原發(fā)性小血管炎患者多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)和腎臟病理分析

1、原發(fā)性小血管炎患者多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)和腎臟病理分析 作者：解立怡，薛武軍，譚 峰，路萬虹，呂晶，尹愛萍，馮學(xué)亮【摘要】 目的 分析原發(fā)性小血管炎患者多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)和腎臟病理特點(diǎn)。方法 選取我院1996年1月至2007年8月間明確診斷的原發(fā)性小血管炎患者共78例，患者均有腎臟損害，并行腎活檢，總結(jié)分析患者的臨床病理資料。結(jié)果 78例中15例胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(cANCA)陽性，均識別蛋白酶3(PR3)；62例環(huán)核型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(PANCA)陽性，均識別髓過氧化物酶(MPO)。臨床表現(xiàn)呈多器官受累：不規(guī)則發(fā)熱；浮腫、血尿、蛋白尿、腎功能減退；咳嗽、咯血、胸痛、肺部浸潤；鼻塞伴有膿性分

2、泌物；關(guān)節(jié)腫痛等。腎活檢可見小血管壁節(jié)段性纖維素樣壞死，新月體多見。免疫熒光無免疫球蛋白或微量免疫球蛋白及補(bǔ)體C3沉積。治療采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)用細(xì)胞毒藥物或嗎替麥考酚酯，部分患者同時(shí)給予透析治療，治療有效率達(dá)85.9%。結(jié)論 原發(fā)性小血管炎并不少見，且以顯微鏡下型多血管炎居多；患者以中老年為主；ANCA檢測有助于早期診斷及復(fù)發(fā)判斷；及時(shí)治療可逆轉(zhuǎn)。 【關(guān)鍵詞】 血管炎；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；腎組織活檢ABSTRACT: Obiective To analyze the clinical and pathological characteristics of primary small-vesse

3、l vasculitides. Methods Totally 78 patients with primary small-vessel vasculitides diagnosed in the recent 11 years in our center were studied, and all of their clinical and renal pathological data were analyzed. Results Of the 78 patients, 15 were cytoplasmic ANCA (cANCA) positive, and all of them

4、were recognized proteinase 3 (PR3); 62 were perinuclear ANCA (cANCA) positive, and all of them were recognized myeloperoxidase (MPO). The clinical manifestations were non-specific symptoms of multisystem involvements which included irregular fever; edema and hematuria; proteinuria and renal hypofunc

5、tion; cough, hemoptysis, thoracalgia and lung infiltration; nasal obstruction and purulent secretion; joint swelling and painfulness. The renal specimen biopsy demonstrated focal necrotizing and crescentic glomerulonephritis. No immunoglobulin or skeptophylaxis immunoglobulin or complement C3 was de

6、tected in immunofluorescent microscopic findings. The curative effect was 85.9% when glucocorticoid was used in combination with cyclophophamide or MMF in the treatment while some of the patients received dialysis. Conclusion Primary small-vessel vasculitides (ANCA related small-vessel vasculitides)

7、 were commonly found in China, the microscopic type multi-vessel vasculitides were even more common in clinic. The majority of the patients were elderly people. An ANCA test is helpful in early diagnosis and recurrence determination, and timely treatment can reverse it.KEY WORDS: vasculitis; antineu

8、trophil cytoplasmic antibody; renal biopsy發(fā)性小血管炎是指以小血管壁炎癥和(或)纖維素樣壞死為病理基礎(chǔ)的一組自身免疫性疾病?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)是診斷部分原發(fā)性小血管炎的敏感而特異的血清學(xué)指標(biāo)，并可判斷病情的活動和復(fù)發(fā)。故原發(fā)性小血管炎與ANCA密切相關(guān)，又稱ANCA相關(guān)性小血管炎1。原發(fā)性小血管炎包括顯微鏡下型多血管炎(MPA)、韋格納肉芽腫病(WG)、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CCS)，是一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。本病腎臟受累進(jìn)展迅速，可造成不可逆的腎衰竭，

9、及時(shí)診斷和治療可極大地改善預(yù)后。本病是西方國家最常見的自身免疫性疾病之一，在我國亦并不少見。本文就我院1996年1月至2007年7月確診的78例原發(fā)性小血管炎患者的臨床病理資料進(jìn)行分析，探討其診斷與治療方案。1 對象與方法1.1 研究對象選取1996年1月至2007年7月確診為原發(fā)性小血管炎的患者78例，所有患者均有完整的腎活檢資料，臨床診斷符合1994年美國Chapel Hill血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)2。1.2 方法分析78例患者的臨床表現(xiàn)、病理特征、實(shí)驗(yàn)室檢查資料、治療及預(yù)后情況。所有患者均檢測ANCA，測定方法見文獻(xiàn)3,試劑來自英國歐蒙公司。腎活檢組織標(biāo)本行光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查包

