非酒精性脂肪肝的防治指南

1、非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年1月修訂中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic htty liver disease,NAFI.D是一種與胰島素抵(insulinresistance,IR和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷,其病理學(xué)改變與酒精性肝病(alcoholic liver diseaseALD相似,但患者無過量飲酒史,疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholicsimple faay liVet,NAFL、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌【

2、1-2】。NAFLD是2l世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一,亦是我國(guó)愈來愈重要的慢性肝病問題【3】。為進(jìn)一步規(guī)NAFLD的診斷和治療,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組組織有關(guān)專家,在參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果和相關(guān)診療共識(shí)的基礎(chǔ)上【4-9】,按照循證醫(yī)學(xué)的原則,對(duì)2006年制定的非酒精性脂肪性病療指南【l0】刮進(jìn)行更新。其中推薦的意見所依據(jù)的證據(jù)等級(jí)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等次【11】,中分別以括號(hào)內(nèi)羅馬數(shù)字和阿拉伯?dāng)?shù)字表示。本指南只是幫助醫(yī)師對(duì)NAFID的診治做出正確決策,不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),也不可能包括或解決NAFLD診療中的所有問題。臨床醫(yī)師在針對(duì)某一具體患者時(shí),應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)

3、和現(xiàn)有醫(yī)療資源,并在全面考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上,根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn),制定合理的診療方案。由于NAFLD的研究進(jìn)展迅速,本指南仍將根據(jù)學(xué)科進(jìn)展和臨床需要不斷更新和完善。一、流行病學(xué)NAFLD是歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病最常見的原因,普通成人NAFLD 患病率為20%一33%,其中NASH及其相關(guān)肝硬化分別占lO%一20%和2%3%【l-2, 12】。肥胖癥患者NAFL患病率為60%一90%、NASH為20%一25%、NASH相關(guān)肝硬化為2%一8%,2型糖尿病和高脂血癥患者NAFI.D患病率分別為28%一55%和27%一92%【1-2,12-13】。隨著肥胖癥和代謝綜合

4、征在全球的流行,近20年亞洲國(guó)家NAFLD增長(zhǎng)迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì),中國(guó)的上海、廣州和香港等發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右【3】。NAFLD的危險(xiǎn)因素包括:高脂肪高熱量膳食結(jié)構(gòu)、多坐少動(dòng)的生活方式,IR、代謝綜合征及其組分(肥胖、高血壓、血脂紊亂和2型糖尿病【3,12-13】。盡管酒精濫用和HCV感染與肝脂肪變關(guān)系密切,但是全球脂肪肝的流行主要與肥胖癥患病率迅速增長(zhǎng)密切相關(guān)【3,12,14】。即使應(yīng)用世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)診斷肥胖癥,BMI和(或腰圍正常的NAFLD患者在亞太地區(qū)仍不少見【3,12-13】。近期體重和腰圍增加與NAFLD發(fā)病有關(guān),腰圍比BMI更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)脂肪肝

5、【3,12-13】。在非基因3型HCV感染者及HBV感染患者肝脂肪變主要與IR和代謝紊亂有關(guān);NAFLD是血清HBV DNA低載量的慢性HBV感染者血清轉(zhuǎn)氨酶增高的常見原因【3-4,15-16】。二、自然轉(zhuǎn)歸NAFLD患者肝病進(jìn)展速度主要取決于初次肝活組織檢查(簡(jiǎn)稱肝活檢組織學(xué)類型。NAFL 進(jìn)展很慢,隨訪1020年肝硬化發(fā)生率低(0.6%3%,而NASH患者1015年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%一25%【12】。年齡>50歲、肥胖(特別是內(nèi)臟性肥胖、高血壓、2型糖尿病、ALT增高、AST與ALT比值>1以及血小板計(jì)數(shù)減少等指標(biāo)是NASH和進(jìn)展性肝纖維化的危險(xiǎn)因素【1-2,9,17】。

6、在NAFLD漫長(zhǎng)病程中,NASH為NAFL發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段【1-2】。與慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比,NASH患者肝纖維化進(jìn)展相對(duì)緩慢,失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌通常發(fā)生于老年人【1-2,13,17】。對(duì)于IR個(gè)體,NAFL是發(fā)生NASH和肝硬化的前提條件;脂肪變的肝臟對(duì)肝毒物質(zhì)、缺血/缺氧耐受性下降,NAFL作為供肝用于移植易發(fā)生原發(fā)性移植肝無功能【13,16】。此外,在其他慢性肝病患者中,并存的NAFI。及其基礎(chǔ)疾病可促進(jìn)肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生,并降低非基因3型慢性丙型肝炎患者干擾素抗病毒治療應(yīng)答【1-2,9,13-14】。為數(shù)不多的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者包括不明原因血清AL

