激素抵抗性前列腺癌進(jìn)展

1、激素抵抗性前列腺癌進(jìn)展l定義l發(fā)病機(jī)制l治療方法lCRPC患者的監(jiān)測(cè)和評(píng)估內(nèi)分泌來(lái)源內(nèi)分泌來(lái)源自分泌/胞內(nèi)分泌來(lái)源雄激素剝奪治療前列腺腫瘤組織雄激素的生物合成發(fā)生在睪丸、腎上腺以及前列腺腫瘤體內(nèi)部雄激素的生物合成發(fā)生在睪丸、腎上腺以及前列腺腫瘤體內(nèi)部去勢(shì)治療降低前列腺組織中70-75%睪酮水平80-90%DHT水平l對(duì)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌，雄激素受體仍有活性，因此必須繼續(xù)雄激素抑制治療。2012，Q32013，Q42013，Q12013，Q22013，Q32013，Q4152010年之前年之前2010之后之后 內(nèi)分泌治療藥物內(nèi)分泌治療藥物抗雄藥物傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療抗雄撤退及抗雄藥物替換阿比特龍

2、甾體類激素 (糖皮質(zhì)激素,雌激素）恩雜魯胺（國(guó)內(nèi)未上市）酮康唑 化療化療磷酸雌二醇氮芥米托蒽醌卡巴他賽（國(guó)內(nèi)未上市）多西他賽 生物治療藥物生物治療藥物無(wú)Sipuleucel-T（國(guó)內(nèi)未上市） 放射性治療藥物放射性治療藥物無(wú)鐳-223（國(guó)內(nèi)未上市）l早期以米托蒽醌為主的方案l2004多西他賽+強(qiáng)的松成為新的化療標(biāo)準(zhǔn)l2010年6月美國(guó)批準(zhǔn)卡巴他賽上市，作為二線化療藥物。醋酸阿比特龍片醋酸阿比特龍片l作用機(jī)制：通過(guò)抑制17-羥化酶和C17,20-裂解酶阻斷雄激素的合成，可抑制睪丸、腎上腺以及腫瘤組織三條途徑的雄激素合成2、內(nèi)分泌治療l一種新型強(qiáng)效的雄激素受體阻滯劑，阻斷雄激素與受體結(jié)合、抑制雄激素

3、受體核轉(zhuǎn)位及抑制雄激素受體的共刺激因子來(lái)阻斷雄激素受體的信號(hào)通路。傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療新型內(nèi)分泌新型內(nèi)分泌治療治療化療免疫治療放射性藥物治療傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療：比卡魯胺，氟他胺，抗雄撤退等新型內(nèi)分泌治療：醋酸阿比特龍、恩雜魯胺醋酸阿比特龍、恩雜魯胺化療：多西他賽、卡巴他賽免疫治療：Sipelucel-T放射性藥物治療：二氯化鐳1、非轉(zhuǎn)移性、非轉(zhuǎn)移性CRPC 患者治療患者治療l2014CUA指南：不推薦使用化療及免疫治療方法，可觀察或選擇二線內(nèi)分泌治療。l2016NCCN指南：M0的CRPC主要是以維持去勢(shì)治療為主，可考慮二線內(nèi)分泌治療，同期密切監(jiān)測(cè)PSA；l2015AUA指南：觀察并繼續(xù)ADT

4、治療。對(duì)于經(jīng)選擇的不愿接受觀察的非轉(zhuǎn)移性CRPC 患者，可建議其應(yīng)用第一代抗雄激素藥物（氟他米特、比卡魯胺和尼魯米特）或第一代雄激素合成抑制劑（甲酮康唑+激素），不建議臨床試驗(yàn)以外的化療或免疫治療。l阿比特龍？放療？冷凍？介入栓塞？電切？阿比特龍？放療？冷凍？介入栓塞？電切？l2014CUA：選擇二線內(nèi)分泌治療及醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松、多西他賽( docetaxel)及sipuleucel-T 治療。l2015NCCN指南：骨轉(zhuǎn)移的CRPC 患者應(yīng)每34 周應(yīng)用1 次唑來(lái)膦酸，或每4 周應(yīng)用1 次地諾單抗，以預(yù)防或延遲骨相關(guān)事件發(fā)生（1 類推薦）。無(wú)癥狀且未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性CRPC，阿比特龍和恩

