心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)

1、心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、心肌細(xì)胞的分類心肌細(xì)胞按生理功能分為兩類：一類為工作細(xì)胞，包括心房肌及心室肌，胞漿內(nèi)含有大量肌原 纖維，因而具有收縮功能，主要起機(jī)械收縮作用。除此以外，還具有興奮性、傳導(dǎo)性而無自律性。另一類為特殊分化的心肌細(xì)胞，包括分布在竇房結(jié)、房間束與結(jié)問束、房室交界、房室束和普肯 耶纖維中的一些特殊分化的心肌細(xì)胞， 胞漿中沒有或很少有肌原纖維，因而無收縮功能，主要具有 自律性，有自動(dòng)產(chǎn)生節(jié)律的能力，同時(shí)具有興奮性、傳導(dǎo)性。無論工作細(xì)胞還是自律細(xì)胞，其電生. I . , 理特性都與細(xì)胞上的離子通道活動(dòng)有關(guān)，跨膜離子流決定靜息膜電位和動(dòng)作電位的形成。根據(jù)心肌電生理特性，心肌細(xì)胞又可分為快

2、反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞?？旆磻?yīng)細(xì)胞快反應(yīng)細(xì)胞包括心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞和希 -普細(xì)胞。其動(dòng)作電位0相除極由鈉 電流介導(dǎo)，速度快、振幅大。快反應(yīng)細(xì)胞的整個(gè) AP9有多種內(nèi)向電流和外向電流參與。慢反應(yīng)細(xì)胞慢反應(yīng)細(xì)胞包括竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞， 其動(dòng)作電位0相除極由L-型鈣電流介導(dǎo)，速 度慢、振幅小。慢反應(yīng)細(xì)胞無 婕控制靜息膜電位，靜息膜電位不穩(wěn)定、易除極，因此自律性高。有關(guān)兩類細(xì)胞電生理特性的比較見表 1。L表1快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞電生理特性的比較參數(shù)快反應(yīng)細(xì)胞慢反應(yīng)細(xì)胞靜息電位-80-95mV-40-65mV0期去極化電流I NaI Ca0期除極最大速率200700V/s115V/s超射+20+40

3、mV-5+20mV閾電位-60-75mV-40-60mV傳導(dǎo)速度0.54.0m/s0.020.05m/s興奮性恢復(fù)時(shí)間3期復(fù)極后1050ms3期復(fù)極后100ms以上4期除極電流I fI k,I Ca,I f、靜息電位的形成靜息電位(restingpotential,RP )是指安靜狀態(tài)下肌細(xì)胞膜兩側(cè)的電位差，一般是外正內(nèi)負(fù)。利用微電極測(cè)量膜電位的實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞外的電極是接地的，因此 RP是指膜內(nèi)相對(duì)于零的電位值。在 心臟，不同組織部位的 RP是不相同的，心室肌、心房肌約為-80-90mV,竇房2細(xì)胞-50-60mV, 普肯耶細(xì)胞-90-95mV。各種離子在細(xì)胞內(nèi)外的濃度有很大差異，這種濃度差的維持

4、主要是依靠位于細(xì)胞膜和橫管膜上的離子泵。如Na-K泵(Na-Kpump ,也稱Na-K-ATP酶，其作用將胞內(nèi)的Na+轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，同時(shí)將 胞外的K+轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，形成細(xì)胞內(nèi)外 Na和K+濃度梯度。Na-K-ATP酶的磷酸化需要分解ATP通常 每分解一分子ATP可將3個(gè)NA轉(zhuǎn)運(yùn)至膜外，同時(shí)將2個(gè)K+轉(zhuǎn)運(yùn)至膜內(nèi)。心肌細(xì)胞外Ca2+ （Ca2+。）和細(xì)胞內(nèi)Ca （Ca2+i）相差萬倍，維持C跨膜濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)系 統(tǒng)其一是位于細(xì)胞膜上的 NS/Ca2+交換體（Na7Ca2+exchanger）,它的活動(dòng)可被ATP促進(jìn)，但不分 解ATP因而也不直接耗能。NW/Ca2+交換體對(duì)Na+和Cf的轉(zhuǎn)運(yùn)是雙向的，可

5、將nS'轉(zhuǎn)入胞內(nèi)同時(shí)將 Cf排出胞外（正向轉(zhuǎn)運(yùn)），也可將 nS排出而將Cf轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)（反向轉(zhuǎn)運(yùn)）。轉(zhuǎn)運(yùn)的方向取決于 膜內(nèi)外Na+、cS2+濃度和膜電位。無論是正向還是反向轉(zhuǎn)運(yùn)，具化學(xué)計(jì)量學(xué)都是3個(gè)nS'與1個(gè)Cf的交換，NS/Ca2+交換電流（InJI ca）為內(nèi)向電流，電流方向與NS流動(dòng)的方向相一致，NS'內(nèi)流而C1 I外排。經(jīng)NS/Ca2+交換排出CS"的過程是間接地以Na泵的耗能活動(dòng)為動(dòng)力的。另一個(gè)維持 C3跨膜 梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是位于肌質(zhì)網(wǎng)（sarcoplasmicreticulum,SR ）膜上的Ca泵起著主要作用。Ca泵也 稱Ca-ATP酶，它每分解

6、一分子ATP可將胞漿中2個(gè)C1逆電化學(xué)梯度轉(zhuǎn)動(dòng)至SR內(nèi)，使Ca2+i降低I I ,- ', ' , 1到0.1 N mol - L-1以下。心肌細(xì)胞膜上也存在Ca-ATP酶，可逆電化學(xué)梯度將胞漿內(nèi) C轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。 帶電功率離子的跨膜流動(dòng)將產(chǎn)生膜電位的變化，變化的性質(zhì)和幅度決定于電流的方向和強(qiáng)度。離子電流的方向是以正電荷移動(dòng)的方向來確定的；正電荷由胞外流入胞內(nèi)的電流為內(nèi)向電流，它 引起膜的去極化；正電荷由胞內(nèi)流出胞外的電流稱為外向電流，它引起膜的復(fù)極化或超極化。心室肌、心房肌的RP能保持穩(wěn)定，是由于靜息狀態(tài)下內(nèi)向電流與外向電流大小相等，電荷在膜兩側(cè)的 凈移動(dòng)為零。決定RP的離子電

