中軸脊柱關(guān)節(jié)炎診療進(jìn)展

1、 中中軸軸脊柱關(guān)脊柱關(guān)節(jié)節(jié)炎炎診療進(jìn)診療進(jìn)展展第一頁，共39頁。內(nèi)容內(nèi)容n中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）的疾病負(fù)擔(dān)n疾病活動度監(jiān)測在axSpA目標(biāo)治療中的意義naxSpA預(yù)后因素研究進(jìn)展第二頁，共39頁。axSpA的自然病程第三頁，共39頁。第四頁，共39頁。AS和nr-axSpA：同一癥候群或不同的疾??？ESPERANZA隊列研究研究目的：研究目的：在早期疾病隊列中，描述和比較滿足ASAS標(biāo)準(zhǔn)的nr-axSpA和AS患者的特征；并對兩組axSpA患者（臨床、影像學(xué)）的特征進(jìn)行比較。研究方法和研究方法和結(jié)結(jié)果：果：EsPeranza隊列：45歲以下癥狀持續(xù)3-24個月：炎癥性背痛(IBP) 或非

2、對稱性關(guān)節(jié)炎或脊柱/關(guān)節(jié)痛，伴1個SpA特征滿足ASAS axSpA標(biāo)準(zhǔn)的患者N=291篩選兩組人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征，疾病活動指數(shù)BASDAI，CRP，BASMI和BASFI 比較影像學(xué)診斷組N=194(67%)，(44% axSpA-nr 及56% EA)臨床診斷組N=97(33%)AS組更高：男性比例，醫(yī)生評價VAS，BASMInr-axSpA組更高：腹瀉/泌尿生殖系統(tǒng)癥狀A(yù)S和nr-axSpA的疼痛，CRP，疾病活動度，功能狀態(tài)水平相當(dāng)影像學(xué)診斷組患者生理功能障礙較多Hernandez-Sanz A, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0066第五頁，

3、共39頁。nr-axSpA與AS在疾病早期臨床特征類似，AS患者更多見男性及活動受限臨床診斷組臨床診斷組N=97(33%)影像學(xué)診斷組影像學(xué)診斷組 N=194(67%)P值值(臨床臨床 vs 影像影像)整體nr-axSpAAS(N=109)P值(nr-axSpA VS as）男性男性64(66.0)127(65.5)46(54.1)81(74.3)0.010.9外周關(guān)節(jié)炎外周關(guān)節(jié)炎25(25.8)28(14.4)9(10.6)19(17.4)0.20.02起止點炎起止點炎36(37.1)21(10.8)11(12.9)10(9.2)0.40.001指指/趾炎趾炎10(10.3)6(3.1)2(

4、2.4)4(3.7)0.60.01眼葡萄膜炎眼葡萄膜炎12(12.4)11(5.7)4(4.7)7(6.4)0.60.046腹瀉、宮頸炎、尿道炎腹瀉、宮頸炎、尿道炎8(8.2)3(1.5)3(3.5)00.0480.01家族史家族史45(46.4)56(28.9)25(29.4)31(28.4)0.80.01HLA-B2797(100)122(62.9)49(58.3)73(67.6)0.20.001CRP(mg/L)10.916.410.814.69.813.811.5VAS(0-10)醫(yī)生評價醫(yī)生評價470.5VAS

5、(0-10)患者評價患者評價0.5BASDAI4.0BASFI2.02.00.30.02BASMI1.21.00.010.1Hernandez-Sanz A, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0066第六頁，共39頁。nr-axSpA的疾病活動度與AS相當(dāng)GESPIC和Kiltz為登記研究；ATLAS、ABILITY-1和Haibel為臨床RCTw 入組標(biāo)準(zhǔn)對疾病活動度有要求1.

6、 Rudwaleit. Arthritis Rheum. 2009:60(3)717-27. 2. Kiltz et al. FRI0529. 3. van der Heijde et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46. 4. Sieper et al. ACR 2011. Tues2486A. 5. Haibel et al. Arthritis Rheum. 2008;58(7):1981-91.GESPIC1Kiltz2ATLAS3ABILITY-14Haibel5第七頁，共39頁。Jacobsson LT, et al. EULAR 201

7、4, Paris, #THU0096第八頁，共39頁。nr-axSpA和AS患者2年內(nèi)的臨床疾病進(jìn)程類似GESPIC隊列研究Poddubnyy D, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0071分析德國脊柱炎起始隊列(GESPIC)188名axSpA患者（90 nr-axSpA，98 AS）2年內(nèi)的疾病負(fù)擔(dān)及病情進(jìn)展；2年內(nèi)允許接受NSAIDs治療（NSAIDs評分：33.728.0 vs 34.228.4，P=0.9），剔除接受TNFi治療者；nr-axSpA和AS在2年內(nèi)的疾病進(jìn)程類似（NSAIDs治療）AS的高CRP和較差的脊柱活動度提示更高的炎癥和更嚴(yán)

