心血管系統(tǒng)藥理學(xué)教案

1、藥學(xué)院藥理學(xué)教研室彭芳教案課程：藥理學(xué)教材：李端主編藥理學(xué)（第五版，人民衛(wèi)生出版社，2003） 楊寶峰藥理學(xué)(第六版，人民衛(wèi)生出版社， 2003) 授課對(duì)象：04級(jí)藥學(xué)本科12班授課時(shí)間：2006年10月19日-11月6日教 師：彭芳職 稱：教授參考書籍：楊藻宸：醫(yī)用藥理學(xué)楊寶峰藥理學(xué)(規(guī)劃教材，北京大學(xué)出版社，2003) 心血管藥理（16學(xué)時(shí)）教 學(xué) 內(nèi) 容授課學(xué)時(shí)授課時(shí)間離子通道概論及鈣通道阻滯藥2.510月19日抗心律失常藥3.010月23日腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理1.010月24日抗高血壓藥(雙語教學(xué))3.010月30日治療充血性心力衰竭的藥物3.011月2日抗心絞痛藥(雙語教學(xué))1.

2、511月6日抗動(dòng)脈粥樣硬化藥1.011月6日利尿藥(雙語教學(xué))1.011月6日 藥學(xué)院藥理學(xué)教研室教案【授課章節(jié)】： 離子通道概論及鈣通道阻滯藥（鈣拮抗劑）【目的要求】了解離子通道的分類及其激活方式；了解作用于鈉通道、鉀通道藥物的特點(diǎn)及應(yīng)用；熟悉鈣通道阻滯藥（鈣拮抗劑）的分類、作用機(jī)理和體內(nèi)過程，了解其作用方式。掌握鈣拮抗劑的藥理作用和臨床應(yīng)用，常用藥物維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用；熟悉其他藥物的作用特點(diǎn)。【教學(xué)重點(diǎn)】鈣拮抗劑的作用機(jī)理及常用藥物的藥理作用、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)?！窘虒W(xué)難點(diǎn)】鈣拮抗劑的作用機(jī)理【教學(xué)方法和手段】：講授【時(shí)數(shù)】：2.5學(xué)時(shí)【教學(xué)內(nèi)容及時(shí)

3、間分配】離子通道的分類及其激活方式 20分鐘鈣離子和鈣通道 10分鐘鈣拮抗藥的分類 5分鐘鈣拮抗藥的作用及臨床應(yīng)用 35分鐘常用鈣拮抗藥 25分鐘小結(jié) 5分鐘【專業(yè)詞匯】calcium antagonists；ptotassium channel openers；verapamil；diltiazem； nifedipine；nimoldipine.【思考題】1、簡述鈣拮抗藥的臨床應(yīng)用。2、簡述常用鈣拮抗劑的作用特點(diǎn)?！局饕v授內(nèi)容】： 鈣通道阻滯劑“鈣拮抗藥”是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物，又稱鈣通道阻滯劑。第一節(jié)

4、鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義二、鈣通道的類型根據(jù)激活方式的不同分為兩類。（一）受體調(diào)控的鈣通道（ROC）（二）電壓依賴的鈣通道（VDC）三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)四、鈣拮抗藥的分類（一）選擇性鈣拮抗藥1苯烷胺類：維拉帕米，加洛帕米，噻帕米等。2二氫吡啶類：硝苯地平，氨氯地平，尼莫地平等。3苯硫卓類：地爾硫卓等。（二）非選擇性鈣拮抗藥4二苯哌嗪類；桂利嗪、氟桂利嗪等。5普尼拉明類：普尼拉明等。6其他類：哌克西林等。第二節(jié) 鈣拮抗藥的作用及臨床應(yīng)用一、藥理作用（一）對(duì)心肌的作用1負(fù)性肌力作用 鈣拮抗藥阻滯Ca2+內(nèi)流，降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度，故心肌收縮力相應(yīng)減弱而呈負(fù)性肌力作用。由于對(duì)動(dòng)作電位0相