7、流主要是Ns+和1<0原因是靜息狀態(tài)下膜對(duì)C1幾乎沒有通透性，其 作用可以忽略。C是一個(gè)被動(dòng)分布的離子，它不決定RP而是RP決定它的分布。以上分析表明一 個(gè)穩(wěn)定的RP其外向的K+電流和內(nèi)向的NS'電流相等。RP主要取決于膜的K+電導(dǎo)和NS'電導(dǎo)。膜對(duì) 哪一種離子的電導(dǎo)更大，RP就更接近哪一種離子的平衡電位。靜息時(shí)，K+電導(dǎo)NS'電導(dǎo)，RP®近于K平衡電位。三、心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的產(chǎn)生機(jī)制L二 、動(dòng)作電位（actionpotential,AP ）是指一個(gè)閾上刺激作用于心肌組織可引起一個(gè)擴(kuò)布性的去極 化膜電位波動(dòng)。AP產(chǎn)生的基本原理是心肌組織受到刺激時(shí)會(huì)引起特

8、定離子通道的開放及帶電離子 的跨膜運(yùn)動(dòng)，從而引起膜電位的波動(dòng)。由于不同心肌細(xì)胞具有不同種類和特性的離子通道，因而不同部位的心肌AP的開關(guān)及其它電生理特征不盡相同。（一）心室肌、心房肌和普肯耶細(xì)胞動(dòng)作電位心室肌、心房肌和普肯耶細(xì)胞均屬于快反應(yīng)細(xì)胞，AP形態(tài)相似。心室肌AP復(fù)極時(shí)間較長(zhǎng)（100300ms ,其特征是存在2期平臺(tái)。AP分為0, 1, 2, 3, 4期。0期：除極期，膜電位由-80-90mV在12m訥去極化到+40mV最大去極化速度可達(dá)200400V/s。 產(chǎn)生機(jī)制是電壓門控性鈉通道激活，Na+內(nèi)流產(chǎn)生去極化。1期：快速復(fù)極早期，膜電位迅速恢復(fù)到+10± 10mV復(fù)極的機(jī)制是

9、鈉通道的失活和瞬間外向鉀 通道Ito的激活，K+外流。在心外膜下心肌Ito電流很明顯，使AP出現(xiàn)明顯的尖鋒；在心內(nèi)膜下 心肌該電流很弱，1期幾乎看不到。2期：平臺(tái)期，形成的機(jī)制是內(nèi)向電流與外向電流平衡的結(jié)果。 平臺(tái)期的內(nèi)向電流有I Ca-L, I Na+/Ca2+, 以及慢鈉通道電流。其中最重要的是Ica-L,它失活緩慢，在整個(gè)平臺(tái)期持續(xù)存在。INa+/Ca2在平臺(tái)期 是內(nèi)向電流，參與平臺(tái)期的維持并增加平臺(tái)的高度。慢鈉通道電流是一個(gè)對(duì)TTX高度敏感的鈉電流，I參與平臺(tái)期的維持。參與平臺(tái)期的外向電流有Ik1, Ik和平臺(tái)鉀通道電流I kpo Ica-L的失活和Ik的逐漸增強(qiáng)最終終止了平臺(tái)期而進(jìn)入

10、快速復(fù)極末期（3期）。3期：快速復(fù)極末期，參與復(fù)極3期的電流有Ik, Ik1和生電性Na泵電流。3期復(fù)極的早期主要 I !-;是Ik的作用，而在后期Ik1的作用逐漸增強(qiáng)。這是因?yàn)槟さ膹?fù)極使Ik1通道開放的概率增大，后者使 K+外流增加并加速復(fù)極，形成正反饋，使復(fù)極迅速完成。4期：自動(dòng)除極期（又稱舒張期自動(dòng)除極期），主要存在于自律細(xì)胞，如普肯耶細(xì)胞和竇房結(jié) 細(xì)胞。普肯耶細(xì)胞4期除極的最重要的內(nèi)向電流為If電流。由于它激活速度較慢，故它的 4期除 極速率較慢。在普肯耶細(xì)胞4期除極的后期，穩(wěn)態(tài)的NW窗電流參與自動(dòng)除極過程。竇房結(jié)細(xì)胞參 與4期除極的離子有延遲整流鉀電流（Ik）,起搏電流（If）,電壓

11、門控性Ica-L, Ica-T。這些離子電 流沒有一個(gè)能獨(dú)立完成竇房結(jié)的 4期除極，外向Ik衰減，相當(dāng)于內(nèi)向電流逐漸加強(qiáng)，在 4期除極 中起主要作用，也是4期除極的主要機(jī)制；If超極化激活，故在膜電位負(fù)值較大的細(xì)胞起較大作用； CT內(nèi)流主要參與4期后半部分的除極。心房肌動(dòng)作電位與心室肌相比，主要特點(diǎn)是：1期復(fù)極較迅速，平臺(tái)期不明顯，因?yàn)樾姆考 to電流較強(qiáng)而I Ca-L較弱；3期復(fù)極和靜息期有乙酰膽堿激活的鉀通道KAch參與。普肯耶細(xì)胞屬于快反應(yīng)自律細(xì)胞，其AP與心室肌相比一個(gè)顯著區(qū)別是具有 4期自動(dòng)除極過程。 普肯耶細(xì)胞Iki電流較強(qiáng)，RP可達(dá)-90mM 0期最大除極速率高；它的Ito電流

