CAR-T細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范

1、CAR-T細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范CodeofmanufacturingqualitymanagementforClimericAntigenReceptorTCells(CAR-Tcells)based-medicinalproduct目次前言11引言ii1范圍i2術(shù)語和定義13基本要求23.1基本原則23.2人員的要求23.3場(chǎng)所和設(shè)施23.4物料24載體制備34.1 質(zhì)粒制備34.2 非病毒載體制備的基本要求34.3 病毒載體制備的基本要求35細(xì)胞制備過程中的要求35.1 樣本的要求35.2 T細(xì)胞的采集和分離45.3 操作的要

2、求45.4 細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)及擴(kuò)增的要求45.5 安全性及有效性檢測(cè)55.6 CAR-T細(xì)胞制劑的質(zhì)量要求55.7 CAR-T細(xì)胞凍存、運(yùn)輸與復(fù)蘇的要求56CAR-T制劑的質(zhì)量控制與放行57追溯58保密原則69附則6參考文獻(xiàn)7前言本標(biāo)準(zhǔn)按照GB/T1.1-2009標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫給出的規(guī)則起草。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別這些專利的責(zé)任。本標(biāo)準(zhǔn)由中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)制定，由中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)實(shí)施。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位：中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)醫(yī)藥生物技術(shù)臨床應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)。本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：。本標(biāo)準(zhǔn)為首次發(fā)布。引言近年來，免疫治療經(jīng)歷了一系列突飛猛進(jìn)的

3、發(fā)展，以特異性過繼免疫細(xì)胞療法及免疫檢查點(diǎn)抗體療法為代表的新型免疫治療技術(shù)因其在臨床研究中取得的顯著療效而成為學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界共同關(guān)注的焦點(diǎn)。其中，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy,CAR-T療法)因其在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出顯著的治療效果而成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。隨著我國(guó)對(duì)CAR-T技術(shù)的研究不斷深入，國(guó)內(nèi)企業(yè)的積極布局和產(chǎn)業(yè)鏈的延伸，我國(guó)的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)也在緊隨國(guó)際趨勢(shì)的發(fā)展。然而，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于CAR-T細(xì)胞的制備和質(zhì)量控制缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和管理規(guī)范，各制備機(jī)構(gòu)或應(yīng)用機(jī)構(gòu)之間無法進(jìn)行正常的

4、評(píng)估和交流，一定程度上不利于細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的專業(yè)化發(fā)展。只有確立了安全、規(guī)范、穩(wěn)定、可追溯的行業(yè)規(guī)范，才能從源頭保證整個(gè)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的規(guī)范性和安全性。為了適應(yīng)我國(guó)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的需要，加強(qiáng)CAR-T細(xì)胞治療的管理，規(guī)范細(xì)胞制備過程，保證CAR-T細(xì)胞制品在臨床應(yīng)用的安全性，促進(jìn)國(guó)際間同行的交流，有必要制定中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)行業(yè)的CAR-T細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范。嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范1 范圍為協(xié)助CAR-T細(xì)胞制劑制備機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱機(jī)構(gòu)）在制備過程中避免污染、交叉污染、混淆及差錯(cuò)，且保證CAR-T細(xì)胞制劑的安全性、生物學(xué)效應(yīng)，參照免疫細(xì)胞制

5、劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范等相關(guān)規(guī)定和指導(dǎo)原則，制定本規(guī)范。1.1 本規(guī)范所稱的CAR-T指用于治療的、經(jīng)體外基因?qū)牒蟊磉_(dá)嵌合型抗原受體的人源T細(xì)胞，T細(xì)胞來源于患者自體或異體外周血淋巴細(xì)胞。1.2 本規(guī)范適用于CAR-T細(xì)胞制劑制備的所有階段。2 術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。2.1 嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）ChimericAntigenReceptorTCell,CAR-Tcell經(jīng)過基因工程修飾的，可表達(dá)被導(dǎo)入的含有抗原識(shí)別片段、T細(xì)胞受體活化分子、共刺激信號(hào)等信號(hào)分子的CAR基因的T細(xì)胞。2.2外周血單個(gè)核細(xì)胞PeripheralBloodMononuclearCel