5、沒有影響，雖然影響2相坪臺(tái)，但對(duì)整個(gè)復(fù)極過程無明顯影響，即在未明顯影響興奮過程（電活動(dòng)）的情況下已經(jīng)抑制了心肌收縮力（機(jī)械活動(dòng)），稱為興奮-收縮脫偶聯(lián)。心肌收縮力減弱時(shí)，心臟功能降低，心肌耗氧會(huì)相應(yīng)減少。由于擴(kuò)血管降壓而導(dǎo)致的后負(fù)荷降低，也會(huì)顯著降低心臟的氧耗。2負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 Ca2+內(nèi)流除構(gòu)成心肌反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位的坪臺(tái)相外，也為竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位形成所必需。慢反應(yīng)細(xì)胞的0相去極主要是由Ca2+內(nèi)流所產(chǎn)生的，故對(duì)鈣通道阻滯劑敏感。因而可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。二氫吡啶類

6、藥物在整體用藥時(shí)，不表現(xiàn)負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用3對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用 鈣拮抗藥能阻滯Ca2+內(nèi)流，阻止鈣超負(fù)荷，減少ATP的分解，降低異常代謝物質(zhì)（包括自由基）在細(xì)胞內(nèi)的堆積，因此對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明本類藥物能縮小心肌梗死的范圍并減少梗死時(shí)血中酶含量的變化。對(duì)心肌缺血再灌流時(shí)出現(xiàn)的心律失常，鈣通道阻滯劑也有某種程度的預(yù)防作用。鈣通道阻滯劑對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用除以上原因外，還與它們能減少心肌作功、降低氧耗、擴(kuò)張冠脈增加缺血區(qū)供血及抗血小板聚集等有關(guān)。（二）對(duì)血管的作用 鈣拮抗藥通過其阻滯細(xì)胞膜上的慢通道而減少Ca2+內(nèi)流，因而能促使血管平滑肌舒張，對(duì)動(dòng)脈平滑肌的舒張作用尤其明顯，使

7、外周阻力降低，降壓作用明顯。本類藥物對(duì)大小冠脈均有擴(kuò)張作用，并改善側(cè)支循環(huán)，其增加冠脈流量的作用以雙氫吡啶類最強(qiáng)。尤其當(dāng)冠脈處于收縮狀態(tài)時(shí)，這種舒張作用更為明顯。所以其對(duì)以冠脈痙攣為主的變異型心絞痛效果尤其良好。由于本類藥物在降低冠脈阻力的同時(shí)，還能減輕心臟的后負(fù)荷，及減少心臟做功，從而改善了心肌對(duì)氧的供求關(guān)系，故對(duì)其它類型的心絞痛也有效。本類藥物也舒張腦、腎、腸系膜及肢體血管，用于治療腦血管和周圍血管痙攣性疾病。對(duì)靜脈的作用小于對(duì)動(dòng)脈的作用，故一般不增加靜脈容量。（三）對(duì)其他平滑肌的作用 鈣拮抗藥物可明顯松弛支氣管，較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。對(duì)支氣管還能減少組胺釋放和LTD

8、4的合成，減少支氣管粘液的分泌，故防治哮喘有效。（四）改善組織血流的作用 1抑制血小板聚集 鈣拮抗藥物可影響第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。2增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度（五）其他作用1抗動(dòng)脈粥樣硬化作用2抑制內(nèi)分泌腺的作用二、對(duì)鈣通道的作用方式（一）作用于鈣通道的狀態(tài) 鈣通道有三種功能狀態(tài)即靜息態(tài)、開放態(tài)和失活態(tài)。維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平作用于靜息態(tài)。（二）頻率依賴性（三）受體間的相互影響三、體內(nèi)過程口服后，它們在胃腸道的吸收很快而完全，且首關(guān)消除明顯，生物利用度較低，血漿蛋白結(jié)合率均高。四、臨床應(yīng)用（一）心血管系統(tǒng)疾病1、

9、高血壓 鈣拮抗藥能有效地降低血壓，可用于輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺疾患者。對(duì)嚴(yán)重高血壓可合用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥。2、心絞痛（1）穩(wěn)定型心絞痛（2）不穩(wěn)定型心絞痛：nif不宜單用，因可加重心肌缺血，宜與普萘洛爾合用。（3）變異型心絞痛：鈣拮抗藥直接緩解冠脈痙攣，同時(shí)改善血液流變學(xué)，降低心肌耗氧，是治療的首選藥。3心律失常 鈣拮抗藥ver、dil治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速及后除極、觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好效果；還可治療房顫和房撲，有效地拮抗洋地黃所致的心律失常，或由于冠狀動(dòng)脈痙攣所致的室性心動(dòng)過速和室顫。Nif具

