蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能細胞因子

1、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能細胞因子蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能細胞因子細細胞胞因因子子第一節(jié)第一節(jié) 細胞因子的定義及其分類細胞因子的定義及其分類1. 細胞因子的定義細胞因子的定義 細胞因子（細胞因子（cell factor）又叫細胞素（）又叫細胞素（cytokine，CK），），是活體宿主細胞分泌的，通過擴散，或細胞間接觸，或通是活體宿主細胞分泌的，通過擴散，或細胞間接觸，或通過血液循環(huán)到達宿主其他細胞，在體液中以極低濃度發(fā)揮過血液循環(huán)到達宿主其他細胞，在體液中以極低濃度發(fā)揮作用的一類非免疫球蛋白、局部天然蛋白或糖蛋白，也是作用的一類非免疫球蛋白、局部天然蛋白或糖蛋白，也是一類由機體活化的免疫細胞和某些非免疫細胞產(chǎn)

2、生、分泌，一類由機體活化的免疫細胞和某些非免疫細胞產(chǎn)生、分泌，能調(diào)節(jié)細胞生長、分化、造血系統(tǒng)機能、免疫應答反應的能調(diào)節(jié)細胞生長、分化、造血系統(tǒng)機能、免疫應答反應的強度和持續(xù)時間、炎癥反應、創(chuàng)傷愈合等密切相關(guān)的高活強度和持續(xù)時間、炎癥反應、創(chuàng)傷愈合等密切相關(guān)的高活性多功能小分子蛋白（多肽）的統(tǒng)稱。性多功能小分子蛋白（多肽）的統(tǒng)稱。 細胞因子的細胞因子的主要特點主要特點自分泌自分泌 autocrine內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)血液循環(huán)遠距離作用遠距離作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比作用于比鄰細胞鄰細胞細細 胞胞 因因 子子 發(fā)發(fā) 揮揮 作作 用用 的的 三三 種種 方方

3、式式作用于分泌作用于分泌細胞自身細胞自身肥大細胞肥大細胞胸腺細胞胸腺細胞BIL-4多效性多效性Pleiotropy活化、增活化、增殖、分化殖、分化增殖增殖增殖增殖B B細胞細胞 拮抗性拮抗性Antagonism 冗余性冗余性Redundancy協(xié)同性協(xié)同性SynergyIL-2、IL-4、 IL-5IL-4+ IL-5B細胞細胞IL-4IFN-g g均有刺激均有刺激B細胞增殖的細胞增殖的功能功能更有效地誘更有效地誘導導IgE類別類別轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換IL-4 阻斷阻斷IFN-g g 誘導誘導抗體抗體類別轉(zhuǎn)類別轉(zhuǎn)換的作用換的作用BBB細胞因子的多效性、網(wǎng)絡性效應細胞因子的多效性、網(wǎng)絡性效應 2. 2. 細

4、胞因子的分類細胞因子的分類（按主要生物學功能不用進行分類）（按主要生物學功能不用進行分類） 白細胞介素Interleukin, IL腫瘤壞死因子Tumor Necrosis Factor, TNF轉(zhuǎn)化生長因子家族 Transforming Growth Factor- Family, TGF- Family干擾素Interferon, IFN集落刺激因子Colony-stimulating Factor, CSF趨化性細胞因子Chemokine其他細胞因子IL產(chǎn)生細胞產(chǎn)生細胞AAMW（kDa）主要生物學活性主要生物學活性IL-1單核/巨噬細胞IL-1159IL-115317.517.5（1）促

5、進胸腺細胞、T細胞活化、增殖和分化（2）增強CTL和NK殺傷活性（3）協(xié)同IL-4刺激B細胞增殖、分化和Ig產(chǎn)生（4）協(xié)同CSF促進造血功能（5）刺激干細胞產(chǎn)生SCFIL-2活化Tc13315.5（1）促進活化 T細胞增殖、分化和細胞因子產(chǎn)生（2）增強CTL、NK和LAK殺傷活性（3）促進B細胞增殖、分化和抗體分泌（4）活化巨噬細胞IL-3活化Tc13315（1）促進多能干細胞、定向祖細胞、髓樣、紅樣、巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細胞增殖和分化（2）促進T細胞增殖（3）增強外周血PMN、Mo、Eo的數(shù)量，促進Eo的ADCC IL1、IL2、IL3的特性的特性 n趨化因子趨化因子(Chem

6、okine): 一組具有趨化作用的細一組具有趨化作用的細胞因子，能吸引免疫細胞到免疫應答局部，參與胞因子，能吸引免疫細胞到免疫應答局部，參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應。免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應。根據(jù)蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)進行分類：根據(jù)蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)進行分類： CXC （ ）趨化因子；）趨化因子； CC （ ）趨化因子；）趨化因子； C （g g）趨化因子；）趨化因子； CX3C （ ）趨化因子）趨化因子C C為半胱氨酸為半胱氨酸,X,X為任意氨基酸為任意氨基酸3. 3. 細胞因子的主要生物學作用細胞因子的主要生物學作用1 1 抗感染和抗腫瘤抗感染和抗腫瘤2 2 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用3 3 刺激造血細

