課件傳出概論及膽堿激動劑

1、課件傳出概論及膽堿激動劑課件傳出概論及膽堿激動劑傳出神經(jīng)系統(tǒng)的組成傳出神經(jīng)系統(tǒng)的組成NS外周神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng) (PNS)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng) （ENS）傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)Parasympathetic NS交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)Sympathetic NSRest and digestResponses to Sympathetic Nervous SystemResponses to Parasympathetic

2、Nervous System Rest and DigestFight or Flight1）去甲腎上腺素）去甲腎上腺素(noradrenaline, NA)2）乙酰膽堿）乙酰膽堿 (acetylcholine, Ach) 3) 其它其它, 如多巴胺等如多巴胺等第二節(jié)第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)化學傳遞學化學傳遞學 1921年年 L1946年年 證實哺乳類交感神經(jīng)及其效應(yīng)器內(nèi)存證實哺乳類交感神經(jīng)及其效應(yīng)器內(nèi)存在擬交感物質(zhì)為在擬交感物質(zhì)為去甲腎上腺素去甲腎上腺素NA/NEOtto Loewi,Germany Ulf Von Euler, Swedish 乙酰膽堿乙酰膽堿, Ach

3、 交感、副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維交感、副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維 副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維 極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（汗腺的汗腺的 分泌神經(jīng)、骨酪肌的血管舒張神經(jīng)分泌神經(jīng)、骨酪肌的血管舒張神經(jīng)） 運動神經(jīng)運動神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng) 大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維noradrenergic nerve膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)cholinergic nerveu突突 觸觸： 節(jié)前纖維與次一級神經(jīng)元的連接；神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的連接。 突觸是傳出神經(jīng)系統(tǒng)完成傳遞信息的重要結(jié)構(gòu)。 突觸由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜三部分組成。 合合 成：場所：膽堿能神

4、經(jīng)末梢成：場所：膽堿能神經(jīng)末梢 膽堿乙?；改憠A乙酰化酶乙酰乙酰CoA +膽堿膽堿 Ach + CoA貯存：貯存：囊泡囊泡密膽堿密膽堿（1）乙酰膽堿）乙酰膽堿 (acetylcholine, Ach)釋釋放放 1 1、胞裂外排、胞裂外排 當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，鈣離子進入末梢當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，鈣離子進入末梢，促使囊泡與突觸前膜融合，形成裂孔，將內(nèi)，促使囊泡與突觸前膜融合，形成裂孔，將內(nèi)容物排至突觸間隙容物排至突觸間隙2 2、量子化釋放、量子化釋放 每一囊泡為一量子，每一囊泡為一量子，200300200300個量子同時釋個量子同時釋 放，可引發(fā)動作電位而產(chǎn)生效應(yīng)放，可引發(fā)動作電位而產(chǎn)生

5、效應(yīng) 蜘蛛毒素蜘蛛毒素肉毒桿菌毒肉毒桿菌毒素素滅滅 活：活： 主要被乙酰膽堿酯酶（主要被乙酰膽堿酯酶（AchE）所水）所水解，解， AchE 存在于突觸間隙中存在于突觸間隙中 AchE Ach 膽堿膽堿 +乙酸乙酸 新斯的明新斯的明Fig. 6-3 Schematic diagram of the metabolic processes of neurotransmitter ACh in ENS.（2 2）去甲腎上腺素）去甲腎上腺素(noradrenaline, NA)合合 成：成：場所：神經(jīng)胞體和軸突中場所：神經(jīng)胞體和軸突中 貯存場所：囊泡貯存場所：囊泡與與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合和嗜鉻顆