7、T和,.谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(C,GT增高者預(yù)期壽命縮短,死因主要為惡性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和肝硬化【1-2,9】。NAFL患者全因死亡率并不顯著低于NASH,但后者肝病病死率較對(duì)照人群顯著增加【1-2,9】。NAFLD(NAFL與代謝綜合征互為因果,NAFLD可能比BMI所反映的總體肥胖和腰圍所提示的內(nèi)臟性肥胖更能預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素聚集【3,13,18-19】。即使是體重正常的NAFLD患者,隨訪615年,代謝綜合征、2型糖尿病和冠心病發(fā)病率仍顯著增高【2-3,9,13,18-19】。三、診斷策略推薦1診斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床診斷:明確NAFLD的診斷需符合以下3項(xiàng)條件【3-5,9-10】:(1無飲酒史

8、或飲酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周;(2除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病;(3肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得,NAFLD工作定義為:肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋【4】和(或有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或AST、C,GT持續(xù)增高半年以上【4-5,9】。減肥和改善IR后,異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷【4-5,9】。2.病理學(xué)診斷:NAFLD病理特征為肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為

9、主的混合性肝細(xì)胞脂肪變,伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及竇周纖維化【4,5,9,20】與成人不同,兒童NASH匯管區(qū)病變(炎癥和纖維化通常較小葉內(nèi)嚴(yán)重【21】。推薦NAFLD的病理學(xué)診斷和臨床療效評(píng)估參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組指南,常規(guī)進(jìn)行NAFLD活動(dòng)度積分(NAFLDactivity score,NAS和肝纖維化分期【4,20】。NAS積分(O一8分:(1肝細(xì)胞脂肪變:0分(<5%;1分(5%一33%;2分(34%66%;3分(>66%。(2小葉內(nèi)炎癥(20倍鏡計(jì)數(shù)壞死灶:0分,無;1分(<2個(gè);2分(24個(gè);3分(>4

10、個(gè)。(3肝細(xì)胞氣球樣變:0分,無;1分,少見;2分,多見。NAS為半定量評(píng)分系統(tǒng)而非診斷程序,NAS<3分可排除NASH,NAS>4分則可診斷NASH,介于兩者之間者為NASH 可能【20】。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化,但肝脂肪變>33%者為NAFL,脂肪變達(dá)不到此程度者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變【10】。肝纖維化分期(04:0:無纖維化;la:肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化;lb:肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化;lc:僅有門脈周圍纖維化;2:腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門脈周圍纖維化;3:橋接纖維化;4:高度可疑或確診肝硬化,包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化(因?yàn)楦沃?/p>

11、肪變和炎癥隨著肝纖維化進(jìn)展而減輕。不要輕易將沒有脂肪性肝炎組織學(xué)特征的隱源性肝硬化歸因于NAFLD,必須尋找有無其他可能導(dǎo)致肝硬化的原因【4,20】3.影像學(xué)診斷:規(guī)定具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝【4】:(1肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”,回聲強(qiáng)于腎臟;(2肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清;(3肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。CT診斷脂肪肝的依據(jù)為肝臟密度普遍降低,肝/脾CT值之比小于1.0。其中,肝/脾CT比值<1.0但>0.7者為輕度,0.7但>0.5者為中度,0.5者為重度脂肪肝【10】。4.代謝綜合征的診斷:推薦代謝綜合征組分的診斷采用改良的2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟

12、標(biāo)準(zhǔn),符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)者診斷為代謝綜合征【4,22】:(1肥胖癥:腰圍>90 cm(男性,>80 cm(女性,和(或BMI>25 kg/m2;(2TG增高:血清TG1.7 mmol/L,或已診斷為高TG血癥;(3HDL-C降低:HDL,-C<1.03 mmol/L(男性,<1.29 mmol/L(女性;(4血壓增高:動(dòng)脈血壓130/85姍Hg(1 mm Hg=0.133 kPa或已診斷為高血壓病;(5空腹血漿葡萄糖(FPG增高:FPG5.6 mmol/L或已診斷為2型糖尿病。推薦2排除標(biāo)準(zhǔn)1.在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前,需除外ALD、慢性丙