10、括血尿糞常規(guī)、腎功能、免疫全套、蛋白電泳、24 h尿蛋白定量、血沉、C反應(yīng)蛋白等。其他輔助檢查包括攝肺部X線片或CT、肺組織活檢、鼻黏膜活檢、胃鏡及支氣管鏡檢。1.3 治療分誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。誘導(dǎo)治療期多應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍與環(huán)磷酰胺雙沖擊或單沖擊，具體用法：甲基強(qiáng)的松龍0.5-0.75 g或地塞米松60 mg，每日1次，連用3 d；環(huán)磷酰胺0.4 g，每日1次，連用2 d。強(qiáng)的松(強(qiáng)的松龍)1 mg/(kgd)，病情控制后逐漸減量，以后每月采用環(huán)磷酰胺0.8-1.0 g沖擊1次，共3-6月或環(huán)磷酰胺0.1 g/d口服。對腎功能急劇進(jìn)展者輔以血液透析、腹膜透析治療，大量肺出血者應(yīng)用血漿置換，

11、重癥并明確肺部感染者采用人丙種球蛋白，15-20 g/d，連用3 d為一療程，持續(xù)1-2療程，待病情穩(wěn)定后應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療。維持緩解期多口服小劑量強(qiáng)的松及嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤治療。1.4 療效判定參照美國風(fēng)濕病學(xué)會的標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解：腎功能改善或穩(wěn)定，無活動性受累；血沉恢復(fù)或輕度升高；腎外體征穩(wěn)定；無系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn)。部分緩解：腎功能和尿指標(biāo)穩(wěn)定；腎外體征好轉(zhuǎn)或趨向穩(wěn)定，無進(jìn)行性惡化。未緩解：上述指標(biāo)一項(xiàng)不符即歸此類。2 結(jié)果2.1 一般資料78例ANCA相關(guān)的原發(fā)性小血管炎患者中，男35例，女43例，年齡13-75歲，平均(53.513.5)歲；55歲以上者53例(67.9%)，20歲以下者3

12、例(3.8%)。2.2 病程78例患者平病程為(0.1424.5)月，1月內(nèi)確診者11例(14.1%)，最長1例確診時(shí)間為2年。cANCA陽性者與pANCA陽性者平均病程比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.3 ANCA檢測采用間接免疫熒光法(IIF)和抗原特異性ELISA法。結(jié)果成對出現(xiàn)：62例(79.5%)pANCA陽性，同時(shí)抗原特異性ELISA均識別髓過氧化物酶(MPO)，其中5例還同時(shí)識別蛋白酶3(PR3)；15例(19.2%)cANCA陽性，抗原特異性ELISA均識別PR3；1例(1.2%)pANCA、cANCA均陽性，抗原特異性ELISA均識別MPO和PR3。2.4 臨床表現(xiàn)78例患者多系統(tǒng)受累的

13、臨床表現(xiàn)見表1；78例患者均行腎活檢，組織標(biāo)本全部進(jìn)行光鏡和免疫熒光檢查，部分標(biāo)本行電鏡觀察，結(jié)果見表2、圖1；實(shí)驗(yàn)室檢查特征見表3。表1 78例患者多系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)（略）表2 78例患者腎組織的病理表現(xiàn)（略）表3 78例患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（略）2.5 療效78例患者中50例(64.1%)接受甲基強(qiáng)的松龍與環(huán)磷酰胺雙沖擊或單(甲強(qiáng)龍)沖擊治療，23例(29.5%)接受單純口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，5例(6.4%)接受大劑量人丙種球蛋白沖擊治療1-2療程后口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。誘導(dǎo)緩解期52例(66.7%)完全緩解，15例(19.2.%)部分緩解，總緩解率為85.9%，11

14、例(14.1%)無效。2.6 預(yù)后78例患者中70例有完整隨訪資料，隨訪時(shí)間1-83個月，平均25.4個月。11例(15.7%，11/70)患者死亡，8例(11.4%，8/70)患者進(jìn)入終末期腎病并接受腎替代治療，7例(10.0%，7/70)處于氮質(zhì)血癥，13例(18.5%，11/70)患者發(fā)生小血管炎復(fù)發(fā)。3 討論 原發(fā)性小血管炎是一類病情復(fù)雜、演變迅速、病死率高的疾病。臨床呈多系統(tǒng)受累時(shí)應(yīng)高度考慮本病。ANCA檢測陽性，腎組織活檢有局灶性、節(jié)段性纖維素樣壞死伴新月體形成，免疫熒光為寡免疫沉積性小血管炎病變可確診本病。 本組患者發(fā)病平均年齡為53.5歲，其中55歲以上者53例(67.9%)，