8、重的結(jié)構(gòu)破壞第九頁，共39頁。早期axSpA疾病活動度和工作能力、生活質(zhì)量相關(guān)：SPACE隊列研究研究目的：在早期axSpA患者中，評估疾病活動度和工作能力、健康相關(guān)生 活質(zhì)量(HRQoL)的關(guān)聯(lián)。研究方法：SPACE(N=345) 隊列：慢性背痛(3 個月 2 年，起病45 歲)滿足ASAS 標(biāo)準(zhǔn)的axSpA 患者(n=131)篩選評估ASDAS 、BASDAI, BASFI, SF-36 ,WPAIASDAS3.5極高度活動評估Roeterink A, et al. Presented at 2014 EULAR. FRI0109第十頁，共39頁。高疾病活動度影響早期axSpA患者生活質(zhì)量

9、及工作能力*：P0.001；*：P=0.02；*：P=0.97PCS：（SF-36中）軀體組分評分；MCS：（SF-36中）情感組分評分；WPAI：工作效率和活動損害調(diào)研PCS和MCS在普通人群中的平均值：5010平均PCS和MCS得分平均工作效率障礙(%)*普通人群平均值*ASDAS*Roeterink A, et al. Presented at 2014 EULAR. FRI0109*-2SDASDAS臨床緩解應(yīng)作為早期axSpA的治療目標(biāo) 第十一頁，共39頁。大規(guī)模隊列研究， axSpA和慢性下背痛患者的工作能力差異研究目的：評估axSpA(AS和nr-axSpA) 和非特異性慢性下背

10、部痛（CLBP）患者工作能力的差異CaFaSpA 2 橫截面研究，納入579名18-45歲CLBP患者， 采用ASAS分類標(biāo)準(zhǔn)，評估手段：Roland Morris 功能障礙調(diào)查表 (RMDQ) ，BASDAI 和ASDAS，WPAIVan Hoeven L, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0097AS(n=24)nr-axSpA(n=71)CLBP (n=484)男性,no.(%)6 (25%)30 (42%)202 (42%)年齡,38.6 5.836.8 6.637.3 6.5下背部疼痛持續(xù)時間(年)9.3 9.99.6 7.49.2 7.7RMD

11、Q11.1 6.87.0 5.38.0 6.1BASDAI4.9 2.13.9 2.14.2 2.3ASDAS,2.8 0.92.2 0.82.3 0.9第十二頁，共39頁。AS較nr-axSpA和CLBP缺勤率和帶病出勤率更高Van Hoeven L, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0097第十三頁，共39頁。AS患者BASDAI越高，工作能力越差W P Maksymowych et al. Presented at 2014 EULAR. 更容易失業(yè)：2.56倍更可能出現(xiàn)活動力損害：16.45倍更可能缺勤：2.66倍更可能出現(xiàn)工作能力損害：6.96倍

12、OR（odds ratio）：高活動度 vs 低活動度; WPAI: Work Productivity and Activity Impairment questionnaire; WLQ-25: Work Limitations Questionnaire; WALS: Workplace Activity Limitations Scale多國多中心，真實世界，成年AS患者（n=555）疾病負(fù)擔(dān)在線調(diào)研（PROSE-AS）標(biāo)準(zhǔn)化病情評估工具：BASDAI, WPAI, WLQ-25, WALS高度活動 vs 低度活動第十四頁，共39頁。Jakobsen AK, et al. EULAR

13、2014, Paris, #THU0095第十五頁，共39頁。結(jié)論（1）n在疾病早期階段，nr-axSpA 與AS疾病負(fù)擔(dān)及病情進(jìn)展類似n疾病活動顯著影響axSpA患者生活質(zhì)量及工作能力，提示早期治療和控制病情活動在改善預(yù)后方面的重要作用第十六頁，共39頁。內(nèi)容n中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）的疾病負(fù)擔(dān)n疾病活動度監(jiān)測在axSpA目標(biāo)治療中的意義naxSpA預(yù)后因素研究進(jìn)展第十七頁，共39頁。SpA的目標(biāo)治療基于疾病活動度調(diào)整治療如果緩解未能保持則調(diào)整治療維持緩解維持低疾病活動度替代目標(biāo)主要目標(biāo)緩解活動性SpA低疾病活動度基于疾病活動度調(diào)整治療使用臨床疾病活動度和急性期反應(yīng)物指標(biāo)如果低疾病活動度