13、型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病;除外藥物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、B脂蛋白缺乏血癥以及一些與lR相關(guān)的綜合征(脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac 綜合征等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況【4-10,16】。2.在將血清轉(zhuǎn)氨酶和(或GGT增高歸結(jié)于NAFLD之前,需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、d一1抗胰蛋白酶缺乏癥等其他類型的肝病;除外肝臟惡性腫瘤、感染和膽道疾病,以及正在服用或近期內(nèi)曾經(jīng)服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的中西藥物者【4-10】。3.對(duì)于無過量飲酒史的慢性HB

14、V及非基因3型HCV感染患者,并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇【14-16】。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常的HBsAg陽(yáng)性患者,若其血清HBV DNA載量低于104拷貝/ml且存在代謝危險(xiǎn)因素,則轉(zhuǎn)氨酶異常更有可能是由NAFLD所致【4,15-16】。4.每周飲用乙醇介于少量(男性<140 g/周,女性<70g/周和過量(男性>280 g/周,女性>140 g/周之間的患者,其血清酶學(xué)異常和脂肪肝的原因通常難以確定,處理這類患者時(shí)需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能【4,16】。同樣,對(duì)于代謝綜合征合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染和(或酒精濫用者,需警惕病毒性肝炎與脂肪性肝病以及A

15、LD與NAFLD并存的可能【16】。推薦3病情評(píng)估1.對(duì)于存在代謝危險(xiǎn)因素(內(nèi)臟性肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂、高血壓病、代謝綜合征,以及近期體重增加或急劇下降的患者,除需評(píng)估心、腦、腎等器官有無損傷外,建議常規(guī)檢測(cè)肝功能和進(jìn)行上腹部超聲檢查【4-10,13,23-24】。2.對(duì)于無癥狀性肝腫大、血清肝臟酶譜異常和(或影像學(xué)檢查提示彌漫性脂肪肝的患者,建議進(jìn)一步詢問病史并作相關(guān)檢查,明確有無其他損肝因素、是否存在NAFLD并尋找潛在的代謝因素【4-10,17,23-24】。除詳細(xì)采集包括近期體重和腰圍變化、飲酒史、藥物與肝毒物質(zhì)接觸史以及糖尿病和冠心病家族史外,常規(guī)檢查項(xiàng)目包括:(1人體學(xué)指標(biāo)(

16、身高、體重、腰圍和動(dòng)脈血壓;(2全血細(xì)胞計(jì)數(shù);(3血清酶學(xué)指標(biāo),例如ALT、AST、GGT和堿性磷酸酶(反映膽汁淤積;(4HBsAg(陽(yáng)性者檢測(cè)HBV DNA、抗-HCV(陽(yáng)性者檢測(cè)HCVRNA、抗核抗體;(5包括TG、HDLC、LDL-C的血脂譜;(6FPG和糖化血紅蛋白:如果FPG5.6 mmol/L且無糖尿病史者則做口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTr。3.對(duì)于臨床診斷的NAFLD患者,可供選擇的參考指標(biāo)包括【4-10,17,23-24】:(1根據(jù)FPG和空腹胰島素計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估IR指數(shù)(HOMA.IR。根據(jù)OGTF判斷餐后血糖調(diào)節(jié)能力和胰島素敏感性;(2全血黏度、超敏c-反應(yīng)蛋白、尿

17、酸以及尿微量白蛋白等檢測(cè)代謝綜合征有關(guān)組分;(3血清總膽紅素、白蛋白以及凝血酶原時(shí)間反映肝臟功能貯備,疑似肝硬化的患者行胃鏡篩查食管-胃靜脈曲張,并檢測(cè)甲胎蛋白篩查肝癌;(4頸部血管彩色多普勒超聲檢測(cè)動(dòng)脈硬化;(5肝臟超聲檢查結(jié)論不清,特別是不能除外惡性腫瘤時(shí),行CI'和磁共振檢查;(6相關(guān)檢查明確有無鐵負(fù)荷過重、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退癥、垂體前葉功能減退癥等情況;(7盡管肝活檢至今仍是區(qū)分NAFL與NASH以及判斷NAFLD分級(jí)和分期的惟一方法,但是NAFLD的臨床診斷通常無需肝活檢證實(shí)。4.建議肝活檢組織學(xué)評(píng)估主要用于:(1經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未能明

