97%）淋巴結(jié)腫大（淋巴結(jié)腫大（17-52%17-52%）皮疹（皮疹（3-65%3-65%）神經(jīng)癥狀（腦病、假性腦脊膜炎、癲癇）（神經(jīng)癥狀（腦病、假性腦脊膜炎、癲癇）（7-47%7-47%）貧血（貧血（89-100%89-100%）血小板減少（血小板減少（82-100%82-100%）中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞減少（58-87%58-87%）高甘油三酯血癥（高甘油三酯血癥（59-100%59-100%）高膽紅素血癥（高膽紅素血癥（74%74%）低纖維蛋白原血癥（低纖維蛋白原血癥（19-85%19-85%）高乳酸脫氫酶高乳酸脫氫酶高鐵蛋白血癥高鐵蛋白血癥診

14、斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)(HLH-2004)(HLH-2004)HLHHLH：符合以下：符合以下5/85/8條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷A.A.發(fā)熱發(fā)熱7 7天天B.B.脾大脾大C.C.外周血外周血2-32-3系細(xì)胞減少系細(xì)胞減少1.Hb1.Hb90g/L90g/L（4 4周嬰兒：周嬰兒：HbHb100g/L100g/L）2.PLT2.PLT10010010109 9/L/L3.ANC3.ANC1 110109 9/L/LD.D.高甘油三酯血癥（高甘油三酯血癥（2mmol/L2mmol/L或或3SD3SD正常值）和正常值）和/ /或低纖維蛋或低纖維蛋白原血癥（白原血癥（1.5g/L1.5g/L）E.E.

15、脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或CNSCNS中噬血細(xì)胞增多中噬血細(xì)胞增多, ,無腫瘤細(xì)胞無腫瘤細(xì)胞F.NKF.NK細(xì)胞（細(xì)胞（CD56+/16+CD56+/16+）活性減弱或缺乏）活性減弱或缺乏( (在在SHLHSHLH緩解時(shí)可恢復(fù)緩解時(shí)可恢復(fù)正常正常),),數(shù)量一般正常數(shù)量一般正常G.G.高鐵蛋白血癥（高鐵蛋白血癥（500g/L500g/L）H.H.血漿血漿sIL-2RsIL-2R（CD25CD25）2400U/mL2400U/mLFHLHFHLH：序列分析檢測(cè)到：序列分析檢測(cè)到PRF1PRF1或或UNC13DUNC13D基因突變即可診斷基因突變即可診斷FHLHFHLH與與SHL

16、HSHLH鑒別鑒別F年齡年齡F懷疑懷疑SHLHSHLH時(shí)也要排除時(shí)也要排除FHLHFHLHF系統(tǒng)性少年發(fā)病類風(fēng)關(guān)系統(tǒng)性少年發(fā)病類風(fēng)關(guān)(soJRA)-(soJRA)-巨噬細(xì)胞激活綜合征巨噬細(xì)胞激活綜合征(MAS)(MAS)FHLH-2(NKFHLH-2(NK細(xì)胞細(xì)胞PRF1PRF1表達(dá)表達(dá)) )FSHLHSHLH有病因有病因: :u感染感染( (病毒病毒:EBV,:EBV,細(xì)菌細(xì)菌, ,真菌真菌, ,寄生蟲寄生蟲) )u自身免疫病自身免疫病:soJRA:soJRA、SLESLEu遺傳性免疫病遺傳性免疫病: :如如XPL:XPL:SH2D1ASH2D1A或或BIRC4BIRC4基因突變基因突變EB

17、VEBV致死性傳單或致死性傳單或B-B-NHLNHLu腫瘤腫瘤: :淋巴瘤淋巴瘤( (尤其尤其T-NHL)T-NHL)u代謝病代謝病F臨床特征不能鑒別臨床特征不能鑒別, ,感染也是感染也是FHLHFHLH的主要誘因的主要誘因F分子遺傳學(xué)檢測(cè)分子遺傳學(xué)檢測(cè)是鑒別二者的根本手段是鑒別二者的根本手段, ,但陰性不能排除但陰性不能排除FHLHFHLH治療治療F支持治療支持治療F對(duì)因治療對(duì)因治療F化學(xué)免疫治療化學(xué)免疫治療u誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療u繼續(xù)治療繼續(xù)治療FAllo-HSCTAllo-HSCTHLH PtsIf 2nd HLHTreat cause of immune reactivationIf pe

18、rsistent consider 1st HLH8 wks Chemo-immuFamilial DiseaseResolvednon-familial Persistent non-familialStop therapyReactivationContinuation therapy, BMT if donorContinuation therapy, BMT if donorContinuation therapy, BMT if donorManagementManagementHLH-94HLH-94方案方案誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療( (共共8 8周周):): VP16 150mg/m2,

19、biw VP16 150mg/m2,biw2wqw2wqw6w6w DEX 10mg/m2/d DEX 10mg/m2/d2w5mg2w5mg2w2.5mg2w2.5mg2w2w 1.25mg 1.25mg1w1w逐減逐減1w1w CNS CNS受累者受累者IT MTX+DEX IT MTX+DEX 最多最多4 4次次, ,于第于第3 3周開始周開始繼續(xù)治療繼續(xù)治療( (直至直至5252周周):):用于未緩解者及已知為用于未緩解者及已知為FHLHFHLH者者 DEX 10mg/m2/dDEX 10mg/m2/d3d3d分別于第分別于第1010、1212周周 VP16 150mg/m2 VP16

20、 150mg/m21 1次分別于第次分別于第1010、1212周周 CSA CSA 每天口服以達(dá)谷值每天口服以達(dá)谷值200g/L200g/LAllo-HSCTAllo-HSCT：選擇最佳供者選擇最佳供者,FHLH,FHLH盡早移植盡早移植HLH-2004HLH-2004方案方案誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療( (共共8 8周周):): VP16 150mg/m2,biw VP16 150mg/m2,biw2wqw2wqw6w6w DEX 10mg/m2/d DEX 10mg/m2/d2w5mg2w5mg2w2.5mg2w2.5mg2w2w 1.25mg 1.25mg1w1w逐減逐減1w1w CSA 3mg/

21、kg,po,Bid(CSA 3mg/kg,po,Bid(以達(dá)谷值以達(dá)谷值200g/L)200g/L) CNS CNS受累者受累者IT MTX+DEX IT MTX+DEX 最多最多4 4次次, ,于第于第3 3周開始周開始繼續(xù)治療繼續(xù)治療( (直至直至5252周周):):用于未緩解者及已知為用于未緩解者及已知為FHLHFHLH者者 DEX 10mg/m2/dDEX 10mg/m2/d3d3d分別于第分別于第1010、1212周周(d8-10)(d8-10) VP16 150mg/m2 VP16 150mg/m21 1次分別于第次分別于第1010、1212周周(d14)(d14) CSA CSA

22、 每天口服以達(dá)谷值每天口服以達(dá)谷值200g/L200g/LAllo-HSCTAllo-HSCT：選擇最佳供者選擇最佳供者,FHLH,FHLH和復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)SHLHSHLH盡早移植盡早移植HLH-94 ResultsF 113 patients treated on protocol 56% (63/113) alive at median 37.5 m. 3 year OS 55% +/- 9%FBMT patients (n=65) 3 year OS 62% Only 15 /65 patients had matched related donors. The majority were unrelated.兒童兒童HLHHLH療效比較療效比較F不治療組（不治療組（n=121n=121；19831983年）：年）：1 1年年OS 5%OS 5% FHLH-94HLH-94治療組（治療組（n=113n=113；20022002年）：年）：5