非st段抬高acs的抗凝治療

1、.非非ST段抬高急性冠脈綜合段抬高急性冠脈綜合征征的抗凝治療的抗凝治療心血管內(nèi)科心血管內(nèi)科 吳向軍吳向軍.急性冠狀動脈綜合征急性冠狀動脈綜合征 急性冠狀動脈綜合征急性冠狀動脈綜合征（Acute coronary syndrome, ACS）：）： 是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，引起冠脈內(nèi)血栓形成為基礎(chǔ)病是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，引起冠脈內(nèi)血栓形成為基礎(chǔ)病理生理特點，以急性心肌缺血為共同特征的一組綜合癥。理生理特點，以急性心肌缺血為共同特征的一組綜合癥。 ACS分類分類v ST段抬高的段抬高的ACS 絕大部分發(fā)展為絕大部分發(fā)展為ST段抬高的心肌梗死段抬高的心肌梗死(STEMI)v 非非S

2、T段抬高的段抬高的ACS 包括無包括無ST段抬高的心肌梗死段抬高的心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛(UA).ACS的臨床分型的臨床分型ACSST 段持續(xù)抬高的段持續(xù)抬高的 ACS無非無非ST 段抬高的段抬高的 ACScTnT ( cTnI ) 0.1g/L或或CK-MB正常上限的正常上限的2倍倍STEMINSTEMI UAcTnT ( cTnI ) 0.1g/L 或或CK-MB正常上限的正常上限的2倍倍.NSTE-ACS 院內(nèi)死亡率院內(nèi)死亡率 / 1年死亡率年死亡率p0.01p0.01Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288-

3、93.Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288-93.動脈粥樣硬化和血栓形成動脈粥樣硬化和血栓形成: : 具具共同病理基礎(chǔ)的進展性過程共同病理基礎(chǔ)的進展性過程正常正常脂肪條紋脂肪條紋纖維斑塊纖維斑塊 粥樣硬化斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰斑塊破潰/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中風(fēng)缺血性中風(fēng)/TIA 危重的危重的下肢缺血下肢缺血臨床無癥狀臨床無癥狀心血管死亡心血管死亡穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行間歇性跛行不穩(wěn)定性不穩(wěn)定性心絞痛心絞痛ACS, 急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征; TIA, 一過性一過性腦缺血發(fā)作腦缺血發(fā)作年齡增長年齡增

4、長ACS.動脈粥樣硬化斑塊的解剖結(jié)構(gòu)動脈粥樣硬化斑塊的解剖結(jié)構(gòu)Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7. T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞 (組織因子組織因子+) “激活的激活的”內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞 （HLDDR +)纖維帽纖維帽內(nèi)膜內(nèi)膜脂質(zhì)脂質(zhì)核心核心血管腔血管腔中層中層 正常中層平滑肌細(xì)胞正常中層平滑肌細(xì)胞.ACS的主要發(fā)病機理的主要發(fā)病機理 動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定或破裂動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定或破裂 合并血栓形成合并血栓形成血栓血栓.動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成臨床事件臨床事件斑塊破裂斑塊破裂血栓形成

5、血栓形成.NST-ACS 防治措施防治措施解決血管腔問題解決血管腔問題 恢復(fù)正常管腔恢復(fù)正常管腔 RS RS改善心肌供血改善心肌供血提高生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量外外 膜膜lipid core脂肪核脂肪核血栓血栓延緩斑塊發(fā)展延緩斑塊發(fā)展穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊抗炎作用抗炎作用減少減少血栓形成血栓形成改善改善內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能解決血管壁問題解決血管壁問題 延緩斑塊形成延緩斑塊形成 穩(wěn)定易損斑塊穩(wěn)定易損斑塊 減少血栓形成減少血栓形成減少急性心臟事件減少急性心臟事件.非非ST段抬高段抬高ACS的治療策略的治療策略 抗血小板治療抗血小板治療 抗凝治療抗凝治療 抗缺血治療抗缺血治療 調(diào)脂治療調(diào)脂治療 血運重建治療血運重