6、l,PBMC血液中具有單個(gè)核的細(xì)胞，主要包括淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和少量其他細(xì)胞類型。2.3質(zhì)粒Plasmid是一類存在于細(xì)菌和真菌細(xì)胞中獨(dú)立于染色體DNA而自主復(fù)制的共價(jià)、閉合、環(huán)狀DNA分子，是基因工程最常見的運(yùn)載體。2.4目的基因TargetGene人工構(gòu)建的具有明確功能的基因或基因片段。2.5 載體Vector在基因工程重組DNA技術(shù)中將DNA片段（目的基因）轉(zhuǎn)移至受體細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制和表達(dá)的工具。常用的載體包括質(zhì)粒、慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等。2.6 轉(zhuǎn)導(dǎo)Transduction借助病毒等方法將外源性遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）導(dǎo)入細(xì)胞進(jìn)行穩(wěn)定表達(dá)的過程。2.7 凍存液Cry

7、oprotectant當(dāng)與活細(xì)胞相結(jié)合時(shí)，能保護(hù)細(xì)胞在冷凍和復(fù)蘇過程不受損害的溶液或試劑。2.8 標(biāo)識(shí)Label粘貼或附著在對(duì)象上的用于區(qū)分不同對(duì)象的標(biāo)記、注釋或條碼細(xì)胞批次CellBatch指取自個(gè)體的一次采集的細(xì)胞，經(jīng)生產(chǎn)全過程制成的終末細(xì)胞培養(yǎng)物或收獲物。3基本要求基本原則CAR-T細(xì)胞制劑的制備包括質(zhì)粒的制備、病毒的制備、樣本的接收和處理、細(xì)胞刺激、轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增、收獲、質(zhì)量檢測(cè)以及凍存、運(yùn)輸?shù)热^程。對(duì)各個(gè)操作環(huán)節(jié)以及環(huán)境和人員等都有嚴(yán)格的要求以確保最終產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)。3.1 人員的要求3.2.1機(jī)構(gòu)應(yīng)配備與其規(guī)模相適應(yīng)的專門的CAR-T細(xì)胞制劑制備人員和質(zhì)量檢測(cè)人員，操作人員應(yīng)具備基本的

8、專業(yè)知識(shí)，并接受特定的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)后方可上崗。病毒構(gòu)建和細(xì)胞制備技術(shù)人員身體健康無傳染性疾病，能熟練掌握無菌操作技能，并具備GMP級(jí)病毒構(gòu)建或人T細(xì)胞培養(yǎng)經(jīng)驗(yàn)。3. 2.2建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程和自我防護(hù)規(guī)程，最大限度地降低人員對(duì)細(xì)胞制備造成污染以及操作人員自我感染的風(fēng)險(xiǎn)。操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容，以及操作過程中避免交叉感染和污物正確處理方法等內(nèi)容。參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入制備區(qū)和質(zhì)控區(qū)。3.3 場(chǎng)所和設(shè)施3.1CAR-T細(xì)胞制劑制備場(chǎng)所分為潔凈區(qū)及非潔凈區(qū)。潔凈區(qū)各功能區(qū)包括細(xì)胞制備區(qū)、細(xì)胞儲(chǔ)存區(qū)、病毒制備區(qū)、病毒儲(chǔ)存區(qū)、中控區(qū)、部分質(zhì)控區(qū)（無菌檢測(cè)室、微生

9、物限度室、陽性對(duì)照室、細(xì)胞操作室等）等，各個(gè)區(qū)域相互獨(dú)立，病毒制備區(qū)、病毒儲(chǔ)存區(qū)、陽性對(duì)照室應(yīng)具有獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)。非潔凈區(qū)包括部分質(zhì)控區(qū)（革蘭氏染色、內(nèi)毒素測(cè)定、流式細(xì)胞儀檢測(cè)等）、留樣室、辦公室、資料檔案室、物料儲(chǔ)存室、氣體儲(chǔ)存室等，不應(yīng)與潔凈區(qū)交叉過往。機(jī)構(gòu)可根據(jù)實(shí)際情況合理分配各區(qū)。3. 3.2潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)根據(jù)制備流程及相應(yīng)的潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用。潔凈區(qū)應(yīng)以溫濕度、微粒、微生物、壓差為主要控制參數(shù)。3.4 物料4.1CAR-T細(xì)胞制劑制備所用的物料是指制備中所使用的試劑耗材、生物活性分子以及與細(xì)胞制劑直接接觸的包裝材料及外包裝材料等。3. 4.2CAR-T細(xì)胞制劑制備所用的樣

