兒童嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎診療指南

1、兒童嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎診療指南近日，來自雅典高校的 Papadopoulou 醫(yī)生及其同事在JPGN 上發(fā)表文章，旨在指導(dǎo)兒童、青少年嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎 (EoE) 的診斷和治療 。嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎 (EoE) 是一種慢性、免疫性食管疾病，臨床表現(xiàn)為食管功能障礙，組織病理學(xué)表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎性浸潤。食管黏膜活檢標(biāo)本每個(gè)高倍視野中有超過 15 個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞，即可診斷為 EoE。一、流行病學(xué)流行病學(xué)數(shù)據(jù)主要來自于各個(gè)地區(qū)的小范圍調(diào)查結(jié)果。由于檢查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，爭辯發(fā)覺的 EoE 發(fā)病率也不同，近年來發(fā)病呈上升趨勢。二、臨床、消化道內(nèi)鏡、組織病理學(xué)特征EoE 沒有特異的病原

2、體或內(nèi)鏡下特點(diǎn)。流行病學(xué)爭辯和病例報(bào)道顯示男性及有過敏性疾病史的患者 EOE 高發(fā)。 EoE 在男性和患過敏性疾病的人群中更為常見，如食物過敏、哮喘和過敏性鼻炎。不同年齡患兒的臨床表現(xiàn)各不相同。嬰兒和學(xué)齡前兒童主要表現(xiàn)為非特異性癥狀，包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、反流和拒食。也有病例報(bào)道兒童期發(fā)生嘔吐、腹痛或胸骨后苦痛，青春期發(fā)生胃食管反流（GERD）癥狀、吞咽困難和食物嵌塞。EoE 兒童還可以發(fā)生外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（每 mm 大于 700 個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞）。食物引起的 IgE 上升表明患兒的 EoE 可能與食物過敏有關(guān)。內(nèi)鏡下較為特異的發(fā)覺是增粗的食管環(huán)，可以表現(xiàn)為黏膜蒼白、線狀裂隙以及白斑或窄

3、徑食管，EoE 內(nèi)鏡下沒有發(fā)覺黏膜斷裂，而黏膜斷裂可見于 GERD 和克羅恩病。但內(nèi)鏡下正常也不能排解 EoE，指南推舉：不管內(nèi)鏡下是否發(fā)覺病變，都要對(duì)食管上端和下端至少進(jìn)行 2-4 次活檢。組織病理學(xué)檢查可以發(fā)覺食管黏膜中嗜酸性粒細(xì)胞密度增高，這種病變可以是全食管性的，還可發(fā)覺基底層增生、固有層纖維化以及嗜酸性微膿腫。表皮活檢會(huì)低估深層病變的嚴(yán)峻程度，特殊對(duì)于 EoE，嗜酸性粒細(xì)胞只在表皮下層募集，而且食管壁增厚、表皮下纖維化以及神經(jīng)功能障礙都是發(fā)生在表皮層以下。三、鑒別診斷：質(zhì)子泵抑制劑反應(yīng)型 EoE 和 GERD主要的鑒別診斷是 GERD，但是也應(yīng)當(dāng)排解以下疾病可能：感染性食管炎、賁門失

4、弛緩癥、乳糜瀉、克羅恩病、結(jié)締組織病、移植物抗宿主性疾病、藥物過敏以及嗜酸細(xì)胞增多綜合征 ，由于這些疾病食管活檢也有嗜酸性粒細(xì)胞增多。GERD 和 EoE 的鑒別診斷相當(dāng)簡單，兩者往往相輔相成。GERD 有食管黏膜的斷裂，潰瘍會(huì)損害食管黏膜的屏障功能，增加食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)，如食管閉鎖修復(fù)術(shù)后的患兒由于創(chuàng)面潰瘍使得患 EoE 的風(fēng)險(xiǎn)上升。食物過敏反過來又會(huì)導(dǎo)致上消化道癥狀，包括消化道蠕動(dòng)節(jié)律轉(zhuǎn)變、增加短暫性下食管括約肌松弛的次數(shù)，從而促進(jìn) GERD 的發(fā)生。EoE 還會(huì)在胃食管反流發(fā)作后引起食管蠕動(dòng)障礙、清除功能下降等。另外 EoE 引起的炎癥還會(huì)導(dǎo)致食管對(duì)酸性物質(zhì)高度敏感?？偠灾珽oE 和