14、未能保持則調(diào)整治療使用臨床疾病活動度和急性期反應(yīng)物指標(biāo)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、外周型脊柱關(guān)節(jié)病炎或銀屑病關(guān)節(jié)炎Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:616第十八頁，共39頁。如何定義axSpA的臨床緩解？ nCRP和/或 ESR正常nBASDAI評分4，無EAMs，急性期反應(yīng)物正常1 nASDAS疾病不活動（1.3）2nASAS緩解3nMRI炎癥減輕或消失，并伴隨相關(guān)的臨床緩解:w 在一項加拿大AS研究中，MRI脊柱炎癥評分的改善與CRP降低相關(guān)，但MRI評分與患者報告結(jié)局(BASDAI,BASMI)無相關(guān)性4 ABILITY-1中獲得了相似結(jié)果5n對于關(guān)節(jié)

15、外肌肉骨骼疾病的緩解，如起止點炎或指（趾）炎，沒有明確定義61Zochling J, Braun J. Clin Exp Rheumatol 2006;24(6 Suppl. 43):S88S92; 2Machado P, et al. Ann Rheum Dis 2011;70:4753;3Anderson JJ, et al. Arthritis Rheum 2001;44:18761886; 4Lambert RG, et al. Arthritis Rheum 2007;56:40054014;5van der Heijde et al. ACR 2013: Abstract OP18

16、01; 6Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:616阿達(dá)木單抗在中國獲批的適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎第十九頁，共39頁。/第二十頁，共39頁。axSpA疾病活動度和目標(biāo)治療的監(jiān)測工具：BASDAI versus ASDAS1Spoorenberg A. Rheumatology 2005;44:789795;2Machado P, van der Heijde D. Curr Opin Rheumatol 2011;23:339345;3Machado P, et al. Ann Rheum D

17、is 2011;70:4753;4van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2009;68:18111818;5Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:616BASDAIASDAS僅包括患者報告的衡量指標(biāo)1結(jié)合了患者報告指標(biāo)和急性期反應(yīng)物兩方面因素2病情定義和改善的臨界值選擇較主觀1病情定義和改善的臨界值經(jīng)過驗證3 未根據(jù)相對重要性對單個臨床表現(xiàn)進(jìn)行加權(quán)處理2能區(qū)分不同疾病活動度水平的患者，區(qū)別病情改變水平不同的患者4未能反映醫(yī)師對疾病的觀點2從患者和醫(yī)師的角度反映疾病活動度1不能解釋所評估變量的冗余2但是，影響急性期

18、反應(yīng)物的伴發(fā)疾病可能影響疾病活動度的評估5ASDAS既反映患者和醫(yī)師的主觀感受，又涵蓋炎癥的客觀標(biāo)志物，因而可能更適用于臨床實踐第二十一頁，共39頁?；顒有詀xSpA患者較非活動者接受更加頻繁的病情監(jiān)測Abbvie GMA global survey on axial SpA monitoring and treatment goals(GMA Rheumatology, data on file)應(yīng)答者人數(shù)應(yīng)答者人數(shù)(n=36)活動性axSpA的監(jiān)測指標(biāo)非活動性axSpA的監(jiān)測指標(biāo)應(yīng)答者人數(shù)應(yīng)答者人數(shù)(n=33)第二十二頁，共39頁。AS疾病活動度的增加是否會促進(jìn)放射學(xué)進(jìn)展？1Poddubn

19、yy D, et al. Arthritis Rheum 2012;64:13881389;2Kroon F, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:16231629;3Ramiro S, et al. Ann Rheum Dis 7 May 2014 E-pubASDAS，強直性脊柱炎疾病活動性評分；BASDAI， Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)；CRP, C反應(yīng)蛋白；ESR，紅細(xì)胞沉降率；PRO, 患者報告結(jié)局評估AS的疾病活動度和放射學(xué)進(jìn)展，需要：長期，縱向研究疾病活動度衡量指標(biāo)包括PROs和APRsAS的12年縱向研究：ASDAS與病情進(jìn)展相關(guān)3APRs：CRP