10、本及物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)口物料應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。細(xì)胞制劑制備中使用的物料管理應(yīng)參照細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則。4. 載體制備質(zhì)粒制備4.1. 1質(zhì)粒應(yīng)序列信息明確，并得到準(zhǔn)確的鑒定和確認(rèn)。4.1 .2質(zhì)粒的質(zhì)量應(yīng)經(jīng)過檢測(cè)，包括但不限于：a）純度：超螺旋型的含量，細(xì)菌基因組DNA、RNA和蛋白殘留量；b）無菌試驗(yàn)；c）熱原質(zhì)試驗(yàn)；d）過敏試驗(yàn)；e）異常毒性試驗(yàn)；f）介導(dǎo)目的基因的活性檢測(cè)；g）有害物質(zhì)殘余量的測(cè)定。4.2 非病毒載體制備的基本要求非病毒載體（包括但不限于DNA、RNA,蛋白質(zhì)）應(yīng)有明確的來源、結(jié)構(gòu)和遺傳特性，制備過程應(yīng)符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)

11、準(zhǔn)的要求。應(yīng)不含有支原體、細(xì)菌及病毒，內(nèi)毒素等其他外源因子應(yīng)控制在限定范圍內(nèi)；根據(jù)所選擇載體類型不同，可綜合參考細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）并分別參考人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則、人用重組DNA制品質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則、人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)指導(dǎo)原則開展相關(guān)技術(shù)研究。4.3 病毒載體制備的基本要求4.3.1病毒包裝所使用的細(xì)胞系應(yīng)有明確來源和批次信息，并有詳細(xì)記錄；應(yīng)不含有支原體、細(xì)菌及病毒，內(nèi)毒素等其他外源因子應(yīng)控制在限定范圍內(nèi)；應(yīng)通過表型或生物化學(xué)等方法進(jìn)行檢測(cè)來確保其性質(zhì)和均一性。4.3.2應(yīng)提供病毒包裝所用細(xì)胞系的細(xì)胞培養(yǎng)液的詳細(xì)成分并應(yīng)具有溯源

12、性，如使用人或動(dòng)物源性成分，如血清、胰蛋白酶或其他生物學(xué)活性的物質(zhì)，應(yīng)具有這些成分的來源、批號(hào)、質(zhì)量控制、檢測(cè)結(jié)果和質(zhì)量保證的相關(guān)信息，并確保其不含有特定動(dòng)物源性病毒成分。4.3.3每一批用于轉(zhuǎn)導(dǎo)的病毒應(yīng)經(jīng)過檢測(cè)，包括但不限于：鑒別試驗(yàn)。根據(jù)生產(chǎn)過程中引入的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行與其他病毒的交叉檢測(cè)，如腺病毒、EBV、CMV、HAV、HBV、HIV、HTLV等；病毒復(fù)制能力（RCR）檢測(cè)（生產(chǎn)時(shí)的批次和凍存復(fù)蘇時(shí)的批次）；無菌試驗(yàn)；內(nèi)毒素檢測(cè)；支原體檢測(cè)；殘留量測(cè)定：應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝及成品的添加成份，對(duì)有潛在危險(xiǎn)性的成份進(jìn)行殘留量檢測(cè)。如病毒生產(chǎn)工藝中使用牛血清則需檢測(cè)牛血清白蛋白殘留量；制劑需檢測(cè)總DNA