6、粒蛋白結(jié)合酪氨酸酪氨酸 多巴多巴多巴胺多巴胺NA酪氨酸酪氨酸羥化酶羥化酶多巴脫多巴脫羧酶羧酶多巴胺多巴胺羥化酶羥化酶 腎上腺素腎上腺素苯乙胺苯乙胺N-甲基甲基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 甲酪氨酸甲酪氨酸卡比多巴卡比多巴-甲基多巴甲基多巴 釋釋放放 胞裂外排胞裂外排 胍乙啶、可樂胍乙啶、可樂定定溴芐胺、碳酸溴芐胺、碳酸鋰鋰麻黃堿麻黃堿間羥胺間羥胺u1)攝取攝取-1（uptake-1, 神經(jīng)攝取，攝取貯存神經(jīng)攝取，攝取貯存型）型） 突觸前膜將突觸前膜將NA攝入囊泡貯存，供下一次再攝入囊泡貯存，供下一次再釋放少量未進入囊泡的被釋放少量未進入囊泡的被MAO破壞破壞u2)攝取攝取-2（uptake-2,非神經(jīng)攝取，攝

7、取代非神經(jīng)攝取，攝取代謝型）謝型） 非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等攝取非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等攝取NA，被胞內(nèi)的，被胞內(nèi)的COMT、MAO所破壞所破壞利血平、三環(huán)利血平、三環(huán)類類Fig.6-4 Schematic diagram of the metabolic processes of neurotransmitter NA and major sites of drug action in ENS.u藥物可以通過影響藥物可以通過影響ENS遞質(zhì)的合成、貯遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)起作用存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)起作用u也可通過直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)也可通過直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)uG-

8、蛋白偶聯(lián)受體uM膽堿受體 u、受體u配體門控型離子通道Fig . 6-5 Schematic diagram of Nm receptor. 膽堿膽堿受體受體毒蕈堿型毒蕈堿型Muscarine煙堿型煙堿型NicotineM1 中樞神經(jīng)元、腺體細胞中樞神經(jīng)元、腺體細胞M2 心肌心肌M3 平滑肌、頜下腺體、眼睛平滑肌、頜下腺體、眼睛M4 皮層、皮層、 海馬海馬M5 轉(zhuǎn)染細胞轉(zhuǎn)染細胞NN （N1） 神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié) N M（N2）骨骼?。ǎ┕趋兰。∟-M接頭）接頭）膽堿受體興奮時，末梢釋放膽堿受體興奮時，末梢釋放Ach，心肌抑制、平滑肌收縮、腺體分泌心肌抑制、平滑肌收縮、腺體分泌，眼，眼骨骼肌收縮骨骼肌

9、收縮 1 血管（皮膚、粘膜、內(nèi)臟）平滑肌血管（皮膚、粘膜、內(nèi)臟）平滑肌 2 突觸前膜突觸前膜 負反饋調(diào)節(jié)負反饋調(diào)節(jié) 1 心臟心臟 2 血管（骨骼肌、冠脈）血管（骨骼肌、冠脈） 支氣管平滑肌支氣管平滑肌 3 ：脂肪細胞：脂肪細胞腎上腺腎上腺素受體素受體受體受體受體受體腎上腺素受體興奮時，末梢釋放腎上腺素受體興奮時，末梢釋放NE， 心肌興奮心肌興奮 激動藥激動藥 拮抗藥拮抗藥 激動藥激動藥 拮抗藥拮抗藥（1 1）直接作用）直接作用膽堿受體膽堿受體腎上腺素受體腎上腺素受體1.1.基本作用方式基本作用方式（2 2）間接作用影響遞質(zhì)）間接作用影響遞質(zhì)u抑制遞質(zhì)的生物合成：抑制遞質(zhì)的生物合成：u甲甲酪酪氨

10、酸、卡比多巴、氨酸、卡比多巴、- -甲基多巴甲基多巴u促進遞質(zhì)的釋放：麻黃堿、間羥胺促進遞質(zhì)的釋放：麻黃堿、間羥胺u抑制遞質(zhì)的釋放抑制遞質(zhì)的釋放: : 胍乙啶、溴芐胺胍乙啶、溴芐胺u妨礙遞質(zhì)的貯存妨礙遞質(zhì)的貯存: : 利血平利血平u影響遞質(zhì)的再攝取影響遞質(zhì)的再攝取u三環(huán)類抗抑郁藥：米帕明三環(huán)類抗抑郁藥：米帕明u影響遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化影響遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化: : 抗抗AChEAChE藥藥生物合成生物合成, , 釋放釋放, ,轉(zhuǎn)運和貯存轉(zhuǎn)運和貯存, , 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥Cholinoceptor agonists直接擬膽堿藥直接擬膽堿藥Direct-acting cholinomi