5、GERD 不是相互獨(dú)立的疾病，它們相輔相成，基本無法依據(jù)臨床表現(xiàn)來區(qū)分。鑒別診斷可以通過免疫組織化學(xué)染色查找內(nèi)皮內(nèi)肥大細(xì)胞和產(chǎn) IgE 細(xì)胞。另外最新爭辯表明，還可以用胞漿內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞源蛋白來鑒別 EoE 和 GERD。四、抗分泌藥物掛念確診 EoE對(duì)于有食管功能特別和嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的患兒，8 周質(zhì)子泵抑制劑（PPI）后可以掛念他們治療 PPI- 反應(yīng)型嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（PPI-REE），但兒童 EoE 對(duì) PPI 有反應(yīng)的比例尚不清楚，僅有部分回顧性爭辯證明約 40% 的爭辯對(duì)象能夠被誘導(dǎo)緩解。PPI 治療嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的機(jī)制尚包括：體外試驗(yàn)證明 PPI 可以抑制血管粘附分

6、子的表達(dá)、活化中性粒細(xì)胞、抑制促炎癥因子的釋放；最新爭辯表明 PPI 能夠抑制 IL-4 刺激的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子 3 的表達(dá)，阻斷 STAT6 與下游啟動(dòng)子的結(jié)合。除此以外，PPI 可能通過其他多種途徑掛念部分 PPI-REE 的患者誘導(dǎo)緩解，目前還有待進(jìn)一步試驗(yàn)證明。為了識(shí)別 PPI-REE 患兒，避開對(duì)他們進(jìn)行不必要的飲食限制或藥物治療，指南建議先進(jìn)行 8 周 PPI 診斷性治療。通常 PPI 劑量范圍在 1-2 mg/(kg* 天)，兒童的最大劑量不超過每次 20-40 mg、每天 1-2 次（成人劑量），并且依據(jù)對(duì) PPI 的反應(yīng)轉(zhuǎn)變劑量。不論患兒的癥狀是否緩解，8 周治療后都應(yīng)重

7、新進(jìn)行內(nèi)鏡和組織病理學(xué)檢查。假如 PPI 治療后嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)還存在，并且排解其他鑒別診斷，就可以確診 EoE（圖 1）。圖 1：評(píng)估兒童和青少年 EoE 癥狀的流程圖。一旦確診 GERN，就要開頭針對(duì) EoE 的治療（圖 2）。假如有同時(shí)患有 GERD，則需要長期使用 PPI 治療。圖 2：兒童和青少年 EoE 治療流程圖。通常大小孩有特異性的癥狀，如吞咽困難、食物嵌塞以及典型的內(nèi)鏡轉(zhuǎn)變，但除了 PPI 診斷性治療，還需要更多爭辯來證明是否還有其他方法確診 EoE。另外，健康成人的前瞻性爭辯結(jié)果表明，PPI 治療會(huì)增加食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)。假如 PPI 對(duì)患兒的治療效果明確，可以長期使用 P