15、20歲以下者3例(3.8%)，提示本病多見于中老年人群，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致4。歐洲多中心研究表明，pANCA/抗MPO陽性者與cANCA/抗PR3陽性者大致相等。而本組78例患者中62例(79.5%)pANCA/抗MPO陽性，15例(19.2%)cANCA/抗PR3陽性，兩者比例約為4.31。此結(jié)果不同于白種人群，但與國內(nèi)大中心的研究結(jié)果相似。其原因可能與遺傳、環(huán)境等因素相關(guān)5。以pANCA/抗MPO陽性者為主，可能是我國原發(fā)性小血管炎的流行病學(xué)特征。 腎臟是原發(fā)性小血管炎最常受累的部位。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，80%原發(fā)性小血管炎有腎臟受累的臨床表現(xiàn)，病理檢查100%有腎臟受累；國內(nèi)大中心研究表明近9

16、0%患者有腎臟受累6。本組患者100%有腎臟受累的臨床及病理表現(xiàn)，可能與我科為腎臟病專科有關(guān)。腎組織免疫熒光檢查，76例(97.4%)呈陰性/弱陽性，2例(2.6%)免疫熒光強(qiáng)陽性，說明寡免疫復(fù)合物沉積是典型原發(fā)性小血管炎腎損害的重要特點(diǎn)。但也有伴免疫復(fù)合物沉積型的原發(fā)性小血管炎，近年來國內(nèi)可見類似個案報(bào)道。肺臟亦是原發(fā)性小血管炎常見受累部位 7。本組患者80.7 %有肺組織受累，臨床多表現(xiàn)為咳嗽、喀血、胸痛等癥，而影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，需與感染性肺炎、霉菌性肺炎、肺結(jié)核等疾病相鑒別。近年來，國外報(bào)道2/3的原發(fā)性小血管炎有消化道受累。本組結(jié)果提示近50%有消化道表現(xiàn)，應(yīng)引起足夠重視。此外，還有

17、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)以及五官的受累。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，原發(fā)性小血管炎患者可出現(xiàn)血沉快、C反應(yīng)蛋白增高、貧血、血小板正?；蛟龈?、補(bǔ)體C3多升高等特點(diǎn)8，表明除ANCA檢測外，血沉及C反應(yīng)蛋白可作為監(jiān)測病情活動的輔助指標(biāo)。 近年來國內(nèi)外研究表明，腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺已成為治療ANCA相關(guān)性小血管炎尤其是伴有腎損害者的首選治療方案。應(yīng)用此法可顯著提高患者的生存率，顯微鏡下型多血管炎(MPA)的1年存活率達(dá)80%-100%，5年存活率達(dá)70%-80%，韋格納氏肉芽腫(WG)存活率可達(dá)80%-95%。本組患者誘導(dǎo)緩解期均采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，對重癥患者應(yīng)采用必要的搶救措施，對伴有肯定重癥肺部感染者采取大

18、劑量人丙種球蛋白沖擊治療，總緩解率達(dá)85.9%。雖然免疫抑制治療可有效降低患者的短期死亡率，但原發(fā)性小血管炎的高復(fù)發(fā)率卻一直困擾國內(nèi)外學(xué)者。Booth等9學(xué)者的血管炎隨訪資料提示，35%-50%患者在完全緩解后發(fā)生1次以上的復(fù)發(fā)。本組70例有完整隨訪資料，13例(18.5%)患者發(fā)生小血管炎復(fù)發(fā)，低于國外相關(guān)研究結(jié)果，可能與失訪及隨訪年限有關(guān)。ANCA預(yù)測復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性達(dá)100%,可根據(jù)ANCA滴度進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)治療。 原發(fā)性小血管炎在我國并非少見，臨床醫(yī)師應(yīng)給予足夠重視。對于多系統(tǒng)受累的患者應(yīng)考慮到本病的可能，可疑患者應(yīng)及時(shí)檢測ANCA，盡早行腎活檢有助于本病的早期診斷。治療上采用激素聯(lián)合環(huán)磷

19、酰胺強(qiáng)化免疫抑制治療可顯著改善疾病預(yù)后，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)隨訪，檢測ANCA、C反應(yīng)蛋白、血沉的動態(tài)變化，及早判斷疾病復(fù)發(fā)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1趙明輝，陳昊. 小血管炎腎損害 J. 中華實(shí)用內(nèi)科雜志, 2006, 26(5):333-334.2Jenentte JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides, proposal of an international consensus conference J. Arthritis Rheum, 1994, 37(2):187-192.3辛崗，趙明輝，章友康. 抗

20、中性粒細(xì)胞胞漿抗體3種檢測方法的比較 J. 北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2000, 32:82-83.4Zhao J, Yang R, Zhao MH, et al. Characteristics and outcome of Chinese patients with both antineutrophil cytoplasmic antibody and antiglomerular basement membrane antibodies J. Nephron Clin Pract, 2007, 107(2):c56-c62.5Watts RA, Scott DG. Epidemiology of the vasculitides