10、有反射性加速心率的作用，因此不用于治療心律失常。4肥厚性心肌病 ver及氨氯地平可逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。5慢性心功能不全 長效鈣拮抗藥氨氯地平治療CHF已取得較好的效果。（二）腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率，治療短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣等。（三）其他 雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除，常用硝苯地平、尼莫地平。此外，對(duì)支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、早產(chǎn)、痛經(jīng)等也有效。其他還有一些潛在的臨床應(yīng)用，如動(dòng)脈粥樣硬化、食管賁門失弛緩癥、偏頭痛、間歇性跛行、腦卒中、勃起障礙、醛固酮增高、尿失禁、慢

11、性阻塞性肺疾患、癲癇、耳鳴、眩暈等。第三節(jié) 常用鈣拮抗藥一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine）藥理作用1擴(kuò)張血管 舒張冠狀動(dòng)脈和外周血管平滑肌。增加正常心肌和冠狀動(dòng)脈狹窄區(qū)的血流量。降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓，可治療肺動(dòng)脈高壓癥。2心臟 常用量時(shí)對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)的直接抑制作用很弱，對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)無明顯影響，并常被其反射興奮交感神經(jīng)的作用所掩蓋或抵消，故心率和房室傳導(dǎo)可不變或加快，心收縮力加強(qiáng)。氨氯地平(amlodipine)為第二代DHP類藥物，其主要特點(diǎn)：1起效慢。2口服吸收良好，生物利用度高，t1/2約為36小時(shí)，作用維持久。3血藥濃度的峰谷波動(dòng)小。4促進(jìn)緩激肽中介的NO

12、的產(chǎn)生。5防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，可用于治療高血壓、各型心絞痛和CHF。尼莫地平(nimodipine)尼莫地平為一強(qiáng)效腦血管擴(kuò)張藥。其脂溶性高，可迅速通過血腦屏障。其在降壓作用不明顯時(shí)就表現(xiàn)出對(duì)腦血管的舒張作用，并對(duì)腦細(xì)胞有保護(hù)作用?？捎糜谀X血管疾病，如蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性腦卒中，腦血管灌注不足，腦血管痙攣，癡呆、偏頭痛等。二、減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米及地爾硫卓(verapamil and diltiazem)藥理作用：1心臟 在離體實(shí)驗(yàn)?zāi)芙档透]房結(jié)起搏的自律性，減慢竇性頻率。對(duì)心肌具有負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用。2維持或增加冠脈血流。3擴(kuò)張血管降低血壓。4維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活

13、動(dòng)。臨床應(yīng)用：治療室上心律失常、心絞痛、高血壓心肌病等。在腎移植病人維拉帕米可減輕排斥反應(yīng)、防止環(huán)孢素的毒性，改善腎功能。三、其他鈣拮抗藥桂利嗪和氟桂利嗪主要用于治療腦血管功能障礙，治療偏頭痛或各種眩暈。藥學(xué)院藥理學(xué)教研室教案 【授課章節(jié)】： 抗心律失常藥【目的要求】熟悉心律失常發(fā)生機(jī)制，抗心律失常藥按作用機(jī)制的分類、各類藥物的主要作用特點(diǎn)。掌握常用抗心律失常藥奎尼丁、普魯卡因胺、利多卡因、苯妥英、普羅帕酮、普萘洛爾、維拉帕米、胺碘酮等藥物的作用、臨床用途及不良反應(yīng)；了解其它抗心律失常藥物的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用?！窘虒W(xué)重點(diǎn)】抗心律失常藥的基本電生理作用及常用藥物的作用、作用機(jī)制、用途及不良反應(yīng)。