7、胞增殖分化刺激造血細胞增殖分化4 4 參與和調(diào)節(jié)炎癥反應參與和調(diào)節(jié)炎癥反應5 5 其它其它第二節(jié)第二節(jié) 細胞因子的結(jié)構(gòu)細胞因子的結(jié)構(gòu)1. -干擾素干擾素5個螺旋結(jié)構(gòu)個螺旋結(jié)構(gòu)C-末端對信末端對信號轉(zhuǎn)導很重號轉(zhuǎn)導很重要，對與受要，對與受體結(jié)合不關(guān)體結(jié)合不關(guān)鍵鍵啟動信號轉(zhuǎn)啟動信號轉(zhuǎn)導需要部分導需要部分氨基酸序列氨基酸序列病毒復制病毒復制抑制病抑制病 毒復制毒復制信號轉(zhuǎn)導信號轉(zhuǎn)導IFN-誘導蛋白誘導蛋白誘導刺激誘導刺激胞核胞核 胞核胞核 2. IL-2的分子結(jié)構(gòu)的分子結(jié)構(gòu) 成熟的成熟的IL-2需需要剪切去掉要剪切去掉N-端的端的20aa信號信號肽肽翻譯后加工：翻譯后加工：形成二硫鍵、形成二硫鍵、糖基

8、化糖基化形成正確的二形成正確的二硫鍵對保持硫鍵對保持IL-2的活性是必需的活性是必需的，糖基化則的，糖基化則無關(guān)無關(guān)3. TNF-的分子結(jié)構(gòu)的分子結(jié)構(gòu) 除人以外的動除人以外的動物的物的TNF-均均為糖蛋白為糖蛋白由前體分子去由前體分子去掉掉N-端部分氨端部分氨基酸序列后成基酸序列后成熟熟4. 趨化因子的分子結(jié)構(gòu)趨化因子的分子結(jié)構(gòu) 氨基酸序列中有氨基酸序列中有4個保守的個保守的Cys，形成兩對二硫鍵，是維，形成兩對二硫鍵，是維持生物活性所必需持生物活性所必需4個亞家族成員間氨基酸序列同源性不高，但是空間結(jié)構(gòu)個亞家族成員間氨基酸序列同源性不高，但是空間結(jié)構(gòu)類似類似5 促紅細胞生成素（促紅細胞生成素

9、（Epo）的結(jié)構(gòu)）的結(jié)構(gòu) 細胞在分泌時，細胞在分泌時，其其N-端前導肽端前導肽被裂解去除被裂解去除翻譯后加工：翻譯后加工：形成二硫鍵、形成二硫鍵、糖基化糖基化從細胞因子結(jié)合其受體開始，到某些基從細胞因子結(jié)合其受體開始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動，要經(jīng)歷復雜的細胞內(nèi)分因轉(zhuǎn)錄的啟動，要經(jīng)歷復雜的細胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細胞因子的信號轉(zhuǎn)導；細胞因子的信號轉(zhuǎn)導；細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。第三節(jié)第三節(jié) 細胞因子受體的結(jié)構(gòu)及其分類細胞因子受體的結(jié)構(gòu)及其分類根據(jù)細胞因子受體

10、根據(jù)細胞因子受體cDNA序列，以及受體胞外區(qū)氨序列，以及受體胞外區(qū)氨基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)，將細胞因子受體分為：基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)，將細胞因子受體分為：免疫球蛋白超家族：受體的細胞膜外區(qū)有一個或多個免疫球蛋白超家族：受體的細胞膜外區(qū)有一個或多個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。I類細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半類細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半胱氨酸殘基和胱氨酸殘基和WSXWS基序。基序。II類細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半類細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半胱氨酸殘基。胱氨酸殘基。神經(jīng)生長因子受體超家族：有富含半胱氨酸的基序。神經(jīng)生

11、長因子受體超家族：有富含半胱氨酸的基序。趨化因子受體家族：趨化因子受體家族：G蛋白偶聯(lián)受體，由蛋白偶聯(lián)受體，由7個疏水性的個疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應的配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)的跨膜區(qū)組成，和相應的配體結(jié)合后，經(jīng)偶聯(lián)的G蛋白蛋白發(fā)揮生物學效應發(fā)揮生物學效應-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-CC C CC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G 蛋白蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白超家族受體超家族受體 I類細胞類細胞因子受體因子受體II類細胞類細胞因子受體因子受體NGFR超家族超家族趨化趨化因子因子受體受體IL-1 M-CSF C-kitIL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6

12、 IL-7IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSMGM-CSF G-CSF LIF CNTF 生長激素生長激素催乳素催乳素IFN- IFN- IFN-g gTNF- TNF- CD40 神經(jīng)生長因神經(jīng)生長因子（子（NGF） FASIL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2五種細胞因子受體家族的結(jié)構(gòu)五種細胞因子受體家族的結(jié)構(gòu) -S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-IL-1RII-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RAP均具有一個免疫球蛋白（均具有一個免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域）樣結(jié)構(gòu)域1.