8、PI，否則不宜長期使用 PPI。假如 PPI 治療沒有臨床癥狀的改善，特殊是對(duì)于嘔吐、反流和生長停滯的幼兒和嬰兒，在開頭治療的前 8 周應(yīng)多次行內(nèi)鏡檢查，明確 PPI 的療效。PPI 治療后，假如患兒食管活檢每高倍視野下的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)小于 15 個(gè)，還應(yīng)評(píng)估藥物順應(yīng)性和早期不良反應(yīng)，并親密隨訪患兒。五、EoE 治療治療包括飲食治療和藥物治療，兩種治療方法各有利弊。治療的目的是緩解癥狀、達(dá)到宏觀和微觀組織病理學(xué)上的正?；?duì)于持續(xù)性食管嗜酸性粒細(xì)胞上升的無癥狀患兒，沒有隨訪爭辯評(píng)估他們長期疾病結(jié)局，因此不能排解患兒食管纖維化和狹窄的可能性。另外，難以評(píng)估患兒自述的癥狀，特殊是對(duì)于嬰兒、幼兒和學(xué)

9、齡前兒童，他們不能供應(yīng)精確的信息。因此，組織學(xué)檢查全嗜酸性粒細(xì)胞就成了炎癥活動(dòng)指標(biāo)的金標(biāo)準(zhǔn)。EoE 是慢性、易復(fù)發(fā)的疾病，由于缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)很難定義它的自然病史。一項(xiàng)對(duì)超過 500 名兒童的長期隨訪爭辯發(fā)覺，11 名患兒沒有使用任何飲食和藥物治療，達(dá)到了完全緩解。但是另一個(gè) 24 人的亞組分析發(fā)覺，盡管患兒沒有使用任何治療，但是 6.23.6 年的隨訪后發(fā)覺患兒的組織病理學(xué)并沒有改善，仍有吞咽困難和食物嵌塞的癥狀。1. 飲食療法食物剔除能夠使得 EoE 患兒的癥狀消逝，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。爭辯表明，最常剔除的食物是牛奶，其次是小麥、大豆和雞蛋。但是皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）和特異性斑貼試驗(yàn)

10、顯示，牛奶剔除只對(duì)一半的患兒有效，所以這些皮膚試驗(yàn)的陽 / 陰性比值無法指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇合適的治療方法。食物過敏具有特異性，因此食物剔除治療應(yīng)當(dāng)具依據(jù)每位患者予以針對(duì)性的治療，保證養(yǎng)分充分、基于心理支持。已有 3 中飲食治療方法掛念誘導(dǎo)緩解，基于氨基酸的要素飲食（AFF），這種方法能夠完全剔除食物中的過敏原；靶向食物剔除（TED），依據(jù)食物過敏史和 IgEs、SPT 以及 APT 的試驗(yàn)結(jié)果對(duì)食物進(jìn)行靶向剔除；閱歷性食物剔除 (EED)，剔除引起 EoE 最常見的食物過敏原，如乳制品、大豆、雞蛋、小麥、花生和魚。（1）AFF15 年前 AFF 首次用于治療 GERD 患兒的的慢性癥狀，后來用于

11、治療 EoE。對(duì) EoE 患兒的爭辯表明，AFF 治療后，患兒的食管上皮內(nèi)嗜酸粒平均最高計(jì)數(shù)從治療前的 41 個(gè) / 高倍視野降低至 0.5 個(gè) / 高倍視野。相比于年齡稍大的兒童，嬰兒對(duì)于 AFF 耐受更好。AFF 盡管能夠誘導(dǎo)緩解，但是對(duì)大小孩有副作用。最大的副作用就是嚴(yán)峻的限制性飲食，以及頻繁使用鼻導(dǎo)管或胃管以及高額的費(fèi)用。因此 AFF 常用于多種食物過敏、吞咽困難以及嚴(yán)峻疾病但是飲食把握失敗的 EoE 兒童。（2）TEDTED 的長期耐受率較高。Spergel 的爭辯表明，77% 的患兒 TED 治療有效，只有 10% 的患兒無效。也有報(bào)道稱由于過敏試驗(yàn)不能精確推斷食物過敏原，導(dǎo)致 T