6、建治療 介入治療與冠脈搭橋介入治療與冠脈搭橋.非非ST段抬高段抬高ACS的抗血栓治療策略的抗血栓治療策略 以抗血小板治療、抗凝為主，維持心肌氧供需平衡，以抗血小板治療、抗凝為主，維持心肌氧供需平衡，緩解癥狀。緩解癥狀?？顾ú蝗芩顾ú蝗芩寡“?、抗凝治療抗血小板、抗凝治療為主為主.非非NSTE-ACS 的治療策略（抗栓不溶栓）的治療策略（抗栓不溶栓） 溶栓藥物為纖維蛋白溶解藥，適用于溶栓藥物為纖維蛋白溶解藥，適用于STEMI，以開通完全閉塞的以開通完全閉塞的富含纖維蛋白成分的富含纖維蛋白成分的“紅血栓紅血栓”。 因因UA和和NSEMI在病理上存在非纖維蛋白性血栓，以血小板聚集在病理上存在非纖

7、維蛋白性血栓，以血小板聚集為主，被成為為主，被成為白血栓白血栓或或灰血栓灰血栓。 溶栓藥可進一步激活血小板和凝血酶，促進血栓再形成，可能促溶栓藥可進一步激活血小板和凝血酶，促進血栓再形成，可能促使使白血栓白血栓惡化為完全閉塞的惡化為完全閉塞的紅血栓紅血栓，增加，增加STEMI的危險。的危險。 溶栓藥物可能并發(fā)大出血等并發(fā)癥。溶栓藥物可能并發(fā)大出血等并發(fā)癥。.抗凝血酶治療抗凝血酶治療 普通肝素：在口服阿匹林基礎(chǔ)上早期使用靜脈肝素，可以降低普通肝素：在口服阿匹林基礎(chǔ)上早期使用靜脈肝素，可以降低UANSTEMI患者的患者的AMI與心肌缺血發(fā)生率。與心肌缺血發(fā)生率。 低分子量肝素：其抗因子低分子量肝素

8、：其抗因子Xa的作用為普通肝素的的作用為普通肝素的24倍，優(yōu)點為倍，優(yōu)點為血漿半衰期長、生物利用度高、無需監(jiān)測血漿半衰期長、生物利用度高、無需監(jiān)測 aPTT等。等。 直接凝血酶抑制劑：直接凝血酶抑制劑：bivalirudin（比伐盧定）、（比伐盧定）、水蛭素（水蛭素（hirudinhirudin）、阿加曲班阿加曲班。直接抑制凝血，作用有效。直接抑制凝血，作用有效。 選擇性選擇性a a因子抑制劑：因子抑制劑： fondaparinux（磺達(dá)肝癸鈉）磺達(dá)肝癸鈉） 戊聚糖化合物戊聚糖化合物凝血酶是使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白最終形成血栓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，凝血酶是使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白最終形成血栓的關(guān)鍵環(huán)

9、節(jié)，故抑制凝血酶很重要。故抑制凝血酶很重要。.凝凝血血系系統(tǒng)統(tǒng)的的激激活活LMWHUFHKey內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑外源性凝血途徑受損組織受損組織釋放組織因子釋放組織因子TF + VII Ca2+ Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原凝血酶原(II) 凝血酶凝血酶 (IIa) 纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白 血栓血栓共同通路共同通路表面損傷表面損傷XIIXIIXVIII Ca2+ PF3XX. 由于與血漿蛋白的結(jié)合和通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來清除，由于與血漿蛋白的結(jié)合和通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來清除，生物利用度差生物利用度差 (除大劑量除大劑量) 不能抑制結(jié)合于血栓的凝血酶不能抑

10、制結(jié)合于血栓的凝血酶 抗凝效果不確定，劑量響應(yīng)差抗凝效果不確定，劑量響應(yīng)差 有天然抑制劑有天然抑制劑 (PF4) 需需 aPTT 監(jiān)測監(jiān)測 療效反跳，停藥后缺血事件增加療效反跳，停藥后缺血事件增加 易出現(xiàn)血小板減少癥易出現(xiàn)血小板減少癥.低分子肝素低分子肝素2:1 - 4:1長長固定固定高高無需無需低低小小抗抗 Xa:IIa 活性比值活性比值血漿半衰期血漿半衰期清除率清除率生物利用度生物利用度需需 aPTT 監(jiān)測監(jiān)測對對 PF4 的敏感性的敏感性對血小板抑制作用對血小板抑制作用普通肝素普通肝素1:1短短不固定不固定低低需要需要高高大大Antman 1998.不同低分子肝素的抗不同低分子肝素的抗X

11、a/IIa 比值差別比值差別1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510SAnti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4 Anti-XaAnti-Iia