14、【教學(xué)難點(diǎn)】抗心律失常藥的基本電生理作用?！窘虒W(xué)方法和手段】：講授【時(shí)數(shù)】：3學(xué)時(shí)。【教學(xué)內(nèi)容及時(shí)間分配】正常心肌電生理 10分鐘心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制 20分鐘抗心律失常藥的基本電生理作用及藥物分類 20分鐘常用抗心律失常藥 57分鐘抗心律失常藥的致心律失常作用 8分鐘小結(jié) 5分鐘【專業(yè)詞匯】quinidine；lidocaine；phenytoin; propafenone; amiodarone【思考題】1、折返激動(dòng)是怎樣形成的？2、抗心律失常藥分為哪幾類？各類包括哪些藥物？3、抗心律失常藥物共同的作用是什么？4、主要用于室性心律失常的藥物有哪些？5、對(duì)于室上性心律失常有效的藥物有哪

15、些？6、簡述奎尼丁、普魯卡因胺、胺碘酮的不良反應(yīng)？ 【主要講授內(nèi)容】： 心律失常是心動(dòng)頻率和節(jié)律的異常?？煞譃閮深?，即緩慢型：包括心動(dòng)過緩，傳導(dǎo)阻滯等。用阿托品或異丙腎上腺素治療。過速型：包括房性早搏、房性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、室性早搏、室性心動(dòng)過速及室性顫動(dòng)等，本章重點(diǎn)討論的是快速心律失常的藥物。心律失常發(fā)生的原因可由沖動(dòng)形成障礙及沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。 （一）沖動(dòng)形成障礙1、自律性異常：是引起心律失常的主要原因之一，正常時(shí),心肌受自律性較高的竇房結(jié)起搏細(xì)胞啟動(dòng)全心活動(dòng)。.自律細(xì)胞4相自發(fā)性除極速率加快或最大舒張電位變小或閾電位變大均可使沖動(dòng)形成增多而引

16、起快速性心律失常。2、后除極和觸發(fā)活動(dòng)：是引起心律失常的一個(gè)重要因素，后除極是在一個(gè)動(dòng)作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動(dòng)，膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常波動(dòng)發(fā)生，易引起觸發(fā)活動(dòng)。根據(jù)后除極發(fā)生的時(shí)間不同，可將其分為早后除極（ EAD）和晚后除極（DAD）。EAD發(fā)生在完全復(fù)極之前的2相或3相中，主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生振蕩。DAD是發(fā)生在動(dòng)作電位完全或接近完全復(fù)極時(shí)的一種短暫的振蕩性除極，系Ca2+過多而誘發(fā)Na+短暫內(nèi)流、洋地黃中毒等原因所致。（二）沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙1、 單純性傳導(dǎo)障礙：包括傳導(dǎo)減慢，傳導(dǎo)阻滯及單向傳導(dǎo)阻滯。2、折返激動(dòng)：指

17、一個(gè)沖動(dòng)沿著曲線的環(huán)形通路返回到其起源的部位，并可再次激動(dòng)而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。是引起心律失常的重要原因之一。如單次折返在心電圖上表示早搏,連續(xù)發(fā)生者可引起陣發(fā)性室上性或室性心動(dòng)過速。如單個(gè)微折返同時(shí)發(fā)生,則可引起心房或心室的撲動(dòng)和顫動(dòng)。產(chǎn)生折返激動(dòng)必須具備幾個(gè)條件:一是解剖上或功能上具有的環(huán)形通路,通路的長度大于沖動(dòng)的;“波長”;二是單向阻滯,有折返通路的存在;三是傳導(dǎo)速度減慢,使原己興奮的心肌的不應(yīng)期巳過。第一節(jié) 心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、正常心肌電生理（一） 心肌細(xì)胞膜電位 正常心肌在靜息時(shí)，膜內(nèi)負(fù)于外約為一90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮時(shí)，形成動(dòng)作電位（AP）。分為5個(gè)時(shí)相，0相