11、metic drugs直接作用（受體）直接作用（受體）膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥間接作用間接作用抗抗AchE藥藥M-R 、N-R激動藥激動藥 M-R激動藥激動藥 毛果蕓香堿毛果蕓香堿N-R 激動藥激動藥 煙堿煙堿易逆性易逆性 新斯的明新斯的明難逆性難逆性 有機磷酸酯類有機磷酸酯類擬膽堿藥擬膽堿藥AchM、N受體均興奮，但以受體均興奮，但以M受體為主受體為主季胺基團，季胺基團，脂溶性差，不宜口服及透過血腦脂溶性差，不宜口服及透過血腦屏障屏障乙酰膽堿、醋甲膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿乙酰膽堿、醋甲膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿uAch選擇性差，僅作為藥理學研究的工具藥選擇性差，僅作為藥理學研究的工具藥一、膽堿

12、酯類一、膽堿酯類(choline esters)u合合 成：膽堿能神經(jīng)末梢成：膽堿能神經(jīng)末梢 u貯存：貯存：囊泡囊泡乙酰膽堿乙酰膽堿 (acetylcholine, Ach)膽堿乙?；改憠A乙?；笢缁顪缁?乙酰膽堿酯酶（乙酰膽堿酯酶（AchE）新斯的明新斯的明釋放釋放Ca2+ 有機磷酸酯類有機磷酸酯類蜘蛛毒素蜘蛛毒素肉毒桿菌毒肉毒桿菌毒素素u血管擴張：靜注血管擴張：靜注小劑量小劑量 ，使全身血管擴張，使全身血管擴張 機制：內(nèi)皮機制：內(nèi)皮M3-R 內(nèi)皮依賴舒張因子內(nèi)皮依賴舒張因子EDRF （NO） BPu心抑制心抑制： 較大劑量，使心率較大劑量，使心率 傳導傳導 心肌收心肌收縮力縮力 心房不應(yīng)

13、期心房不應(yīng)期 M樣作用樣作用佛契哥特佛契哥特Robert F. Furchgott紐約州立大學紐約州立大學 伊格納羅伊格納羅Louis J. Ignarro加州大學加州大學 慕拉德慕拉德 Ferid Murad 德克薩斯大學德克薩斯大學發(fā)現(xiàn)一氧化氮是心血管系統(tǒng)的一種信號分子發(fā)現(xiàn)一氧化氮是心血管系統(tǒng)的一種信號分子榮獲榮獲19981998年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎198019861977 平滑肌平滑肌: （+）支氣管）支氣管 支氣管痙攣支氣管痙攣 （+）胃腸道）胃腸道 胃腸蠕動胃腸蠕動 （+）泌尿道）泌尿道 膀胱排空膀胱排空 眼：眼： （+）瞳孔括約?。┩桌s肌 瞳孔縮小瞳孔縮

14、小 （+）睫狀肌）睫狀肌 調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 腺體：分泌腺體：分泌M樣作用樣作用N樣作用樣作用 劑量較大劑量較大 全部交感、副交感、運動神經(jīng)興奮全部交感、副交感、運動神經(jīng)興奮 腎上腺髓質(zhì)腎上腺髓質(zhì) 分泌腎上腺素分泌腎上腺素 胃腸道平滑?。ㄎ改c道平滑?。?），膀胱逼尿?。ǎ螂妆颇蚣。?） 腺體腺體 骨骼?。ü趋兰。?） 肌肉收縮肌肉收縮（Nm） 心血管（心血管（+/-） 收縮力收縮力 BP表現(xiàn)表現(xiàn)醋甲膽堿醋甲膽堿(methacholine)u特點特點u水解速度慢，作用時間較水解速度慢，作用時間較ACh長長u有有muscarine樣的作用，無樣的作用，無nicotine樣作用樣作用u心血管系統(tǒng)作