12、比率比率 (IU/mg 干質(zhì)干質(zhì))(IU/mg 干質(zhì)干質(zhì))Enoxaparin1依諾肝素依諾肝素Nadroparin1那屈肝素那屈肝素 Reviparin2瑞肝素瑞肝素Dalteparin1達(dá)肝素達(dá)肝素Certoparin1舍托肝素舍托肝素Tinzaparin1亭扎肝素亭扎肝素UFH3普通普通 肝素肝素1931931.0 .指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之一指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之一 -抗凝治療選擇更明確抗凝治療選擇更明確 2013 ACC/AHA指南抗凝治療推薦指南抗凝治療推薦在低分子肝素類中，明確指出使在低分子肝素類中，明確指出使用依諾肝素；用依諾肝素；依諾肝素是唯一被推薦使用的依諾肝素是唯一被推薦使

13、用的LMWH(IA)；指南更新依據(jù)多項依諾肝素研究指南更新依據(jù)多項依諾肝素研究充分肯定了磺達(dá)肝癸鈉充分肯定了磺達(dá)肝癸鈉（保守治（保守治療有出血風(fēng)險者，優(yōu)先選用療有出血風(fēng)險者，優(yōu)先選用 I-B）采用保守治療者，與采用保守治療者，與UFH相比，優(yōu)相比，優(yōu)先用依諾肝素或磺達(dá)肝癸鈉，除非在先用依諾肝素或磺達(dá)肝癸鈉，除非在24內(nèi)行內(nèi)行CABG（ IIa B）。）。介入治療介入治療.ACC/AHA 2013 UA/NSTEMI ACC/AHA 2013 UA/NSTEMI 指南更新指南更新抗凝治療抗凝治療保守治療策略保守治療策略緊急介入策略緊急介入策略普通肝素普通肝素IAIA磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉IBIB比

14、伐盧定比伐盧定IB.ESC 2013 NSTE-ACS指南抗凝治療推薦（指南抗凝治療推薦（1） 所有患者均應(yīng)在抗血小板治療基礎(chǔ)上接受抗凝治療（所有患者均應(yīng)在抗血小板治療基礎(chǔ)上接受抗凝治療（I-A） 推薦的抗凝藥物：推薦的抗凝藥物：UFH、LMWH、磺達(dá)肝癸鈉和比伐盧定，、磺達(dá)肝癸鈉和比伐盧定，具體選用根據(jù)最初的治療策略具體選用根據(jù)最初的治療策略 (緊急介入，早期介入，或保守治療緊急介入，早期介入，或保守治療) (I -B) 緊急介入治療策略時，推薦立即給以緊急介入治療策略時，推薦立即給以 UFH (I-C），依諾肝），依諾肝 素素(IIa- B)或比伐盧定或比伐盧定(I -B).ESC 201

15、3NSTE-ACS指南抗凝治療推薦（指南抗凝治療推薦（2） 在非緊急情況下，采用早期介入或保守治療尚未確定時：在非緊急情況下，采用早期介入或保守治療尚未確定時： 推薦應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉，因其療效推薦應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉，因其療效 / 安全比更為優(yōu)越安全比更為優(yōu)越(I-A)； 依諾肝素因其療效依諾肝素因其療效 / 安全比不如磺達(dá)肝癸鈉，安全比不如磺達(dá)肝癸鈉， 只推薦其用于出血風(fēng)只推薦其用于出血風(fēng) 險較低者險較低者(IIa- B)； UFH 和其他和其他LMWH的療效的療效/安全性與磺達(dá)肝癸鈉相比尚不確定，故不安全性與磺達(dá)肝癸鈉相比尚不確定，故不推薦在磺達(dá)肝癸鈉前使用推薦在磺達(dá)肝癸鈉前使用(IIa -B)。

16、 在在PCI術(shù)中，應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用起始使用的抗凝藥物，無論是術(shù)中，應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用起始使用的抗凝藥物，無論是UFH（I-C）、）、依諾肝素依諾肝素(IIa- B) 或比伐盧定或比伐盧定(I -B)；若是磺達(dá)肝癸鈉，應(yīng)追加；若是磺達(dá)肝癸鈉，應(yīng)追加UFH。 抗凝治療在介入治療后抗凝治療在介入治療后24h停止；保守治療中磺達(dá)肝癸鈉、依諾肝素停止；保守治療中磺達(dá)肝癸鈉、依諾肝素或其他或其他LMWH可維持到出院時可維持到出院時(I -B)。.保守策略中的抗凝治療保守策略中的抗凝治療ESCACC/AHA普通肝素普通肝素ICIA戊聚糖鈉戊聚糖鈉 IAIB.ESSENCE研究：研究：依諾肝素的安全性與普通肝素相當(dāng)，不依諾