13、1.免疫球蛋白超家族受體免疫球蛋白超家族受體 gp130 gp130IL-6RIL-11RIL-6 IL-6 與與 IL-11 IL-11 受受 體體均需要均需要gp130gp130亞基亞基2. I類細胞類細胞因子受體因子受體高親和力高親和力IL-2 受體受體g g g g 低親和力低親和力IL-2受體受體中等親和力中等親和力IL-2 受體受體IL-2IL-2 IL-2 受受 體：體：3 3種形式種形式亞基組成：亞基組成： IL-2R IL-2R / IL-2R / / 親和力常數(shù)：親和力常數(shù)： 10-8M 10-9M 10-11M與配體結(jié)合需要與配體結(jié)合需要 / 鏈，但親和性需要鏈，但親和性

14、需要3條鏈條鏈與受體的親和與受體的親和力不同，效應力不同，效應也不同也不同IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15Rg g - -鏈鏈 參參 與與 組組 成成 的的 細細 胞胞 因因 子子 受受 體體共用的共用的 g g 鏈鏈鏈是共用的信號傳導器，均參與調(diào)節(jié)鏈是共用的信號傳導器，均參與調(diào)節(jié)T細胞發(fā)育及功能細胞發(fā)育及功能COOHCOOHPM IL-8R MIP-1 R3.3.趨化因子受體趨化因子受體第四節(jié)第四節(jié) 細胞因子的信號傳遞細胞因子的信號傳遞 細胞因子信號傳遞過程的第一步是細胞因子細胞因子信號傳遞過程的第一步是細胞因子誘導的受體成份與信號傳導鏈聚合形成受體復合誘導的受體成

15、份與信號傳導鏈聚合形成受體復合物物細胞因子信號傳導起始聚合物（一般是受體細胞因子信號傳導起始聚合物（一般是受體的多聚化或二聚化），然后通過受體胞漿區(qū)域再的多聚化或二聚化），然后通過受體胞漿區(qū)域再激發(fā)一股下傳的信號流。激發(fā)一股下傳的信號流。 受體的二聚化是信號傳導的觸發(fā)機關(guān)。受體的二聚化是信號傳導的觸發(fā)機關(guān)。 n酶偶聯(lián)型受體（酶偶聯(lián)型受體（enzyme linked receptor）分為兩大類型，其）分為兩大類型，其一是本身具有酶活性，如肽類生長因子（一是本身具有酶活性，如肽類生長因子（EGF，PDGF，CSF等）受體；其二是本身沒有酶活性，但可以連接非受體的激酶，等）受體；其二是本身沒有酶活

16、性，但可以連接非受體的激酶，如細胞因子受體超家族。如細胞因子受體超家族。 1. IL-2的信號轉(zhuǎn)導的信號轉(zhuǎn)導 (1) JAK-STAT激活途徑激活途徑 (2) MAP激酶途徑激酶途徑(1) JAK-STAT途徑途徑 JAK激酶的結(jié)構(gòu)激酶的結(jié)構(gòu) STAT的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域IL-2R JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導途徑信號轉(zhuǎn)導途徑 (2) MAP激酶途徑激酶途徑IL-2R(3) PI-3K (磷酸酰肌醇磷酸酰肌醇-3-激酶激酶)信號傳導途徑信號傳導途徑 2. 集落刺激因子集落刺激因子-1受體介導的信號轉(zhuǎn)導途徑受體介導的信號轉(zhuǎn)導途徑 Ras在在CSF-1R介導的信號轉(zhuǎn)導中傳遞的下游信號介導

17、的信號轉(zhuǎn)導中傳遞的下游信號 CSF-1R介導的信號途徑介導的信號途徑 CSFCSF-R第五節(jié)第五節(jié) 細胞因子的應用領(lǐng)域及臨床應用細胞因子的應用領(lǐng)域及臨床應用( (了解）了解）一、細胞因子療法一、細胞因子療法n細胞因子添加療法細胞因子添加療法n細胞因子拮抗療法細胞因子拮抗療法n細胞因子基因療法細胞因子基因療法n細胞因子誘導的細胞介導的生物治療細胞因子誘導的細胞介導的生物治療1.1.感染性疾病感染性疾病 IL-1RIL-1R拮抗劑、拮抗劑、TNF-TNF- 單抗：單抗： IFN- IFN-g g：抗病毒感染：抗病毒感染 IL-5: IL-5: 抗寄生蟲感染抗寄生蟲感染 IL-12IL-12：糾正：糾正AIDSAIDS病人病人Th1Th1細胞減