12、較強(qiáng)，1期復(fù)極速度較 快；它的平臺(tái)期持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá) 300500ms（二）竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位竇房結(jié)細(xì)胞屬于慢反應(yīng)細(xì)胞，其AP與心室肌相比一個(gè)特點(diǎn)是0期去極化幅度小，沒有1期和2 期，由0期直接過渡到3期，也具有4期自動(dòng)除極過程。另一個(gè)特點(diǎn)是竇房結(jié)產(chǎn)生 AP各時(shí)相的離 子電流也與快反應(yīng)細(xì)胞不同。0期去極化是Ica-L激活引起的，激活過程較慢，故 0期的去極化速度 低。3期復(fù)極主要是由于Ica-L的失活和Ik的激活形成的，IKAch也參與了 3期復(fù)極。房室結(jié)細(xì)胞AP的0期除極速度與幅度略高于竇房結(jié)，而 4期去極化速度較低。 四、心肌細(xì)胞的電生理特性(一)興奮性1 .心肌興奮性的產(chǎn)生機(jī)制興

13、奮性(excitability )是指心肌細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力。包括靜息電位去極化到 閾電位水平以及有關(guān)離子通道的激活兩個(gè)環(huán)節(jié)。對(duì)快反應(yīng)細(xì)胞來說，形成 AP的關(guān)鍵是鈉通道的激活。當(dāng)靜息電位絕對(duì)值高于 80mVM,所有鈉 通道都處于可開放狀態(tài)，接受閾刺激即可產(chǎn)生動(dòng)作電位。隨著膜的去極化，電壓門控鈉通道開放的 I概率增大，當(dāng)刺激能使膜電位去極化到某一臨界值時(shí)，這一臨界值稱為閾電位(thresholdpotential),內(nèi)向鈉電流的強(qiáng)度充分超過了背景外向電流使膜迅速去極化形成AP的0期。I I 7 ./ /慢反應(yīng)細(xì)胞形成AP的關(guān)鍵是鈣通道的激活而產(chǎn)生的。2 .影響興奮性的因素心肌興奮性主

14、要取決于靜息膜電位的大小及閾電位水平。靜息膜電位絕對(duì)值減小，閾電位水平 下降均能提高心肌興奮性。其中閾電位水平是最重要的。決定閾電位的主要因素是鈉通道的機(jī)能狀態(tài)。雖然鈉通道的關(guān)閉狀態(tài)和失活狀態(tài)都是不導(dǎo)通 的，但它們對(duì)興奮性的影響卻是截然相反的。關(guān)閉狀態(tài)的通道越多，興奮性越高；而失活狀態(tài)通道所占的比例越大，細(xì)胞就越不容易興奮。在此處簡(jiǎn)述一下鈉通道的三種機(jī)能狀態(tài)。根據(jù)鈉通道的 Hodgkin-Huxley (H-H)工作模型，電壓依賴性鈉通道受膜電位的影響，在不同電壓影響下，通道 蛋白發(fā)生構(gòu)象變化而使通道不斷轉(zhuǎn)換于靜息態(tài)(restingstate )、開放狀態(tài)(openstate )和失活 狀態(tài)(

15、inactivestate )。通道內(nèi)側(cè)有m激活閘門和h失活閘門來控制通道的開啟和關(guān)閉(圖6-1-2)。 靜息時(shí)，m門位于通道內(nèi)，使通道處于關(guān)閉狀態(tài)，即靜息態(tài)；興奮時(shí)，在去極化作用下，m閘門激L .活而移出通道外，使通道開放，Na+內(nèi)流，即為激活態(tài)；但在去極化作用下，原來位于通道外的h閘門也被激活，而以稍慢的速度移到通道內(nèi)部，從而使通道開放瞬間后失活而關(guān)閉，即為失活態(tài)； 隨后在膜電位復(fù)極化的作用下，m和h閘門又逐漸移到原來的位置，即 m閘門位于通道內(nèi)，h閘門 位于通道外，進(jìn)入靜息狀態(tài)，此時(shí)興奮恢復(fù)正常。單從電壓依賴性上看，兩個(gè)閘門幾乎沒有同時(shí)開 放的可能性，但兩個(gè)閘門的動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)很大，激活

16、門開放的時(shí)間常數(shù)Pm比失活門關(guān)閉的時(shí)間常數(shù) 5小得多，若刺激使膜從靜息狀態(tài)迅速去極化時(shí)， 激活門迅速開放而失活門還未來得及關(guān)閉， 鈉通道便進(jìn)入兩個(gè)閘門都開放的激活狀態(tài)，此時(shí)Na'內(nèi)流。隨著失活門隨后的關(guān)閉，鈉通道便進(jìn)入失活狀態(tài)。失活關(guān)閉狀態(tài)的通道不能直接進(jìn)入開放狀態(tài)而處于一種不應(yīng)期。只有在經(jīng)過一個(gè)額外刺激使通道從失活關(guān)閉狀態(tài)進(jìn)入到靜息關(guān)閉狀態(tài)后，通道才能再度接受外界刺激而激活開放。這一過 程稱為復(fù)活（recovery ）。鈉通道的膜電位在-80-90mV時(shí)，幾乎全部通道都處于關(guān)閉狀態(tài)，一旦 迅速去極化，鈉通道開放的概率也很高，較低程度的去極化就可以激活鈉通道，因而閾電位較低（負(fù) 值較大