20、和ESRAS放射學(xué)進(jìn)展橫斷面研究 （4 年）1,2 患者報告結(jié)局（PROs）AS放射學(xué)進(jìn)展無相關(guān)性1 第二十三頁，共39頁。高疾病活動度與axSpA脊柱放射學(xué)進(jìn)展相關(guān)納入德國GESPIC隊列177名axSpA患者（100名AS，77名nr-axSpA）疾病活動度與骨贅形成的關(guān)聯(lián)變量OR95%CIASDAS 時間平均值2.641.504.64ASDAS 調(diào)整CRP時間平均值1調(diào)整基線骨贅及吸煙狀態(tài)1.910.993.69CRP1.081.041.12BASDAI1.190.961.46病程10年的axSpA 患者中，ASDAS持續(xù)高水平與放射學(xué)進(jìn)展相關(guān)，且不受CRP的影響P

21、oddubnyy D, et al. Presented at 2014 EULAR. FRI0113第二十四頁，共39頁。ASDAS較BASDAI能更佳捕獲放射學(xué)進(jìn)展的變化采用采用ASDAS連續(xù)評分的模型連續(xù)評分的模型 a采用采用BASDAI連續(xù)評分和連續(xù)評分和CRP的模型的模型a變量多變量回歸模型多變量回歸模型 (95% CI)(n=183)多變量回歸模型多變量回歸模型 (95% CI)(n=184)既往既往mSASSS (072)1.03 (1.011.05) 1.03 (1.011.05) ASDAS0.72 (0.411.04) BASDAI (010) 0.21 (0.060.37

22、) CRP (mg/L)0.02 (0.000.04) 模型的模型的QIC54395665a模型具有時間滯后（2年時間滯后）和自動回歸性 （即2年前調(diào)節(jié)mSASSS ）； 反映2年內(nèi)mSASSS單位的進(jìn)展； 未納入模型中；QIC，獨立性模型標(biāo)準(zhǔn)下的類似-可能性 BASDAI和CRP結(jié)合模型也顯示與放射學(xué)進(jìn)展相關(guān)采用ASDAS作為一個連續(xù)評分的模型，其QIC最低，表明ASDAS可以最佳捕獲放射學(xué)評分的變異性 Ramiro S, et al. EULAR 2014, Paris, #THU0102第二十五頁，共39頁。AS抗TNF治療：ASAS部分緩解及長期療效*不同研究：不宜進(jìn)行頭對頭直接比較P

23、R, 部分緩解Patients (%)Patients (%)英利昔單抗 (5年)1Patients (%)阿達(dá)木單抗（5年）3 1Heldmann F, et al. Arthritis Rheum 2009;60 (Suppl. 10):520;2Davis J, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:346352;3Sieper J, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:700706;依那西普（第192周） 2 第二十六頁，共39頁。axSpA的抗TNF治療：早期應(yīng)答預(yù)示更好的長期治療反應(yīng)n第12周時達(dá)到ASDAS ID和ASAS PR AS患者

24、中阿達(dá)木單抗治療1和5年后達(dá)到長期緩解的最強預(yù)測因素 1n早期緩解的患者與12周時未達(dá)到緩解的患者相比，阿達(dá)木單抗治療1和5年后達(dá)到緩解的 可能性高10倍 (p0.001)1 1Sieper J, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:700706;2van der Heijde D, et al. EULAR 2014: Abstract SAT0338n類似地， 基線時具有極高疾病活動度且第12周時未達(dá)到ASDAS臨床重要改善的中軸SpA患者中，僅3% (1/30)在CZP治療48周時達(dá)到ASDAS疾病非活動目標(biāo) 2 Wk 12 ASDAS IDWk 12 ASDAS

25、MIWk 12 ASAS PRWk 12 ASAS20Wk 12 ASAS40基基線線韌帶骨贅病程病程基基線線異常異常CRP0.010.11101000.010.1110100第第1年年ASAS PR第第1年年ASDAS IDWk 12 ASDAS IDWk 12 ASDAS MIWk 12 ASAS PRWk 12 ASAS20Wk 12 ASAS40基基線線韌帶骨贅病程病程基基線線異常異常CRPBL, baseline阿達(dá)木單抗在中國獲批的適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎第二十七頁，共39頁。抗TNF治療AS：12至24周可獲得最大改善1van der Heijde D, et al.