18、為快速除極，是鈉離子內(nèi)流所致。1相為快速復(fù)極初期，由鉀短暫外流所致。2相平臺(tái)期為緩慢復(fù)極，由鈣及少量鈉內(nèi)流及鉀外流所致。3相為快速復(fù)極末期，由鉀外流所致。4相為靜息期，非自律細(xì)胞的膜電位維持在靜息水平，其4相是一種鈉內(nèi)流的去極化電流；在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極。（二）心肌細(xì)胞電生理特性1、自律性：4相自動(dòng)去極化。2、傳導(dǎo)性：（1）膜電位水平（2）0相去極速率 3、有效不應(yīng)期（ERP）數(shù)值大，心肌不起反應(yīng)的時(shí)間延長不易發(fā)生快速型心律失常二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制（一）沖動(dòng)形成障礙1、自律性異常：自律細(xì)胞4相除極速度加快，最大舒張電位變小或閾電位變大均可使沖動(dòng)形成增多。2、后除極和觸發(fā)活動(dòng)

19、：根據(jù)后除極發(fā)生的時(shí)間不同，可將其分為早后除極（EAD）和晚后除極（DAD） （二）沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙1、單純性傳導(dǎo)障礙：包括傳導(dǎo)減慢，傳導(dǎo)阻滯及單向傳導(dǎo)阻滯。2、折返激動(dòng)：指一個(gè)沖動(dòng)沿著曲線的環(huán)形通路返回到其起源的部位，并可再次激動(dòng)而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。是引起心律失常的重要原因之一。第二節(jié) 抗心律失常藥的基本電生理作用及藥物分類（一）降低自律性：通過增加最大舒張電位，或減慢4相自動(dòng)除極速率，或上移閾電位等。（二）減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)：1、減少早后除極；2、減少晚后除極。（三）改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動(dòng)。1、 增強(qiáng)膜反應(yīng)性加快傳導(dǎo)，取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動(dòng)。2、 降低膜反應(yīng)性

20、減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返激動(dòng)。（四）延長不應(yīng)期終止及防止折返的發(fā)生，影響不應(yīng)期的三種情況。1、 延長APD、ERP，而以延長ERP更為顯著，為絕對(duì)延長ERP。2、 縮短APD、ERP而以縮短APD更為顯著，為相對(duì)延長ERP。3、 使相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化。二、抗心律失常藥的分類 四類I類藥：鈉通道阻滯藥，根據(jù)阻鈉通道情況又分為IA、IB、IC類。IA類 適度阻鈉，減慢傳導(dǎo)，延長復(fù)極，代表藥有奎尼丁、普魯卡因胺IB類 輕度阻鈉，傳導(dǎo)略減慢或不變，加速復(fù)極，代表藥有利多卡因、苯妥英鈉。IC類 重度阻鈉，明顯減慢傳導(dǎo)，對(duì)復(fù)極影響小，代表藥有氟卡尼、普羅帕酮。II類藥：-腎上

21、腺素受體阻斷藥。代表藥為普萘洛爾III類藥：延長復(fù)極（APD）的藥物。代表藥為胺碘酮IV類藥：鈣拮抗藥。代表藥為維拉帕米其他類藥：腺苷。 第三節(jié) 常用抗心律失常藥一、I類藥鈉通道阻滯藥 中度阻鈉內(nèi)流（一）IA類藥 奎尼丁(quinidine) 藥理作用 抑制心肌細(xì)胞膜上Na+通道。1、 降低自律性，減少異位起搏細(xì)胞4相Na+內(nèi)流。2、 減慢傳導(dǎo)、抑制O相Na+內(nèi)流。3、 延長有效不應(yīng)期，延長Na+通道失活后復(fù)活時(shí)間，延長ERP。4、 其他：抗M膽堿受體、阻斷受體、大量抑制心臟和抑制Ca2+。體內(nèi)過程口服吸收快、安全、生物利用度80%，心肌中藥物濃度為血漿的10倍，與血漿結(jié)合率為80%，10-2

22、0%原形腎排出。臨床應(yīng)用 廣譜1、 房顫、房撲復(fù)律治療。2、 轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性、室性心動(dòng)過速。3、 頻發(fā)性室上性和室性早搏。不良反應(yīng) 多、安全范圍窄1、 金雞納反應(yīng)：表現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。2、 心血管方面反應(yīng)：嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致奎尼丁暈厥（心電圖證實(shí)為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速等）。普魯卡因胺(procainamide)特點(diǎn)及應(yīng)用為廣譜抗心律失常藥，作用與奎尼丁相似，但較弱，無受體阻斷及抗膽堿作用，主用于室性早搏、室性心動(dòng)過速和急性心肌梗死時(shí)的室性心律失常。（二）IB類藥物 輕度阻鈉利多卡因(lidocaine)藥理作用 抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流。1、 在極低濃度時(shí)能減慢浦肯野纖維自律性，