17、），興奮性較高。隨著靜息電位的減小， 失活閘門逐漸關(guān)閉或進(jìn)入失活狀態(tài)的鈉通道越來越 多，需較強(qiáng)的去極化才能激活鈉通道，閾電位上移，興奮性逐漸降低甚至消失。即RP的減小超過一定程度時(shí)閾電位會(huì)上移，使 RP與閾電位的差距增大，興奮性減小甚至消失。高血鉀對(duì)心肌興奮 性的影響就是一個(gè)典型的實(shí)例。輕度高血鉀使 RP略微減小（如從-90mV減少至-80mM時(shí)，閾電位 無顯著變化，RP與閾電位差距減少，故興奮性升高；重度高血鉀時(shí)RP進(jìn)一步減小而使閾電位升高， I興奮性則降低。止匕外，某些因素（如藥物）通過改變鈉通道激活和失活過程而影響興奮性。例如 1類抗心律失 常藥可使鈉通道穩(wěn)態(tài)失活曲線左移，閾電位上移，興

18、奮性降低。 I !-;3 .興奮性的恢復(fù)心肌興奮后，興奮性暫時(shí)喪失，隨著復(fù)極過程的進(jìn)行，興奮性又逐漸恢復(fù)，其機(jī)制為隨著膜電 位的增大，失活狀態(tài)的鈉通道或鈣通道逐步進(jìn)入關(guān)閉狀態(tài)，即復(fù)活過程。復(fù)活是電壓和時(shí)間依賴性的，在快反應(yīng)細(xì)胞，鈉通道復(fù)活過程為電壓依賴性，根據(jù)復(fù)極過程中膜電位的變化，將心肌復(fù)極過程中的興奮性分為以下幾期：絕對(duì)不應(yīng)期，終止于 3期復(fù)極至-55mV左右，此期鈉通道全部處于 失活狀態(tài)，不產(chǎn)生興奮。有效不應(yīng)期，從 0期開始終止于3期-66mV左右，比絕對(duì)不應(yīng)期稍長(zhǎng)， 在此期的后段，強(qiáng)刺激可引起局部興奮，但不產(chǎn)生擴(kuò)布性的AR相對(duì)不應(yīng)期，3期復(fù)極從-60mV至-80mV期間，此期有部分鈉通

19、道復(fù)活，興奮性逐漸恢復(fù)，較強(qiáng)刺激有可能引起AR超常期，相當(dāng)于3期復(fù)極至-80mV-90mV間，此期鈉通道已近乎全部復(fù)活。在慢反應(yīng)細(xì)胞，興奮性的恢復(fù)表現(xiàn)為較大的時(shí)間依賴性，興奮性的恢復(fù)滯后于膜電位的恢復(fù)。（二）自律性L八、自律性（automaticity ）是指細(xì)胞在沒有外界刺激的條件下自動(dòng)地產(chǎn)生節(jié)律性興奮的特性。通 常以單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生AP的次數(shù)來衡量自律性的高低。自律性產(chǎn)生的機(jī)制是4期自動(dòng)除極，參與4期自動(dòng)除極的離子流前已敘述，最終結(jié)果形成一個(gè)凈內(nèi)向電流而使膜去極化。在正常心臟，竇房結(jié)的自律性最高，7080次/min ；其次是房室交界，4060次/min ；心室傳 導(dǎo)系統(tǒng)自律性最低，1540次

20、/min。由于竇房結(jié)自律性最高，每當(dāng)其它自律組織的興奮還沒有發(fā)放 之前，竇房結(jié)的沖動(dòng)已經(jīng)擴(kuò)布下來，而興奮后的心肌細(xì)胞暫時(shí)處于不應(yīng)期狀態(tài)， 導(dǎo)致其它自律組織 的起搏活性始終表現(xiàn)不出來，成為潛在起搏點(diǎn)。竇房結(jié)為心臟的正常起搏點(diǎn)（pacemaker）。當(dāng)竇房結(jié)病變，自律性降低到潛在起搏點(diǎn)之下，或是它所發(fā)放的沖動(dòng)不能下傳時(shí)（如竇房阻滯、房室傳 導(dǎo)阻滯），潛在起搏點(diǎn)有可能成為有效起搏點(diǎn)而發(fā)放沖動(dòng)，形成異位心律（室性心律、交界性心律 等）。潛在起搏點(diǎn)的自律性升高超過竇房結(jié)，將出現(xiàn)快速性心律失常。（三）傳導(dǎo)性傳導(dǎo)性（conductivity ）心肌細(xì)胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個(gè)細(xì)胞膜擴(kuò)布，且可 通

21、過細(xì)胞間縫隙連接（ga加nction ）傳導(dǎo)到另一個(gè)心肌細(xì)胞，從而引起整個(gè)心臟的興奮和收縮。竇房結(jié)發(fā)出的興奮首先經(jīng)心房肌和心房肌中的幾條細(xì)小的傳導(dǎo)束（房間束和結(jié)間束）傳向房室 和整個(gè)心房，再經(jīng)房室交界到達(dá)房室束。興奮進(jìn)入心室傳導(dǎo)系統(tǒng)后，沿走行于心內(nèi)膜下的左束支和 右束支及其進(jìn)一步分支形成的普肯耶纖維，傳導(dǎo)至心內(nèi)膜下心肌，再傳至心外膜側(cè)。興奮由竇房結(jié)發(fā)出經(jīng)上述途徑傳遍整個(gè)心臟，總共約需時(shí) 0.22s。心臟傳導(dǎo)性由0期去極化速度和幅度決定?？旆磻?yīng)細(xì)胞 0期除極化速率由鈉內(nèi)流決定，慢反應(yīng) 細(xì)胞0期除極化由鈣內(nèi)流決定，因而抑制鈉內(nèi)流或鈣內(nèi)流都可抑制傳導(dǎo)。I z：,廠.第二節(jié)心律失常的發(fā)生機(jī)制一、心律失