5、雜魯胺均作為1 類推薦。l2015AUA指南：建議阿比特龍+潑尼松、恩雜魯胺（證據(jù)等級(jí)A）；多西他賽或sipuleucel-T治療（證據(jù)等級(jí)B） 。l84%專家認(rèn)為，傳統(tǒng)的二線抗雄治療不應(yīng)該再使用或者僅使用在極少部分患者群體，而應(yīng)該使用已經(jīng)證實(shí)有OS獲益的新型內(nèi)分泌藥物（阿比特龍或恩雜魯胺）l只有16%的專家，認(rèn)為大部分患者應(yīng)該使用這些傳統(tǒng)二線抗雄藥物缺乏大型隨機(jī)對(duì)照的臨床三期研究，證實(shí)這些內(nèi)分泌藥物有OS獲益l2014CUA：不給予雌莫司汀或sipuleucel-T 治療，可采用多西他賽、醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松、酮康唑聯(lián)合皮質(zhì)激素、米托蒽醌或放射性核素治療。l2015NCCN指南：指南：常規(guī)

6、采用多西他賽聯(lián)合潑尼松治療。對(duì)于雖然無(wú)癥狀但進(jìn)展較快的CRPC，也可選用多西他賽治療。賽鐳-223 作為1類推薦應(yīng)用于有癥狀的骨轉(zhuǎn)移但無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的CRPC 患者。多西他賽聯(lián)合潑尼松作為有癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移CPRC 患者的治療首選（1類推薦），恩雜魯胺也可用于此類患者的治療（1 類推薦）,阿比特龍?jiān)诙辔魉愔委熐皯?yīng)用于此類患者的療效尚未正式評(píng)估，作為2A 類推薦。鐳-223未能改變有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)34 cm 患者的總生存，因此不推薦。l2015AUA指南：指南：建議阿比特龍+潑尼松、恩雜魯胺（證據(jù)等級(jí)A）；多西他賽（證據(jù)等級(jí)B）。對(duì)于不想或不能接受上述標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，可選擇酮康唑+類固醇激素、米

7、托蒽醌或放射性核素治療（可選擇；證據(jù)等級(jí)C（酮康唑）/B（米托蒽醌）/C（放射性核素治療）。對(duì)于無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移但有骨轉(zhuǎn)移癥狀且體力狀態(tài)良好的患者應(yīng)該接受鐳-223 治療。不建議該類患者接受雌莫司汀或sipuleucel-T 治療。l醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療。l不能或不愿意接受者可給予酮康唑聯(lián)合皮質(zhì)激素或放射性核素治療。l有選擇地使用多西他賽或米托蒽醌化療。l不建議進(jìn)行免疫治療。l2014CUA：采用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松、卡巴他賽或恩雜魯胺( enzalutamide）l2015AUA指南：指南：阿比特龍+潑尼松、卡巴他賽或恩雜魯胺治療。如果患者在多西他賽化療前曾接受過(guò)阿比特龍+潑尼松治療，應(yīng)考慮卡巴他賽或恩雜魯胺（標(biāo)準(zhǔn)；證據(jù)等級(jí)A（阿比特龍）/B（卡巴他賽）/A（恩雜魯胺）。對(duì)于體力狀態(tài)較好且多西他賽停藥后獲益的患者，可考慮繼續(xù)多西他賽化療（可選擇；證據(jù)等級(jí)C）。對(duì)于無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移但有骨轉(zhuǎn)移癥狀的此類患者，醫(yī)生應(yīng)該建議其接受鐳-223 治療（標(biāo)準(zhǔn)；證據(jù)等級(jí)B）。6、 既往接受過(guò)多西他賽化療假身體狀況既往接受過(guò)多西他賽化療假身體狀況差的差的mCRPC 患者治療患者治療l主要采用姑息性治療。可以對(duì)一