26、Arthritis Rheum 2006;54:21362143; 2Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:616阿達(dá)木單抗1: ASAS40安慰劑 (n=107)阿達(dá)木單抗(n=208)*p0.05; *p0.001 vs 安慰劑 Patients with AS (%)因而，中軸SpA最長6個月的目標(biāo)治療似乎是合適的2阿達(dá)木單抗在中國獲批的適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎第二十八頁，共39頁。結(jié)論（2）n臨床緩解和低疾病活動度是axSpA的關(guān)鍵治療目標(biāo)nASDAS用于axSpA疾病活動度的監(jiān)測，不僅結(jié)合了患者和醫(yī)師的視角，而且包含急性期反應(yīng)物的客

27、觀指標(biāo)n抗TNF治療12周達(dá)到ASDAS/ASAS應(yīng)答預(yù)示更好的長期治療反應(yīng)n高疾病活動度與AS的放射學(xué)進(jìn)展縱向相關(guān) 第二十九頁，共39頁。內(nèi)容n中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）的疾病負(fù)擔(dān)n疾病活動度監(jiān)測在axSpA目標(biāo)治療中的意義naxSpA預(yù)后因素研究進(jìn)展第三十頁，共39頁。診斷：14-3-3自身抗體是AS的新型血清學(xué)標(biāo)志n14-3-3 ：正常狀態(tài)下于細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)nRA患者體內(nèi)，14-3-3細(xì)胞外表達(dá)誘發(fā)自身抗體反應(yīng)，14-3-3在RA的診斷中具有較高的敏感性和特異性nAS患者體內(nèi)，14-3-3自身抗體水平可通過檢測其N-末端Pan 1表位為依據(jù)Maksymowych W, et al. P

28、resented at 2014 EULAR. THU0105結(jié)論：AS患者體內(nèi)14-3-3自身抗體水平升高，而非14-3-3本身116例符合修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)AS患者，檢測血清14-3-3 Pan 1 AAb 肽(Pan 1) 表達(dá)，并和106例對照組比較。第三十一頁，共39頁。敏感度為72%，特異度為82%Maksymowych W, et al. Presented at 2014 EULAR. THU010514-3-3自身抗體與SIJ炎癥相關(guān)，并可預(yù)測2年放射學(xué)進(jìn)展因素Pearson（r）P值SIJ炎癥0.440.0001CRP0.230.02基線mSASSS0.180.05mSASSS

29、0.340.001MMP-3-0.070.62(ns)ROC曲線下面積 0.8611標(biāo)準(zhǔn)誤差 0.0241295% CI 0.8139-0.9084P值： 0.0001第三十二頁，共39頁。預(yù)后：吸煙是否影響病活動度和放射學(xué)進(jìn)展的相關(guān)性？nOASIS患者（127例）(71% 男性，平均年齡41歲，平均癥狀持續(xù)時間18年，82% HLA-B27 陽性)n隨訪12年，每半年進(jìn)行一次臨床(ASDAS-CRP)和影像學(xué)(mSASSS)評估評估ASDAS-CRP和影像學(xué)損害的相關(guān)性評估基線吸煙狀態(tài)是否影響ASDAS-CRP與影像學(xué)進(jìn)展之間的相關(guān)性Ramiro S, et al. Presented at

30、 2014 EULAR. THU0103分類評價的效應(yīng)多變量回歸分析模型(95%CI)*吸煙狀態(tài)非吸煙患者的ASDAS(n = 78)0.35 (0.04; 0.65)吸煙患者的ASDAS (n = 49)1.94 (1.00; 2.87)5.5倍倍吸煙使疾病活動度對影像學(xué)的影響增加超過5倍第三十三頁，共39頁。與女性非吸煙者相比，男性吸煙者中這種影響則增至13.4倍不同亞組對ASDAS導(dǎo)致的影像學(xué)損傷比例比例Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0103第三十四頁，共39頁。職業(yè)是否影響病活動度對韌帶骨贅形成的影響？u目的：調(diào)查評估職業(yè)勞力

31、性活動和社會經(jīng)濟(jì)學(xué)狀態(tài)是否以及如何影響AS疾病活動度和影像學(xué)損害的長期相關(guān)性。u方法和結(jié)果：OASISN=154隨訪12年每年2次評估：mSASSSASDAS-CRP使用GEE分析ASDAS和影像學(xué)進(jìn)展的相關(guān)性:以職業(yè)的勞力性、受教育程度、基線月收入、基線全家月收入等作為變量，吸煙作為協(xié)變量u 結(jié)論：在AS患者中，勞力性職業(yè)性活動可增強疾病活動度對影像學(xué)進(jìn)展的不利影響。Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. OP0262第三十五頁，共39頁。體力勞動增強疾病活動度對影像學(xué)進(jìn)展的不利影響2年年mSASSS增值增值Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. OP0262 P值值（交互作用）（交互作用）2年年mSASSS增值增值(95% CI)職業(yè)職業(yè)藍(lán)領(lǐng) (n = 65)0.0141.19 (0.58; 1.79)白領(lǐng) (n = 71)0.20 (-0.23; 0.64)吸煙吸煙吸煙 (n=49)0.0011.9