22、常發(fā)生的幾個(gè)基本機(jī)制竇房結(jié)是心臟的正常起搏點(diǎn)，竇房結(jié)的興奮沿著正常傳導(dǎo)通路依次傳導(dǎo)下行，直至整個(gè)心臟興 奮，完成一次正常的心臟節(jié)律。這其中的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，都會(huì)產(chǎn)生心律失常。（一）自律性提高1 .正常自律機(jī)制改變正常自律機(jī)制改變是指參與正常舒張期自動(dòng)除極化的起搏電流動(dòng)力學(xué)和 電流大小的改變而引起的自律性變化。竇房結(jié)起搏電流為鈣內(nèi)流，鈣內(nèi)流增加導(dǎo)致自律性升高，形成竇性心動(dòng)過速。阻斷起搏電流（If）或鈣電流（Ica）均可使4期的去極化速率下降。B受體阻滯 匕%劑，迷走神經(jīng)興奮均可降低竇房結(jié)的自律性。反之，兒茶酚胺釋放、激動(dòng) B受體和心肌缺血等均 可使4相斜率提高而增加自律性。2 .異常自律機(jī)制形

23、成非自律性心肌細(xì)胞在某些條件下出現(xiàn)異常自律性稱為異常自律機(jī)制形成。 如工作肌細(xì)胞在缺血、缺氧條件下也會(huì)出現(xiàn)自律性。異常自律機(jī)制的發(fā)生可能是由于損傷造成細(xì)胞 膜通透性增高和靜息膜電位絕對(duì)值降低。這種異常自律性向周圍組織擴(kuò)布就會(huì)產(chǎn)生心律失常。（二）觸發(fā)活動(dòng)觸發(fā)活動(dòng)（triggeredactivity ）指沖動(dòng)的形成是由于緊接著一個(gè)動(dòng)作電位后的第二次閾值除 極化即后除極所造成。觸發(fā)活動(dòng)引起新的 AP發(fā)放，形成異位節(jié)律，是一種常見的形成心律失常的 機(jī)制。后除極可分為：1 .早后除極(earlyafterdepolarization,EAD )是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，通常 發(fā)生于2、3相復(fù)極中

24、。誘發(fā)早后除極的因素有藥物、低血鉀等。早后除極所觸發(fā)的心律失常以尖 端扭轉(zhuǎn)型(toradesdepointes )心動(dòng)過速常見。2 .遲后除極(delayedfaterdepolarization, DAD是細(xì)胞內(nèi)鈣超載情況下，發(fā)生在動(dòng)作電位完全或接近完全復(fù)極時(shí)的一種短暫的振蕩性除極。DA”都由于心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加及由NW-Ca2+交換而導(dǎo)致Na+內(nèi)流所致。細(xì)胞內(nèi)鈣超載時(shí)，激活鈉鈣交換電流，泵出 1個(gè)Ca2+,泵入3個(gè) NW,相當(dāng)于Na+內(nèi)流，引起膜除極，當(dāng)達(dá)到鈉通道激活電位時(shí)，引起動(dòng)作電位。誘發(fā)遲后除極的因 素有強(qiáng)心甘中毒、細(xì)胞外高鈣及低鉀等。 I(三)折返折返(reentry )是

25、指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回而再次興奮原已興奮過的 心肌，是引發(fā)快速型心律失常的重要機(jī)制之一。心臟的環(huán)行通道有解剖性環(huán)行通道和功能性環(huán)行通I !-;路，故折返就存在上述兩類。1 .解剖性環(huán)行通道在心臟存在構(gòu)成折返環(huán)行通路的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)有3種：在竇房結(jié)附近的心房肌，圍繞腔靜脈而構(gòu)成環(huán)行的心房肌。可形成心房顫動(dòng)(Af)及心房撲動(dòng)(AF);在房室結(jié)附近，若有異常側(cè)支返回心房，在心房、房室結(jié)和心室間形成折返，如預(yù)激綜合征(wolff-Parkinson-WriteSyndrome,WPWsyndrome );心室壁普肯耶纖維末梢，由心內(nèi)膜穿入冉 伸向心外膜心肌，發(fā)出二側(cè)支形成三角形，若其中

26、一支發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，可形成三角形結(jié)構(gòu)的環(huán)形折 返。解剖性折返的發(fā)生有三個(gè)決定因素：存在解剖學(xué)環(huán)路；環(huán)路中各部位不應(yīng)期不一致；環(huán)路中有傳導(dǎo)性減慢的部位。2 .功能性環(huán)行通路在沖動(dòng)向前擴(kuò)布途中，若遇到心肌缺血損害而使傳導(dǎo)被阻斷，從而改變沖 動(dòng)由另一通道較緩慢的速度擴(kuò)布，其后再回到原來的位點(diǎn)。功能性折返在無明顯解剖環(huán)路時(shí)即可發(fā) 生。L、二、心律失常發(fā)生的離子通道靶點(diǎn)學(xué)說心肌細(xì)胞膜上存在多種離子通道，如I Na, I Ca, I kr , I ks , I kur , I k1 , I to , I kATP等，這些通道表達(dá)和功能的彼此平衡是心臟正常功能的基礎(chǔ)。當(dāng)某種通道的功能或表達(dá)異常時(shí)，通道問平衡被

27、打破，將出現(xiàn)心律失常。如上述編碼INa, Ikr, Iks通道的基因發(fā)生突變，引起Na'內(nèi)流增加或K+外流減少，使 心肌復(fù)極減慢，產(chǎn)生Q-T間期延長(zhǎng)綜合征。對(duì)I Na抑制過強(qiáng)，將出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯，易誘發(fā)折返激動(dòng)而 致心律失常。I kur鉀電流主要存在于心房，I kur的增強(qiáng)與房性心律失常(如房顫)發(fā)生密切相關(guān)。房 撲及某些快速型室性心律失常發(fā)生時(shí)，APD的縮短是L-型鈣電流在起主導(dǎo)作用。最佳靶點(diǎn)學(xué)說(Thetheoryofthebesttargets )認(rèn)為：INa, I Ca, I kr, Iks, I kur, Ito, I k1 等與心律失常發(fā)生、發(fā)展及 消除關(guān)系密切，是抗心律失常藥