15、用明顯心血管系統(tǒng)作用明顯u用途用途u口腔黏膜干燥癥口腔黏膜干燥癥u偶用于支氣管高敏性的診斷偶用于支氣管高敏性的診斷u禁忌證禁忌證u支氣管哮喘、甲亢、冠狀動脈缺血和潰瘍病支氣管哮喘、甲亢、冠狀動脈缺血和潰瘍病 u主要興奮主要興奮M受體受體u具叔胺基團，脂溶性強，可通過具叔胺基團，脂溶性強，可通過多種給藥途徑吸收多種給藥途徑吸收u腎排泄，酸化尿液可加快清除腎排泄，酸化尿液可加快清除二、生物堿類二、生物堿類(alkaloids) 毛果蕓香堿毛果蕓香堿(pilocarpine)檳榔堿（檳榔堿（arecoline）毒蕈堿毒蕈堿(muscarine)毛果蕓香堿毛果蕓香堿(pilocarpine) （匹魯卡

16、品）（匹魯卡品）選擇性激動選擇性激動M-R，產(chǎn)生，產(chǎn)生M樣作用，對眼、腺體樣作用，對眼、腺體作用最明顯作用最明顯腺體分泌增加，以汗腺、唾液腺最明顯腺體分泌增加，以汗腺、唾液腺最明顯 1) 縮瞳：縮瞳：瞳孔括約肌瞳孔括約?。?） 縮瞳縮瞳 2) 降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓：前房角間隙擴大：前房角間隙擴大 3)調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣：睫狀肌收縮睫狀肌收縮，懸韌帶松，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加弛，晶狀體變凸，屈光度增加 1.眼：眼：看近物清楚，看遠物模糊看近物清楚，看遠物模糊1) 縮瞳縮瞳房水產(chǎn)生及回流房水產(chǎn)生及回流睫狀體分泌睫狀體分泌 血管滲出血管滲出房水房水 瞳孔瞳孔 前房前房 前房角間前房角間隙隙

17、 (2)(2)降降低低眼眼內(nèi)內(nèi)壓壓血液循環(huán)血液循環(huán)鞏膜靜脈竇鞏膜靜脈竇縮瞳縮瞳作用作用 (3) (3)調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌睫狀肌M M受體興奮受體興奮, ,睫狀肌收縮睫狀肌收縮, ,睫狀肌向眼中心睫狀肌向眼中心部方向拉緊部方向拉緊, ,懸韌帶松弛懸韌帶松弛, ,晶狀體變凸晶狀體變凸, ,屈光度增大屈光度增大, ,近物清楚近物清楚, ,遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。 晶狀體晶狀體睫狀肌睫狀肌懸韌帶懸韌帶2.2.腺體：腺體： 分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明顯分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明顯 皮下注射皮下注射10-15mg3. 對平滑肌的作用對平滑肌的作用u興奮腸道平滑肌，使其收縮

18、張力和蠕動興奮腸道平滑肌，使其收縮張力和蠕動頻率增加頻率增加u支氣管、子宮、膀胱、膽囊和膽道平滑支氣管、子宮、膀胱、膽囊和膽道平滑肌興奮性都肌興奮性都 增加增加。4. 心血管系統(tǒng)作用心血管系統(tǒng)作用1.1.青光眼青光眼 閉角型閉角型效果好，效果好，開角型開角型也也可用可用 2.2.虹膜炎虹膜炎 與擴瞳藥交替應(yīng)用，與擴瞳藥交替應(yīng)用，防止虹防止虹膜與晶狀體粘連膜與晶狀體粘連3.3.頸部放療后的口腔干燥頸部放療后的口腔干燥4.4.阿托品中毒的搶救阿托品中毒的搶救眼內(nèi)壓眼內(nèi)壓、頭痛、頭痛、視力減退、失明視力減退、失明阿托品阿托品 前房角狹窄，妨礙房水回流，使眼前房角狹窄，妨礙房水回流，使眼內(nèi)壓增高內(nèi)壓增