13、殘留；對(duì)于使用轉(zhuǎn)入SV40基因的293T細(xì)胞進(jìn)行病毒生產(chǎn)的，需檢測(cè)SV40序列的殘留等；病毒滴度測(cè)定；效力試驗(yàn)：插入基因的蛋白表達(dá)水平測(cè)定及生物學(xué)活性測(cè)定。4. 3.4病毒應(yīng)進(jìn)行有效期研究，并在有效期內(nèi)使用。病毒應(yīng)儲(chǔ)存于合適的環(huán)境中，確保病毒的無菌性以及效價(jià)的持久性。5細(xì)胞制備過程中的要求樣本的要求5.1. 1樣本送達(dá)時(shí)應(yīng)附細(xì)胞制備申請(qǐng)單，內(nèi)容包括但不限于：患者基本信息：姓名、性別、年齡、身份證號(hào)等必要信息；患者的臨床醫(yī)學(xué)信息：既往史、現(xiàn)病史、臨床診斷、病理診斷、月中瘤特異性靶點(diǎn)信息；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的結(jié)果：血常規(guī)及分類、病毒四項(xiàng)檢查（HIV、HCV、HBV、梅毒）、肝腎功能；治療方案：細(xì)胞的種類、

14、治療次數(shù)、回輸方式等；知情同意書。5.1 T細(xì)胞的采集和分離2.1應(yīng)在國(guó)家衛(wèi)生部門認(rèn)可的采血科室，應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞分離機(jī)，按單核細(xì)胞分離程序，采集外周單個(gè)核細(xì)胞富集血，或應(yīng)用合格的醫(yī)療器材通過靜脈采取患者外周血。根據(jù)制備要求對(duì)采集的外周血進(jìn)行單個(gè)核細(xì)胞的分離及T細(xì)胞的分選，并對(duì)所分選出的T細(xì)胞進(jìn)行刺激和活化。5. 2.2應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)及乙型肝炎病毒（HBV）檢測(cè)，乙型肝炎病毒陽性患者的T細(xì)胞需在專用細(xì)胞處理間進(jìn)行細(xì)胞分離、培養(yǎng)、收集，完成制備過程。5. 2.3采集管路需使用一次性消耗品，血細(xì)胞分離機(jī)定期進(jìn)行清潔和檢測(cè)。5. 2.4在符合潔凈要求的操作間分離PBMC,根據(jù)病人情況或?qū)嶒?yàn)要求再

15、進(jìn)一步確定是否分選特定細(xì)胞亞群進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，轉(zhuǎn)導(dǎo)前進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞存活率測(cè)定。活化T細(xì)胞所采用的刺激抗體或磁珠抗體應(yīng)符合相關(guān)質(zhì)量要求。5. 2.5培養(yǎng)過程中對(duì)培養(yǎng)基、活性因子等外源蛋白的要求如下：a）所有使用的培養(yǎng)基、活性因子等外源蛋白應(yīng)有明確的來源及批號(hào)，應(yīng)有質(zhì)量檢定合格報(bào)告。b)CAR-T細(xì)胞體外擴(kuò)增培養(yǎng)應(yīng)避免使用異種、異體血清或血漿所有成分應(yīng)明確并符合無菌、低內(nèi)毒素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制劑中殘留的培養(yǎng)基成分應(yīng)對(duì)回輸者無不良影響。5.3 操作的要求3.1CAR-T細(xì)胞制劑的制備應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)過驗(yàn)證后批準(zhǔn)的操作規(guī)程的要求進(jìn)行，并有相關(guān)記錄，以確保CAR-T細(xì)胞制劑達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5. 3.2在感染性樣

16、本操作區(qū)以及病毒的制備區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服。6. 3.3同一個(gè)培養(yǎng)箱內(nèi)不得同時(shí)存放兩個(gè)不同批次的細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)品，以免混淆造成嚴(yán)重后果。應(yīng)在細(xì)胞培養(yǎng)耗材及培養(yǎng)箱上進(jìn)行標(biāo)識(shí)。7. 3.4應(yīng)當(dāng)建立CAR-T細(xì)胞制劑以及病毒的批號(hào)編制規(guī)程和確定收獲日期的操作規(guī)程。收獲日期應(yīng)明確日期及時(shí)間。每批細(xì)胞制劑以及病毒均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號(hào)，并建立細(xì)胞制劑以及病毒的出入登記記錄制度。8. 3.5操作前還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與操作規(guī)程相符。5.4 細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)及擴(kuò)增的要求5.4.1細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)主要包括非病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)和病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)2種方式，應(yīng)