28、物作用的最佳靶點(diǎn)。 一個(gè)理想的抗心律失常藥物應(yīng)對(duì)上述靶點(diǎn)有作 用，至少是二種以上。三、心律失常發(fā)生的分子機(jī)制有關(guān)心律失常的許多理論都是基于對(duì)心臟電生理的認(rèn)識(shí)。心肌細(xì)胞離子通道的結(jié)構(gòu)和功能的改 變所引起離子流的變化則是心律失常發(fā)生機(jī)制中研究的焦點(diǎn)。心律失常的發(fā)病機(jī)制常常與心肌細(xì)胞 復(fù)極化異常有關(guān)。任何離子通道蛋白的變化均有可能導(dǎo)致離子流異常而產(chǎn)生畸形的動(dòng)作電位，最后體現(xiàn)在心電圖上而顯示出心律失常特征。QT間期延長(zhǎng)綜合征(longQTsyndrome,LQTS是目前第一 個(gè)被肯定的由基因缺陷引起復(fù)極化異常的心肌細(xì)胞離子通道疾病，也是第一個(gè)從分子水平揭示了心'I律失常發(fā)生機(jī)制的疾病。LQTS

29、是以心電圖QT間期延長(zhǎng)和發(fā)生惡性心律失常性暈厥及猝死為特征的 一組癥候群。如由QT間期延長(zhǎng)而產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsadedepointes )。迄今為 止，至少明確有八個(gè)基因的突變可引起心肌細(xì)胞離子通道的功能異常而導(dǎo)致心律失常，包括鉀通道I !-基因 KCNQ1 KvLQTI 、 KCNEI(minK)、 HERG KCNE2(MiRP1)和 KCNJ2 鈉通道基因 SCN5A 鈣 通道基因RYR2K錨蛋白B基因AnkyrinB。心律失常類型涉及到長(zhǎng) LQTS Brugada綜合征、特發(fā)性 室顫、兒茶酚胺性室顫、新生兒猝死、房室傳導(dǎo)阻滯及房顫等。(一)遺傳性LQTS 1 - /

30、 ./1. LQT11996年Wan野用原位克隆白方法證實(shí)了 LQT1的致病基因?yàn)镵vLQTI后被命名為KCNQ1正 常情況下，位于第11號(hào)染色體上的KvLQTI基因與位于21號(hào)染色體上的minK基因編碼的蛋白質(zhì)共 同形成有功能的Iks通道，控制心肌復(fù)極化過程。KvLQTI突變時(shí)心肌細(xì)胞Iks電流減小，心室復(fù)極化 減慢導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。KvLQTI突變的類型有錯(cuò)義突變、無義突變、缺失/插入突變、移碼突變和 剪接突變。這些突變引起氨基酸替換或蛋白質(zhì)合成中某些氨基酸的終止。基因突變的致病機(jī)制目前認(rèn)為是，正常和突變 KvLQT他單位的組合可形成異常Iks通道，KvLQTI突變是通過一種負(fù)顯性機(jī) 制或

31、功能喪失機(jī)制發(fā)揮作用的。負(fù)顯性是指 KvLQTI突變型通過一種“毒性”作用干預(yù)正常野生型 的功能使電流密度降低，而其他電流的動(dòng)力學(xué)特征沒有大的改變。功能喪失是指只有突變型失去活 性。無論上述哪種機(jī)制都導(dǎo)致 展減小，心肌復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)性增加。不同的 基因突變類型導(dǎo)致Iks通道功能異常的程度不同。LQT1占LQTSS因型的42%2. LQT2Jiang等通過候選基因定位法確定了 LQT2勺致病基因是HERGI因。當(dāng)位于7號(hào)染色體編碼I kr a 亞基的HERGS因突變，導(dǎo)致畸變亞基的合成，畸變亞基不能與正常亞基組裝成有功能的 I kr通道， 導(dǎo)致Ikr電流減小或消失，從而使心肌細(xì)

32、胞復(fù)極化過程減慢， QT間期延長(zhǎng)。HER變的類型有錯(cuò)義突變、無義突變、缺失/插入突變、移碼突變和剪接突變。多為錯(cuò)義突變，其變異的范圍極廣，幾 乎跨越整個(gè)亞基長(zhǎng)度（包括 N-末端和C-末端區(qū)域）。HER空異可導(dǎo)致屋電流的減少，目前其機(jī) 制大致可歸結(jié)為以下幾點(diǎn)：一是 HER型因內(nèi)缺失突變產(chǎn)生的異常亞基不能與正常亞基共同裝配形 成Ikr通道，從而導(dǎo)致功能性（野生型）Ikr通道數(shù)量減少，復(fù)極化Ikr流的減弱；二是HERG昔義突 變產(chǎn)生的亞基與正常亞基共同裝配成I kr通道時(shí)，單個(gè)突變亞基就能表現(xiàn)出喪失功能的變異通道表 型（即顯性負(fù)作用機(jī)制），結(jié)果造成通道功能喪失，從而復(fù)極化Ikr流大為減少；三是由于基

