特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)治療新藥-尼達(dá)尼布

1、.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）治療新藥-尼達(dá)尼布.尼達(dá)尼布簡介 尼達(dá)尼布（Nintedanib，商品名：維加特）是德國柏林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）的治療。于2014年10月15日獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。 尼達(dá)尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要作用靶點(diǎn)為：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、 血小板衍生生長因子 (PDGF) 和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。尼達(dá)尼布與其細(xì)胞內(nèi)受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)作用，阻斷下游信號通路的傳導(dǎo)。.尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu).尼達(dá)尼布體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn) 尼達(dá)尼布的體外酪氨酸激酶抑制實(shí)驗(yàn)表明: 在一定藥理學(xué)濃度范圍內(nèi), 尼達(dá)尼

2、布對不同類型的酪氨酸激酶具有明顯的選擇性。Roth GJ. J Med Chem. 2015; 58(3): 1053-63.尼達(dá)尼布在IPF中的作用機(jī)制EMT：上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；FMT：成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:47744782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209220.尼達(dá)尼布用于IPF的主要臨床試驗(yàn) TOMORROW研究 INPULSIS-1研究 INPULSIS-2研究 真實(shí)世界研究.TOMORROW研究 II期臨床試驗(yàn)。持續(xù)52周的隨機(jī)、雙盲、

3、安慰劑對照試驗(yàn)研究合適的藥物劑量。其研究設(shè)計(jì)如下：50 mg qd: 50 mg一次, 每日一次 。50 mg bid: 50 mg一次，每日兩次。100 mg bid: 100 mg一次，每日兩次。 150 mg bid: 150 mg一次，每日兩次。n=隨機(jī)患者例數(shù).TOMORROW: FVC下降(主要終點(diǎn))尼達(dá)尼布150 mg bid與安慰劑的差異: p=0.064 vs 安慰劑 (預(yù)設(shè)的主要多重校正分析閉合檢驗(yàn));p=0.014 vs 安慰劑(預(yù)設(shè)的分級檢驗(yàn))結(jié)論：尼達(dá)尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降.TOMORROW: 急性加重(次要終點(diǎn))*p=0.02 vs 安慰

4、劑結(jié)論：尼達(dá)尼布150mg，bid可以減少IPF患者急性加重次數(shù).INPULSIS研究 2項(xiàng)尼達(dá)尼布用于IPF患者的III期臨床研究。3:2隨機(jī)分配患者到尼達(dá)尼布組和安慰劑組。 出現(xiàn)不良事件允許中斷給藥和/或降低劑量至100 mg bid， 要求提前終止試驗(yàn)用藥的患者按預(yù)定計(jì)劃參加所有訪視。研究設(shè)計(jì)如下：.主要納入標(biāo)準(zhǔn)年齡40歲隨機(jī)前5年內(nèi)被診斷為IPF篩選距接受胸部HRCT檢查時(shí)間少于12個(gè)月由閱片中心專家（一位放射科專家和一位病理科專家）評估HRCT和肺手術(shù)活檢病理形態(tài)（如可獲得）符合IPF的診斷FVC 50%預(yù)測值DLCO 30-79%預(yù)測值FEV1 / FVC 0.7.基于HRCT的入

5、組標(biāo)準(zhǔn) 入組INPULSIS試驗(yàn)的患者須滿足標(biāo)準(zhǔn)A+B+C; 或 A+C; 或B+C.終點(diǎn).基線特征(1).基線特征(2)INPULSIS-1： 尼達(dá)尼布組n=298和安慰劑組n=202; INPULSIS-2： 尼達(dá)尼布組n=326和安慰劑組n=217.INPULSIS-1有效性主要終點(diǎn) 隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量 缺失數(shù)據(jù)未進(jìn)行估算插補(bǔ)結(jié)論：尼達(dá)尼布可以減少IPF患者FVC年下降.INPULSIS-2有效性主要終點(diǎn) 隨機(jī)系數(shù)回歸模型：以性別、年齡、身高作為協(xié)變量 缺失數(shù)據(jù)未進(jìn)行估算插補(bǔ)結(jié)論：尼達(dá)尼布可以減少IPF患者FVC年下降.INPULSIS-1中至首次急性加重的時(shí)

6、間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布不能阻止IPF患者急性加重.INPULSIS-2中首次急性加重的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布減少IPF患者急性加重（62%）.匯總數(shù)據(jù)中至首次急性加重的時(shí)間（研究者報(bào)告）結(jié)論：尼達(dá)尼布減少IPF患者急性加重（36%）.真實(shí)世界研究：尼達(dá)尼布治療后更多患者FVC穩(wěn)定或改善 *穩(wěn)定定義為治療開始12個(gè)月后FVC變化5%的患者數(shù)量減少.尼達(dá)尼布最常見的不良事件*數(shù)據(jù)包含首次給藥后至最后一次給藥后28天內(nèi)所觀察到的不良事件*在任意治療組中發(fā)生率大于10%.指MedDRA術(shù)語“ IPF”，包括疾病的惡化和IPF的急性加重.尼達(dá)尼布獲優(yōu)先審查權(quán)并相繼在多國獲批.2015版

7、ATS/ERS/JRS/ALATIPF指南更新的治療推薦Raghu G, et al. AJRCCM 2011 ;183(6):788-824.Raghu G, et al. AJRCCM. 2015 ;192(2):e3-19.結(jié)合最新證據(jù)及國外指南中國共識（2016）對IPF治療進(jìn)行更新 非藥物治療包括戒煙、氧療、機(jī)械通氣、肺康復(fù)、肺移植 姑息治療的目的是減輕患者的癥狀，安慰患者，而不是治療疾病本身，包括對癥治療，合并癥治療等中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺疾病學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志. 2016; 39(6): 427-432.小結(jié) 尼達(dá)尼布是一種口服三聯(lián)血管激酶抑制劑，主要用于IPF的治療。 多項(xiàng)臨床研究顯示，尼達(dá)尼布可以阻止IPF患者FVC年下降（約50%），