18、確診斷的患者;(2有進(jìn)展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學(xué)肝硬化證據(jù)者;(3入選藥物臨床試驗(yàn)和診斷試驗(yàn)的患者;(4由于其他目的而行腹腔鏡檢查(如膽囊切除術(shù)、胃捆扎術(shù)的患者;(5患者強(qiáng)烈要求了解肝病的性質(zhì)及其預(yù)后【4,9,17,23-24】。肝活檢的費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)與活檢結(jié)果對(duì)估計(jì)預(yù)后和指導(dǎo)治療的價(jià)值相權(quán)衡,肝組織學(xué)評(píng)估要考慮標(biāo)本和讀片者誤差等因素。5.建議只用于科學(xué)研究的檢測(cè)項(xiàng)目:葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定IR或通過空腹時(shí)肝臟葡萄糖輸出量與胰島素的乘積計(jì)算肝臟IR指數(shù);磁共振波譜分析檢測(cè)肝臟TG含量;雙能x線掃描或腹部CT判斷體脂含量及其分布類型;雙源CT檢查心臟和冠狀動(dòng)脈;以及用于鑒別NAFL 與N

19、ASH和評(píng)估肝纖維化的無創(chuàng)傷檢查措施,例如血清脂聯(lián)素、瘦素、凋亡相關(guān)指標(biāo)和肝臟瞬時(shí)彈性超聲檢查等【4-10,17,23-24】。四、治療對(duì)策鑒于NAFLD為代謝綜合征的重要組分并且大多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于NAFL階段,治療NAFLD的首要目標(biāo)為改善IR,防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變,從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間;次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH 和肝功能失代償,NASH患者則需阻止肝病進(jìn)展,減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生【4-10,17,23-24】。推薦4治療措施1.健康宣傳教育,改變生活方式:通過健康宣教糾正不良生活方式和行為,參照代謝綜

20、合征的治療意見(,推薦中等程度的熱量限制,肥胖成人每日熱量攝入需減少20924184 l 【J(5001000 kcal;改變飲食組分,建議低糖低脂的平衡膳食,減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝入并增加膳食纖維含量;中等量有氧運(yùn)動(dòng),每周4次以上,累計(jì)鍛煉時(shí)間至少150 rain【4-10,17,23,26-28】。通常需要有一定程度的體重下降才能有益于包括NAFLD在內(nèi)的代謝綜合征組分的康復(fù)【4,9】(-I,-2。2.控制體重,減少腰圍:合并肥胖的NAFLD患者如果改變生活方式612個(gè)月體重未能降低5%以上,建議謹(jǐn)慎選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進(jìn)行二級(jí)干預(yù)【4-10, 17,2

21、3,27】(II.1,-2。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃靜脈曲張,重度肥胖癥患者在藥物減肥治療無效時(shí)可考慮上消化道減肥手術(shù)【4-10,17,23-24,27】(.1。NAFLD 患者的肝臟酶譜異常和肝組織學(xué)損傷通常伴隨體重下降而顯著改善(一1,但是最有效的減肥措施以及減肥藥物的安全性和如何防止體重反彈都有待進(jìn)一步探討【4,9-10】。3.改善IR,糾正代謝紊亂:根據(jù)臨床需要,可采用相關(guān)藥物治療代謝危險(xiǎn)因素及其合并癥(I。除非存在明顯的肝損害(例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況,NAFLD患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑(二甲雙胍、吡格列酮、

22、羅格列酮以及他汀類藥物,以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動(dòng)脈硬化【4-10,17,23-24,29】(。但這些藥物對(duì)NAFLD患者肝臟酶譜異常和肝組織學(xué)病變的改善作用尚有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)【4-10,17,23-24】(1,II.1,II-2,II-3。4.減少附加打擊以免加重肝臟損害(:NAFLD特別是NASH患者應(yīng)避免體重急劇下降,禁用極低熱卡飲食和空一回腸短路手術(shù)減肥,避免小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng),避免接觸肝毒物質(zhì),慎重使用可能有肝毒性的中西藥物和保健品,嚴(yán)禁過量飲酒【10】。5.保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化:保肝抗炎藥物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有爭(zhēng)論【4-10,17,23-24】,目前并無足夠證據(jù)推薦NAFLD/NASH患者常規(guī)使用這類