17、確認(rèn)基因?qū)胂到y(tǒng)并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，每一操作步驟必須鑒定其結(jié)果，轉(zhuǎn)導(dǎo)過程及結(jié)果應(yīng)有記錄。5.4.2應(yīng)注意安全操作，轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中所使用的培養(yǎng)皿或培養(yǎng)袋等耗材和細(xì)胞因子等均需符合臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。5. 4.3細(xì)胞擴(kuò)增過程中每一步應(yīng)準(zhǔn)確計(jì)數(shù)并注意細(xì)胞濃度調(diào)整及培養(yǎng)時(shí)間以保證擴(kuò)增后數(shù)量達(dá)到臨床要求。5.5 安全性及有效性檢測(cè)5.1體外試驗(yàn)：應(yīng)檢驗(yàn)該CAR-T細(xì)胞目的基因的表達(dá)情況，及其對(duì)目標(biāo)抗原陽性月中瘤細(xì)胞特異性殺傷作用的情況。5. 5.2體內(nèi)試驗(yàn)：應(yīng)至少有一批動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證明該CAR-T細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)的安全性和有效性。導(dǎo)入的途徑應(yīng)盡可能接近于臨床試驗(yàn)的途徑或條件。5.6 CAR-T細(xì)胞制劑的質(zhì)量要求5.6

18、.1應(yīng)進(jìn)行無菌試驗(yàn)和支原體檢測(cè)。5.6.2應(yīng)進(jìn)行內(nèi)毒素檢測(cè)。5.6.3如果細(xì)胞培養(yǎng)基內(nèi)添加成分可能會(huì)對(duì)細(xì)胞制劑質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響，應(yīng)對(duì)培養(yǎng)基及其他添加成分殘余量進(jìn)行檢測(cè)，如細(xì)胞因子等。5.6.4使用磁珠抗體刺激T細(xì)胞的，應(yīng)檢測(cè)細(xì)胞中的殘余磁珠鼻里05.6.5應(yīng)對(duì)細(xì)胞存活率和回輸數(shù)量進(jìn)行檢測(cè)。5.6.6應(yīng)對(duì)終產(chǎn)品中CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)率、免疫表型進(jìn)行檢測(cè)。5.6.7應(yīng)檢測(cè)CAR-T細(xì)胞制劑對(duì)特異性月中瘤細(xì)胞的殺傷作用。如果制備的是異體CAR-T細(xì)胞，還應(yīng)檢測(cè)CAR-T細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的殺傷。5.6.8用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞并對(duì)病毒RCR完成檢測(cè)之后，應(yīng)留取部分CAR-T細(xì)胞以備將來需要時(shí)對(duì)RCR的檢測(cè)。應(yīng)進(jìn)行RCR的長(zhǎng)期隨訪檢測(cè)。5.7CAR-T細(xì)胞凍存、運(yùn)輸與復(fù)蘇的要求.7.1CAR-T產(chǎn)品應(yīng)用之前可先凍存，待質(zhì)控試驗(yàn)結(jié)束證實(shí)結(jié)果無問題后再?gòu)?fù)蘇并進(jìn)行回輸。5 .7.2凍存、運(yùn)輸與復(fù)蘇的方法、凍存液以及凍存容器等應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，保證細(xì)胞質(zhì)量和安全性。6 CAR-T制劑的質(zhì)量控制與放行機(jī)構(gòu)應(yīng)具有CAR-T細(xì)胞制劑的檢測(cè)能力，并配備相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員和設(shè)備，建立制劑質(zhì)量控制檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程，確立制劑質(zhì)量檢驗(yàn)和放行的操作規(guī)程，所有的檢測(cè)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。對(duì)整個(gè)制備過程中各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制均符合標(biāo)準(zhǔn)方可進(jìn)行臨