12、ED 誘導(dǎo)癥狀緩解失敗。SPT 試驗(yàn)的陽性率在 26%-86%，陰性率在 29%-99%，敏感性在 18%-88%，特異性在 82%-92%?；趩为?dú)的血清放射變應(yīng)性吸附試驗(yàn)或 SPT 試驗(yàn)的飲食剔除治療，不能夠誘導(dǎo)緩解。而 APT 檢測成人過敏原的陰性率超過 90%，對(duì)于花生、土豆和豬肉的陽性檢測率只有 0%-30%，但是對(duì)于玉米、牛肉、肌肉、大豆、小麥、雞蛋和牛奶的陽性檢測率在 30%-90%。也有爭辯表明，基于 SPT 和 APT 兩種檢測結(jié)果的飲食剔除治療，能夠使 77% 的 EoE 患兒達(dá)到癥狀和組織病理學(xué)上的緩解。SPT 和 APT 檢測出的常見的過敏原包括牛奶蛋白、雞蛋、花生、大

13、豆、谷物（包括小麥、水稻、玉米、黑麥、燕麥和大麥）和肉類（包括牛肉、豬肉、雞肉和火雞肉）。有些醫(yī)院還檢測蔬菜和水果，然而即使再高級(jí)的檢測也會(huì)產(chǎn)生假陰性，導(dǎo)致飲食剔除不完全。由于牛奶蛋白是常見的食物過敏原，會(huì)導(dǎo)致嬰兒和低于 3 歲幼兒的食物過敏，有爭辯建議對(duì)該年齡段的兒童進(jìn)行牛奶蛋白剔除，不管是否有特異性 IgE 或 SPT/APT 檢測結(jié)果。TED 是否能夠保持 EoE 長期臨床和組織病理學(xué)的緩解還是個(gè)未知數(shù)。目前沒有對(duì)兒童進(jìn)行長期爭辯的結(jié)果，但是有爭辯表明 TED 治療 1 年后的 9 名成人中有 8 名患者保持無復(fù)發(fā)，另外 1 名患者有稍微癥狀。（3）EED爭辯表明，只剔除 6 個(gè)常見食物

14、過敏源：牛奶、雞蛋、小麥、大豆、花生和魚類，堅(jiān)持至少 6 個(gè)星期，能夠使部分 EoE 患兒達(dá)到臨床和組織病理學(xué)上（每高倍視野 10 個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞）的緩解，緩解率可以達(dá)到 50% 以上。2. 食物重新引入誘導(dǎo)緩解成功后，患者可以在嚴(yán)密監(jiān)控之下逐步重新引入食物。食物重新引入是 EoE 長期管理的重要部分。最近對(duì)成人 EoE 患者的爭辯表明，重新引入食物后觀看食物過敏狀況可能比 SPT 試驗(yàn)更靈敏。食物重新引入沒有明確的指南。但是有爭辯建議先從最不簡潔引起過敏的食物開頭引入，其次引入最簡潔引起過敏的食物，如小麥、大豆、牛肉、花生、雞蛋和牛奶。一些醫(yī)療中心建議在食物引入之前對(duì)患兒進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查

15、，明確組織病理學(xué)上已誘導(dǎo)緩解。重復(fù)引起 EoE 癥狀的食物應(yīng)當(dāng)完全剔除。對(duì)于無癥狀的 EoE 患者，還沒有好的治療建議。3. 季節(jié)性加重患兒的治療患者和試驗(yàn)室模型都表明，吸入過敏原會(huì)導(dǎo)致食管嗜酸性粒細(xì)胞增高，引起 EoE 癥狀發(fā)作。過敏患者的癥狀具有季節(jié)性，表現(xiàn)為食物梗阻，因此找到過敏原是格外重要的。有爭辯表明，鼻吸入糖皮質(zhì)激素會(huì)減輕過敏性鼻炎患者的哮喘癥狀，這提示我們可否對(duì) EoE 患兒使用同樣的治療來減輕癥狀。4. 非飲食治療糖皮質(zhì)激素是唯一證明對(duì) EoE 患兒有效的非飲食治療方法，而色甘酸鈉、白三烯受體拮抗劑、免疫抑制藥物和生物制劑的療效尚未被證明。值得一提的是，很少有高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)比試