33、因突變，通道蛋白表達(dá)的數(shù)量和質(zhì)量出現(xiàn)問題，蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)定位障礙，合成的蛋白質(zhì)滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，表現(xiàn)為表達(dá)數(shù)量不足，細(xì)胞膜通道減少，電流密度降低。LQT2占LQTSB因型的45%I3. LQT3Jiang和Wan野用侯選基因定位法確定了 LQT3致病基因是SCN5A位于3P21-24,是編碼鈉 通道的基因。正常情況下，在心肌細(xì)胞動(dòng)作電位除極時(shí) SCN5斕碼的鈉通道激活，形成動(dòng)作電位的 I !-;除極相，然后于復(fù)極時(shí)失活，通道關(guān)閉而突變的SCN5As碼的通道沒有失活狀態(tài)，或從失活狀態(tài)恢 復(fù)到靜息狀態(tài)的速度加快，在動(dòng)作電位的復(fù)極相反復(fù)開放鈉離子持續(xù)內(nèi)流， 這個(gè)持續(xù)內(nèi)向鈉電流擾 亂了平臺(tái)期的內(nèi)外離子流間的平

34、衡使復(fù)極化過程延長(zhǎng)，導(dǎo)致 QT間期延長(zhǎng)。SCN5AE是LQT3的致病基因，又與Brugada綜合征、特發(fā)性室顫（IVF）、以及傳導(dǎo)阻滯及新 生兒猝死綜合征（SIDS）有關(guān)。SCN5膠變類型有錯(cuò)義突變和缺失突變。SCN5As碼2016個(gè)氨基酸，約260KD的細(xì)胞膜蛋白，該蛋白有4個(gè)同源區(qū)（DI -DIV）,每一 區(qū)都有6個(gè)跨膜片段（S1-S6）o SCN5A&人心肌細(xì)胞高度表達(dá)，在骨骼肌、肝臟和子宮中不表達(dá)， 最近發(fā)現(xiàn)在腦中也有表達(dá)。目前為止，LQT3占LQTSS因型的8%4. LQT4LQT4的突變基因于1995年僅在法國一個(gè)65個(gè)家庭成員的家系中發(fā)現(xiàn)，位于4q25+27?；虮?型為

35、持續(xù)性長(zhǎng)QT伴竇性心動(dòng)過緩、心房顫動(dòng)和T波異常。其致病基因終于揭曉，為錨蛋白AnkyrinB 基因。錨蛋白AnkyrinB基因E1425欲變導(dǎo)致鈉泵、鈉/鈣交換，1,4,5三磷酸肌醇受體細(xì)胞內(nèi)分 布失調(diào)，定位破壞，表達(dá)降低。致使心肌細(xì)胞期前收縮，成為心律失常的又一新的觸發(fā)機(jī)制。5. LQT5LQT5的致病基因是kCNE1（minK）基因。MinK基因首次由Takumi等從鼠腎臟cDNAI中克隆出 來，定位在21q22.1-22.2。目前發(fā)現(xiàn)5個(gè)突變，全是錯(cuò)義突變。Mink編碼一個(gè)含130個(gè)氨基酸， 具有一個(gè)跨膜片段的短鏈蛋白。它與 kvLQT組合形成功能性鉀通道Iks。MinK基因的錯(cuò)義突變改

36、變 了晨激活曲線的電壓依賴性并加速通道的失活，進(jìn)而使限電流減小，引起心肌復(fù)極延長(zhǎng)，增加了發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)。LQT5占LQTS的3%6. LQT6LQT6的致病基因是 MiRPI （KCNE2基因。MiRPI定位于21q22.1 ,現(xiàn)發(fā)現(xiàn) MiRP13個(gè)突變，全 是錯(cuò)義突變。MiRPI是含123個(gè)氨基酸，只有一個(gè)跨膜片段的通道蛋白，與 HERG&合形成完整的 Ik。MiRPI的3個(gè)突變使通道開放緩慢，關(guān)閉迅速，從而降低鉀電流。7. LQT7現(xiàn)已確定LQT7的致病基因是KCNJ2SH。 KCNJ2SH編碼Kir2.1內(nèi)向整流鉀通道蛋白，介導(dǎo) Iki電流，基因突變Ik1電流減小，導(dǎo)致動(dòng)作電

37、位終末期延長(zhǎng)，成為另一種長(zhǎng)QT綜合征的發(fā)生機(jī)制。8. RYR2ffi道功能異常所致心律失常 IRYR2JS因是一種Ryanodine受體，與1,4,5三磷酯酰肌醇受體一樣，是鈣離子誘導(dǎo)的 Ca釋放 通道家族中的一員，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，維持細(xì)胞正常的生理功能。RYR2s因編碼約5000個(gè)氨基酸殘基，形成四聚體，位于肌細(xì)胞的肌漿網(wǎng)或非肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。 在心肌細(xì)胞的肌漿網(wǎng)膜上，I !-,RYR徽心肌細(xì)胞2相內(nèi)流的Ca2+所激活，促進(jìn)肌漿網(wǎng)內(nèi)的內(nèi)貯鈣的大量釋放， 引起心肌收縮。RYR2 基因突變可引起家族性兒茶酚胺性多形性室性心動(dòng)過速（CVT及二型致心律失常性右室發(fā)育不良（ARVD2。表2LQT

38、S3I型及突變基因遺傳方式亞型染色體位置基因影響蛋白質(zhì)影響電流常染色體顯性LQT11P15.5KvLQT(KCNQ)I ks a亞單位I ks JLQTTq35-36HERGI kr a,亞單位I kr JLQT3P21-24SCN5AI NaI NafLQT4q25-27未知未知未知LQT21q22.1-22.2mink(KCNE)I ks 0亞單位I ks J'i_LQT21q22.1-22.2MiRR(KCNE)I kr 0亞單位I kr JLQTI未知-常染色體隱性JLN11P15.5KvLQT(KCNQ)I ks a亞單位I ks JLJLN221q22.1-22.2mink