17、肝素的安全性與普通肝素相當(dāng)，不增加大出血風(fēng)險，輕度出血主要由于注射部位瘀斑引起。增加大出血風(fēng)險，輕度出血主要由于注射部位瘀斑引起。 Cohen M, et al. N Engl J Med 2013;337:447-52UFH, unfractionated heparinNS, non-significant.指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之三指南更新的內(nèi)容和依據(jù)之三 -抗凝藥物不宜交叉抗凝藥物不宜交叉 ACC/AHA指南對于抗凝交叉的建議指南對于抗凝交叉的建議 從從PCI前到整個前到整個PCI治療過程中應(yīng)維持一致的抗凝用藥治療過程中應(yīng)維持一致的抗凝用藥 ESC Guidelines 2013的建議的

18、建議 在在PCI術(shù)中，應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用起始使用的抗凝藥物，無論術(shù)中，應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用起始使用的抗凝藥物，無論是是UFH（I-C）、依諾肝素）、依諾肝素(IIa- B) 或比伐盧定或比伐盧定(I -B)； 指南更新依據(jù)：指南更新依據(jù)：SYNERGY研究研究.SYNERGY研究表明：研究表明：高危病人持續(xù)使用依諾肝素的預(yù)后良好高危病人持續(xù)使用依諾肝素的預(yù)后良好一開始就使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后一開始就使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后持續(xù)使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后持續(xù)使用依諾肝素的病人有著好的預(yù)后不交替使用抗凝藥物不交替使用抗凝藥物 (包括在導(dǎo)管室包括在導(dǎo)管室)的病人有著好的病人有著好的預(yù)后的預(yù)后交替使用

19、抗凝藥物增加出血交替使用抗凝藥物增加出血 .抗凝藥物使用劑量推薦抗凝藥物使用劑量推薦抗凝藥物抗凝藥物初始藥物治療初始藥物治療 PCI 期間期間接受初始藥物治療患者接受初始藥物治療患者未接受初始藥物治療患者未接受初始藥物治療患者依諾肝素依諾肝素 可給予可給予30mg 負(fù)荷劑量靜脈注射負(fù)荷劑量靜脈注射 維持劑量：每維持劑量：每12 小時小時 1mg/kg 如肌酐清除率小于如肌酐清除率小于30ml/min, 24小時給藥量為小時給藥量為1mg/kg , , 并可延長并可延長給藥間隔。給藥間隔。 最后一次給藥不足最后一次給藥不足8 小小時：無須再次給藥時：無須再次給藥 最后一次給藥超過最后一次給藥超過

20、8 小小時時0.3mg/kg ，靜脈注射，靜脈注射0.5-0.75mg/kg ，靜脈注，靜脈注射射普通肝素普通肝素負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量60U/kg （最大量（最大量4000U ）靜脈推注靜脈推注 計劃靜脈注射計劃靜脈注射GPIIb/IIIa 的患者：目的患者：目標(biāo)標(biāo)ACT 200s 不靜脈給不靜脈給GPIIb/IIIa 的的患者：目標(biāo)患者：目標(biāo)ACT250300（HemoTec ）；）；300350s （Hemochron 檢測）檢測） 計劃靜脈注射計劃靜脈注射GPIIb/IIIa的患者：的患者：6070 U/kg 不靜脈給不靜脈給GPIIb/IIIa 的的患者：患者：100140 U/kg磺達(dá)肝

21、癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 每日每日2.5mg 皮下給藥，皮下給藥， 肌酐清除率小于肌酐清除率小于30ml/min 禁用禁用50-60U/kgUFH 靜脈注靜脈注射（按射（按OASIS-5 研究推研究推薦）薦）50-60U/kgUFH 靜脈注射靜脈注射（按（按OASIS-5 研究推薦）研究推薦）比伐盧定比伐盧定按按0.1mg/kg 劑量靜脈注射，劑量靜脈注射， 0.25mg/kg/h 靜脈給藥靜脈給藥0.5mg/kg 靜脈注射，按靜脈注射，按1.75mg/kg/h 增量給藥增量給藥0.75mg/kg 靜脈注射，按靜脈注射，按1.75mg/kg/h 增量給藥增量給藥.STEMI作為再灌注治療的輔助抗凝治療作為再灌注治療的輔助抗凝治療 2013年年ACC/AHA STEMI指南指南 普通肝素：普通肝素： 依諾肝素：依諾肝素： （前提：男血肌酐（前提：男血肌酐2.5 mg/dl、女血肌酐、