16、驗(yàn)爭辯不同藥物療效的比較。（1）糖皮質(zhì)激素EoE 患兒使用糖皮質(zhì)激素能夠很快達(dá)到誘導(dǎo)緩解，但是停用藥物會(huì)導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)。長期全身使用糖皮質(zhì)激素有副作用，因此經(jīng)常會(huì)局部使用糖皮質(zhì)激素，如吞服丙酸氟替卡松（FP）和布地奈德（OVB）。局部用糖皮質(zhì)激素最大的副作用是食管念珠菌感染，但是抗真菌治療有效。吞服糖皮質(zhì)激素i FP局部用糖皮質(zhì)激素對(duì)成人和兒童 EoE 都有效。一項(xiàng)對(duì) 11 名 EoE 患兒的爭辯表明，吞服 FP 能夠顯著降低食管進(jìn)口和食管胃底部嗜酸性粒細(xì)胞、以及 CD3+ 和 CD8+ 淋巴細(xì)胞的數(shù)量。依據(jù)專家意見和文獻(xiàn)報(bào)道，建議兒童服用糖皮質(zhì)激素的計(jì)量范圍為 88-440ug，每天分 2-4

17、 次吞服，青少年和成人的計(jì)量范圍在 440-880 ug，一天 2 次。建議還指出，患兒可以依據(jù)口腔容量來轉(zhuǎn)變吞服糖皮質(zhì)激素的計(jì)量，吞服后 30 分鐘之內(nèi)不要飲食或漱口。ii OVB2005 年首次報(bào)道 2 名兒童在 FP 治療失敗后使用 OVB 治療。用法用量為：5 ug 布地奈德水溶液和三氯蔗糖混合溶液霧化治療，每天 2 次。有爭辯者對(duì) 24 名 EoE 兒童進(jìn)行雙盲隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)，3 個(gè)月的爭辯結(jié)果表明 OVB 治療比勸慰劑有效。同樣的結(jié)論在成人 EoE 爭辯中也成立。EoE 患兒 OVB 的使用計(jì)量還沒有規(guī)范化，但是 Gupta 評(píng)估了 OVB 不同計(jì)量的治療效果和平安性。1-9 歲的兒

18、童組，接受 0.35 mg 每天一次（QD）、1.4 mgQD 或 1.4 mg 一天 2 次 OVB。10-18 歲的青少年組接受 0.5 mgQD、2 mgQD 或 2 mg 一天 2 次 OVB。結(jié)果發(fā)覺相比于勸慰劑，中等計(jì)量和高劑量組的治療效果顯著，沒有年齡差異；中等劑量和高劑量組 EoE 的組織病理學(xué)緩解呈劑量依靠性；低劑量 OVB 幾乎沒有療效。基于以上證據(jù)，推舉 10 歲以內(nèi)兒童服用布地奈德懸液的劑量為 1 mg 每天，年齡更大的兒童使用 2 mg 每天。假如治療無反應(yīng)，劑量就要漸漸從 2.8 mg 增加到 4 mg 。iii 影響局部糖皮質(zhì)激素治療的因素尚不清楚患兒對(duì)局部糖皮質(zhì)