39、(KCNE)I kr 0亞單位I kr JJLN3未知-（二）獲得性LQTS1 .心力衰竭目前認(rèn)為心衰屬于Long-QT綜合征較常見的繼發(fā)病之一，衰竭心臟的心肌細(xì)胞表現(xiàn)為動(dòng)作電位 延長(zhǎng)，體內(nèi)復(fù)極異常不穩(wěn)。在心衰，動(dòng)作電位延長(zhǎng)表現(xiàn)為兩種鉀電流I to1和I k1的選擇性下調(diào)，Ito1電流下降多發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平。鉀通道下調(diào)如在短期內(nèi)產(chǎn)生適應(yīng)，心動(dòng)周期中除極延長(zhǎng)，興奮收縮耦 聯(lián)可緩解心輸出量的下降。然而，鉀通道下調(diào)如果不能長(zhǎng)期適應(yīng)， 患者易發(fā)生后除極，導(dǎo)致復(fù)極不 均一而產(chǎn)生室性心律失常。僅供個(gè)人學(xué)習(xí)參考2 .藥物誘發(fā)長(zhǎng)QT綜合征很多心血管藥物和非心血管藥物均可誘發(fā)長(zhǎng) QT綜合征，特別是阻斷 建的藥物。

40、如Ia類抗心律失常藥物奎尼丁，田類抗心律失常藥物 d-索他洛爾，抗精神病藥硫利達(dá)嗪，抗組胺藥特非那定 及抗菌藥物紅霉素等，詳見表2所列。這些藥物都有阻斷快速激活外向整流鉀電流（Ikr）,延長(zhǎng)心 肌復(fù)極時(shí)間的作用。其誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生的原因系由于 APD過度延長(zhǎng)引發(fā)早后去極的觸發(fā)活 動(dòng)及復(fù)極不均一所致。藥物誘發(fā)長(zhǎng) QT綜合征，目前機(jī)制尚不清楚，可能原因是由于鉀通道富足， 表達(dá)量正常，但當(dāng)單一通道發(fā)生突變， 表達(dá)量減少，本身雖不引起臨床癥狀，服用某種藥物后則誘 發(fā)心律失常。止匕外，離子通道基因的良性多態(tài)可能增加藥物結(jié)合力和通道阻滯，如HERG甲通道孔道內(nèi)孔的獨(dú)特結(jié)構(gòu)使藥物容易進(jìn)入而阻滯通道引起

41、LQT2 LQTSg生與性別有關(guān)，往往女性發(fā)生率高于男性。獲得性LQTS5常發(fā)生于心肌缺血，心動(dòng)過緩，代謝異常（如低血鉀、低血鎂及低血鈣等電解 I 1,;質(zhì)紊亂）及低蛋白飲食等。1'第三節(jié)藥源性心律失常藥源性心律失常分為因藥物明顯影響心肌電生理過程而導(dǎo)致的心律失常及藥物過量中毒產(chǎn)生 心臟抑制所引起的心律失常。前者稱為藥物的致心律失常作用（ proarrhythmia ）,是指藥物在治 療量或治療量以下誘發(fā)新的心律失?；蚣又卦械男穆墒С！：笳邽樗幬锏亩拘宰饔?。一、藥物致心律失常的類型及機(jī)制藥物所致心律失常多種多樣，可以是原有心律失常的加重，也可誘發(fā)新的心律失常。常見類型 如下：（一）誘

42、發(fā)新的心律失常1 .室上性快速心律失常房性期前收縮及房性心動(dòng)過速；非陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。2 .室性快速心律失常尖端扭轉(zhuǎn)型室速；持續(xù)性或非持續(xù)性室性心動(dòng)過速；心室撲動(dòng)或心室顫 動(dòng)。3 .過緩性心律失常竇性心動(dòng)過緩或竇性停搏；房室傳導(dǎo)阻滯。 （二）原有心律失常的加重1 .發(fā)作的持續(xù)時(shí)間、發(fā)生頻率及異位節(jié)律的比例增加。2 .發(fā)作的類型加重。（三）加重電生理試驗(yàn)致心律失常1 .非持續(xù)性室速轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性室速。2 .較小的期前刺激就可誘發(fā)心律失常。 僅供個(gè)人學(xué)習(xí)參考藥物致心律失常作用的機(jī)制與疾病等引起心律失常的機(jī)制基本相同，也是由沖動(dòng)形成異常，沖動(dòng)傳導(dǎo)異?；蚨呒娑兄稹_動(dòng)形成異常多見于藥物引起的

43、早后去極(如奎尼丁)或遲后除 極(如強(qiáng)心甘)的觸發(fā)活動(dòng)。沖動(dòng)傳導(dǎo)異常多見于藥物的傳導(dǎo)阻滯作用引起的復(fù)極化不均一所形成 的折返激動(dòng)(如氟卡尼等)。自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)改變心室有效不應(yīng)期導(dǎo)致QT間期改變。抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的功能，多見于 B阻滯劑和胺碘酮。負(fù)性心肌收縮力作用而加重心力衰竭及相關(guān)的心 律失常。心肌缺血及特異質(zhì)反應(yīng)如奎尼丁暈厥等均可產(chǎn)生致心律失常作用。二、具有致心律失常作用的藥物(一)心血管系統(tǒng)藥物 I1 .抗心律失常藥物幾乎所有的抗心律失常藥物都具有一定的致心律失常作用。Ic類藥恩卡尼、氟卡尼等易致持續(xù)性室性心動(dòng)過速；la類藥奎尼丁和田類藥索他洛爾、 澳平俊等易致尖端扭轉(zhuǎn)型室速；B受體阻I !-,滯藥、鈣通道阻滯藥等易致室上性心律失常。(1) I a類藥物“奎尼丁暈厥”是由于奎尼丁誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速所致。其發(fā)生率約0.5%9%大多數(shù)病人在用藥后的1周內(nèi)發(fā)生，少數(shù)病人可在用藥一年后發(fā)生。普魯卡因胺的致心律失常發(fā)生 率遠(yuǎn)低于奎尼丁，其致心律失常主要發(fā)生在靜脈給藥時(shí)。Q