19、高 毛果蕓香堿迅速降毛果蕓香堿迅速降低眼內(nèi)壓低眼內(nèi)壓 小梁網(wǎng)本身及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或小梁網(wǎng)本身及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓升高。升高。擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管及擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管及收縮睫狀肌后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生收縮睫狀肌后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而使眼內(nèi)壓下降改變而使眼內(nèi)壓下降u經(jīng)典經(jīng)典M膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥u毒蕈堿中毒癥狀毒蕈堿中毒癥狀u流涎、流淚、大汗淋漓、惡心、流涎、流淚、大汗淋漓、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹部絞嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹部絞痛、腹瀉、尿頻、支氣管痙攣、痛、腹瀉、尿頻、支氣管痙攣、心動過緩、血壓下降

20、和休克等心動過緩、血壓下降和休克等u治療：每隔治療：每隔30 min，肌注肌注12 mg阿托品阿托品 煙堿（煙堿（nicotine） 興奮神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的興奮神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N受體，受體，產(chǎn)生廣泛、復雜的效應(yīng)產(chǎn)生廣泛、復雜的效應(yīng) 臨床價值有限，僅具有毒理學意義臨床價值有限，僅具有毒理學意義第七章第七章 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 Anticholinesterase Drugs 間接擬膽堿藥間接擬膽堿藥Indirect-acting cholinomimetic drugs 部部 位位 特特 點點乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶 神經(jīng)末梢神經(jīng)末梢 特異性高特異性高 AChE 運動終板運動終板

21、 作用強作用強假性膽堿酯酶假性膽堿酯酶 膠質(zhì)細胞膠質(zhì)細胞 特異性低特異性低 BChE 肝腎、血漿等肝腎、血漿等水解水解Ach水解琥珀膽堿水解琥珀膽堿u水解水解Ach過程過程u 結(jié)合結(jié)合u 裂解裂解u 水解水解AchE活性中心活性中心 AchE Ach Ach 膽堿膽堿+ +乙酸乙酸 整個過程整個過程8080微秒微秒 1 1分子分子AchE AchE 每分鐘水解每分鐘水解 6 610105 5個個AchAch陰離子部位陰離子部位 Glu-COO-(anionic site)酯解部位酯解部位 Ser-OH/His-咪唑環(huán)咪唑環(huán)(esteratic site)結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 膽堿酯酶水解乙酰膽堿示

22、意圖膽堿酯酶水解乙酰膽堿示意圖二、抗膽堿酯酶藥二、抗膽堿酯酶藥 根據(jù)對膽堿酯酶抑制的程度可分：根據(jù)對膽堿酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明、毒扁豆堿易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明、毒扁豆堿 難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類 抗膽堿酯酶藥的作用機制抗膽堿酯酶藥的作用機制共價鍵共價鍵單烷（氧）基單烷（氧）基磷酰化磷酰化AchE“老化老化”u季銨類季銨類u生物利用度低，皮下生物利用度低，皮下or肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射u較少進入血腦屏障較少進入血腦屏障 對骨骼肌興奮作用最強對骨骼肌興奮作用最強 抑制神經(jīng)肌肉接頭抑制神經(jīng)肌肉接頭AchE Ach堆積堆積 直接促進運

23、動神經(jīng)釋放直接促進運動神經(jīng)釋放Ach 直接興奮骨骼肌運動終板上直接興奮骨骼肌運動終板上NMR 骨骼肌骨骼肌胃腸道、膀胱平滑肌胃腸道、膀胱平滑肌心血管、腺體心血管、腺體、眼、支氣管平滑肌、眼、支氣管平滑肌抗抗nAch抗體抗體NMRAch血清中血清中終板終板NMR數(shù)數(shù)目減少目減少眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴重呼吸困難和吞咽困難，嚴重呼吸困難（1）重癥肌無力）重癥肌無力（myasthenia gravis）吡斯的明吡斯的明安貝氯銨安貝氯銨反復給藥反復給藥（2）術(shù)后腹氣脹、尿潴留）術(shù)后腹氣脹、尿潴留（3）陣發(fā)性室上性心動過速）陣發(fā)性室上性心動過速（4）對抗競爭性肌松藥）對抗競爭性肌松藥 筒箭毒堿中毒筒箭毒堿中毒興奮骨