消化道腫瘤合并惡性腹水診治新進(jìn)展

消化道腫瘤合并惡性腹水診治新進(jìn)展哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

白玉賢

惡性腹水為進(jìn)展期惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的一個突出臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量、危及患者的生命，一旦形成，預(yù)后很差。尤其是消化道腫瘤合并惡性腹水，中位生存期大約數(shù)周至數(shù)月，其治療也成為臨床醫(yī)生很為棘手的問題。近年來，對于腹水的形成機制及診斷治療倍受關(guān)注。主要內(nèi)容惡性腹水形成原因及機制惡性腹水的診斷與鑒別診斷惡性腹水的治療展望

惡性腹水形成原因及機制惡性腹水

腫瘤病人的免疫力下降低蛋白血癥膈下淋巴管被腫瘤細(xì)胞阻塞，淋巴叢引流下降

端粒酶

VEGFMMPSCD44

整合素?

腹水

腹水相關(guān)生物學(xué)分子VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）

血管內(nèi)皮生長因子VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的刺激腫瘤血管生成最重要、作用最強的促進(jìn)因子之一。惡性腹水為腫瘤細(xì)胞腹膜腔浸潤和轉(zhuǎn)移突出的臨床表現(xiàn)，而腫瘤的生長與發(fā)展取決于血管生成。Yeo等在動物模型中發(fā)現(xiàn),惡性腹水的生成量與腹水中VEGF質(zhì)量濃度呈正相關(guān).同時，有研究顯示：VEGF的表達(dá)可顯示腫瘤生物學(xué)特性,許多腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移依賴于VEGF水平,抑制VEGF及其受體(受體FLT-1和KDR/F1k-1)表達(dá)可以抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和腹水形成。

這些實驗表明VEGF與腹水形成有一定關(guān)系，作用機制可能如下：1）VEGF通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接作用，發(fā)揮強大的血管活性效應(yīng)，增加微血管的通透性，致使液體濾過增加及腹腔膠體滲透壓增加；2）VEGF促使新生血管形成，使濾過面積增加；前者為促使腹水形成的基本因素。MMPS（thematrismetalloproteinase）

基質(zhì)金屬蛋白酶

MMPS是具有高度同源性的能降解基底膜的水解酶類，是一類鋅離子依賴的細(xì)胞外蛋白水解酶;它可降解細(xì)胞外基質(zhì)這一阻滯屏障，繼而引發(fā)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)新生血管形成;孫曉敏等[3]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水與結(jié)核性腹水均未檢測到MMP-2和MMP-9;惡性腹水MMP-2檢出率為87.0%顯著高于腹水常規(guī)檢查(P<0.01)。

有報道MMP-2在腫瘤細(xì)胞腹膜入侵中起明顯作用；MMPs抑制劑抑制惡性腹水形成可能與其抑制腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移、血管形成及血管入侵有關(guān)。

臨床上，引起腹水的惡性腫瘤30%～54%為卵巢癌,胃腸道腫瘤，胰腺癌，肝癌，腹膜間皮瘤等引起亦常見，15%～20%原發(fā)灶不明。原發(fā)灶不同，其作用機制及治療有很大不同。故惡性腹水的診斷與鑒別診斷很重要。

診斷與鑒別診斷

確定腹水的存在已非難事，而要對腹水盡早作出正確的病因診斷,必須掌握熟練的腹水診斷程序和正確的診斷基本思路。對于通過詳細(xì)詢問病史，仔細(xì)體格檢查，腹水常規(guī)檢查仍難以診斷的腹水，一直是困惑臨床醫(yī)生的難題.眾所周知，腹水的脫落細(xì)胞學(xué)檢查是診斷惡性腹水的“金標(biāo)準(zhǔn)”,特異性100%，而其敏感性不足50%。鑒于此，近年來多種生化指標(biāo)的檢測，流式細(xì)胞儀，腹腔鏡的聯(lián)合使用，增加了腹水的診斷率，有助于尋找判斷惡性腹水形成來源。生物學(xué)分子指標(biāo)檢測

MMPSVEGFCD44整合素?端粒酶TNFCEACA199

腹膜轉(zhuǎn)移是一個多步驟復(fù)雜的過程，包括細(xì)胞粘附，基質(zhì)降解及新的轉(zhuǎn)移灶的形成。腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生的初始階段,CD44和整合素介導(dǎo)的黏附過程發(fā)揮了重要作用。