19、激素治療無反應(yīng)是由于患者依從性差，還是急性發(fā)作時(shí)沒有足量使用局部糖皮質(zhì)激素，還是真性藥物耐受。EoE 患兒的食管壁會(huì)增厚，食管表皮下層纖維化，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，因此局部糖皮質(zhì)激素是否能夠滲透到病灶對(duì)疾病結(jié)局影響很大。目前只有 2 種糖皮質(zhì)激素對(duì)治療 EoE 有效，F(xiàn)P 和 OVB。另外有爭辯表明，局部用糖皮質(zhì)激素環(huán)索奈德與糖皮質(zhì)受體結(jié)合力量是一般糖皮質(zhì)激素的 100 多倍。在一項(xiàng)爭辯中，4 名 EoE 患兒接受了 8 周的吞服局部用環(huán)索奈德，臨床和組織病理學(xué)都有所好轉(zhuǎn)，并且沒有副作用。iiii 局部糖皮質(zhì)激素的維持治療局部糖皮質(zhì)激素治療可以緩解兒童和成人 EoE 的急性癥狀，但是停藥后癥狀會(huì)復(fù)

20、發(fā)。高辨別率食管內(nèi)鏡發(fā)覺，OVB 維持治療可以削減食管上皮層的厚度，但是不能削減食管上皮層以下的厚度。爭辯表明，相比于勸慰劑，低劑量 OVB 能夠有效維持 EoE 患兒組織病理學(xué)和臨床癥狀的緩解。全身型糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素雖然能夠有效緩解 EoE 癥狀，但是由于其副作用，很少在 EoE 患者身上使用。但是，全身型糖皮質(zhì)激素治療可以用于治療嚴(yán)峻的 EoE 癥狀，比如嚴(yán)峻的吞咽困難、食物堵塞、脫水、體重下降和食管狹窄。Liacouras 報(bào)道了口服糖皮質(zhì)激素的 20 名 EoE 患兒中有 19 名在 1 個(gè)星期之內(nèi)臨床癥狀緩解，4 個(gè)星期后組織病理學(xué)恢復(fù)正常，但是隨訪發(fā)覺，全身用糖皮質(zhì)激素未能

21、阻擋癥狀復(fù)發(fā)。雖然爭辯表明全身用糖皮質(zhì)激素有效，但只推舉在嚴(yán)峻疾病或其他治療方法失敗時(shí)使用。全身型糖皮質(zhì)激素用藥與炎性腸病用藥相像，都是口服潑尼松 1-2 mg/(kg*d)，最大劑量為 40 mg。以后漸漸減量。假如患兒不能口服藥物，則可以靜脈用甲強(qiáng)龍治療。(2) 其他治療方法色甘酸鈉和白介素受體拮抗劑爭辯證明色甘酸鈉對(duì) EoE 沒有療效。一項(xiàng)爭辯納入 14 名 EoE 兒童，進(jìn)行 1 個(gè)月的色甘酸鈉治療，每天 4 次，每次 100 mg，但是臨床癥狀沒有緩解。色甘酸鈉沒有副作用，但是對(duì) EoE 沒有療效。白介素受體拮抗劑的使用效果也不明確。Arrwood 報(bào)道了 8 名 EoE 兒童在經(jīng)過 14 個(gè)月 40 mg/ 天的孟魯斯特治療后臨床癥狀緩解，但是組織病理學(xué)上沒有改善，3 個(gè)星期后有 6 名患者癥狀復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)爭辯表明孟魯斯特對(duì)維持治療無效。免疫調(diào)整劑和生物制劑由于糖皮質(zhì)激素不能誘導(dǎo)長期緩解，人們期望免疫調(diào)整劑能夠有長期療效。一項(xiàng)爭辯表明，3 名 EoE 患兒由于對(duì)糖皮質(zhì)激素耐受，使用硫嘌呤治療達(dá)到癥狀緩解。但是由于沒有隨訪，我們也不知道硫嘌呤維持治療效果如何。動(dòng)物模型爭辯表明，IL-5 抗體能夠誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞離開食管。11 名成人 EoE 患者的雙盲隨機(jī)對(duì)比爭辯表明，與勸慰劑相比，美泊利單抗能夠降低食管嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，但是癥狀未能得到把握。Reslizumab