VEGF是調(diào)控惡性胸腹水發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì),它能特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,并增加微血管與小靜脈血管的通透性。流式細(xì)胞儀

流式細(xì)胞儀用于腹水檢查主要在DNA含量分析、腫瘤細(xì)胞抗原的測定、淋巴細(xì)胞的免疫表型分析三個方面。DNA含量分析現(xiàn)研究應(yīng)用的比較多。研究發(fā)現(xiàn)DNA異倍體用于惡性胸腔積液診斷的特異性較高,大多數(shù)在90%以上,而敏感性為51%～80%。腹腔鏡的應(yīng)用腹腔鏡檢查對腹水病因的診斷具有非常重要的價值,尤其對腹腔腫瘤的診斷,腹腔鏡檢查是一種極其有效的方法。腹腔鏡具有直觀、高清晰度，創(chuàng)傷小的特點。腹腔鏡可以直接觀察腹腔內(nèi)組織,在無損傷鉗的幫助下基本可以暴露整個網(wǎng)膜及腸系膜面,腹腔鏡的放大作用,能發(fā)現(xiàn)直徑1～2mm的粟粒樣結(jié)節(jié),對微小病灶分辨率較B超、CT、MR高。惡性腹水的治療

腹水治療常規(guī)治療全身化療腔內(nèi)化療射頻透熱治療，熱灌注腹水的治療手段判斷的標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾點：腹水的減少量脫落細(xì)胞的轉(zhuǎn)陰;通過攝片觀察治療前后腹膜瘤最長徑縮小50％。評估腹膜腫瘤反應(yīng)性（一）常規(guī)治療：利尿，限制鈉、水，穿刺排液但是反復(fù)查穿刺排液可能引起感染，電解質(zhì)紊亂，有效循環(huán)血容量，低蛋白等風(fēng)險所以我們在臨床上更推薦超聲引導(dǎo)下中心靜脈導(dǎo)管置管引流，根據(jù)患者全身情況調(diào)整排液量，排液速度，同時監(jiān)測電解質(zhì)及補充白蛋白等。（二）腹腔內(nèi)化療(intraperitonealchemotherapy)腔內(nèi)化療應(yīng)用于臨床治療的理論基礎(chǔ):選擇分子量大，親脂性低的化療藥物，其通過血-腹膜屏障的擴散率低，藥物的清除率降低,從而在腹腔內(nèi)有較高、恒定、持久的藥物濃度且分布均勻;藥物經(jīng)門靜脈入肝臟,可以預(yù)防和殺傷腫瘤的肝轉(zhuǎn)移;藥物經(jīng)淋巴管吸收對腹腔內(nèi)有殘留的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)發(fā)揮抗癌作用；藥物經(jīng)肝臟的首過消除作用，入體循環(huán)量減少,全身毒副作用輕微,從而可以酌情加大藥物劑量。目前應(yīng)用于腔內(nèi)化療的藥物很多：

DDP；5-Fu；新型的紫杉醇系列；草酸鉑；鹽酸依立替康（三）腹腔熱灌注治療、射頻透熱治療其應(yīng)用的理論基礎(chǔ)是：多數(shù)腫瘤細(xì)胞致死溫度的臨界點為43℃，當(dāng)溫度>41℃通過其物理作用直接破壞腫瘤血管,導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡;熱療可明顯提高腹腔內(nèi)藥物對細(xì)胞膜的通透性,對腫瘤組織穿透能力較單純腔內(nèi)化療要高，增強藥物的細(xì)胞毒作用；熱療可以明顯改善機體細(xì)胞免疫功能,增強NK細(xì)胞活力,提高CD4+/CD8+比例,明顯提高生存率。熱療可殺傷G0期(靜止期)細(xì)胞,而G0期細(xì)胞對化療不敏感,加溫改變了細(xì)胞膜的穩(wěn)定狀態(tài),增強了細(xì)胞膜對藥物的吸收和滲透,熱療與化療在殺傷腫瘤細(xì)胞上有互補作用。

（四）腹腔免疫化療免疫治療因具有獨特的抗腫瘤免疫活性應(yīng)用于癌性腹水的控制,已在大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究得到廣泛的證實。目前臨床較多且證明是有效的有：IL-2、TNF、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞TIL（Tumorinfiltrationlymphocyte）、沙培林等。

隨著免疫制劑的使用，人們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫化療要優(yōu)于單純的免疫治療或是腔內(nèi)化療，二者有協(xié)同增效作用