23、提高心室致顫閾。2、 治療量時(shí)對(duì)浦肯野纖維傳導(dǎo)無明顯影響：（1）在心肌缺血時(shí)傳導(dǎo)明顯減慢；（2）血K+降低時(shí)，促進(jìn)K+外流，引起超極化，可加速傳導(dǎo)。3、 大劑量時(shí)則減慢傳導(dǎo)，甚至出現(xiàn)完全傳導(dǎo)阻滯。4、 相對(duì)延長有效不應(yīng)期：有利消除折返激動(dòng)，促進(jìn)3相K+外流。臨床應(yīng)用 只用于室性心律失常，是安全有效的藥物。1、 首選于急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心動(dòng)過速及心室顫動(dòng)。2、 器質(zhì)性心臟病引起的室性心律失常，如洋地黃中毒、外科手術(shù)，特別是危急病例者。體內(nèi)過程1、 首關(guān)消除明顯，不宜口服。2、 一般給藥短效20min。不良反應(yīng) 較輕（1）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如頭暈、嗜睡、大量時(shí)致驚厥等。（2）心血管反應(yīng)，

24、大劑量致心臟抑制、血壓下降等。苯妥英鈉(phenytoin sodium)特點(diǎn)及應(yīng)用1、 作用、用途、不良反應(yīng)似利多卡因，但不抑制傳導(dǎo)。2、 能與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)。3、 主用于強(qiáng)心苷中毒所致的室性心律失常和伴有房室傳導(dǎo)阻滯的室上性心動(dòng)過速及其他原因引起的室性心律失常。美西律(mexiletine)、妥卡尼(tocainide)特點(diǎn)及應(yīng)用作用、用途均與利多卡因相似，可口服、作用持久、安全范圍窄，不首選。（三）IC類：氟卡尼、恩卡尼、勞卡尼，重度阻鈉，明顯抑制傳導(dǎo)，對(duì)復(fù)極影響小。降低浦肯野纖維自律性，延長ERP。由于病死率高，一般不用，只用于

25、危及生命的室性心動(dòng)過速。普羅帕酮（propafenone,心律平）特點(diǎn)及應(yīng)用1、能降低浦肯野纖維及心室肌自律性，傳導(dǎo)減慢，延長ERP和APD。還阻斷受體和阻滯Ca+通道。2、用于室上性及室性早搏、心動(dòng)過速及預(yù)激綜合征等。3、心血管反應(yīng)嚴(yán)重：可致心律失常，如傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)功能障礙，加重心衰等。二、II類藥腎上腺素受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol, 心得安）特點(diǎn)及應(yīng)用1、 阻斷受體、抑制交感神經(jīng)興奮時(shí)的各種作用。如抑制竇房結(jié)、心房、浦肯野紆維自律性，此作用在情緒激動(dòng)時(shí)明顯，也能抑制兒茶酚胺所致的晚后除極而防止觸發(fā)活動(dòng)。2、 大劑量膜穩(wěn)定作用?？山档?相上升速度，明顯減慢傳導(dǎo)。對(duì)竇房結(jié)E

26、RP有明顯的延長作用。3、 適用于室上性心律失常，尤其對(duì)交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種室上性心律失常較好。對(duì)運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)、甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤、折返性室上性心動(dòng)過速均有效。美托洛爾(metoprolol)特點(diǎn)及應(yīng)用1、選擇性1受體阻斷藥，作用似普萘洛爾較弱對(duì)兒茶酚胺誘發(fā)的室性、室上性心律失常療效較好。2、主用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死等引起的嚴(yán)重心律失常。艾司洛爾(esmolol)為短效受體阻斷藥，主用于室上性心律失常，可減慢心房纖顫和心房撲動(dòng)的心室率，減少心肌耗氧量，縮小心肌梗死面積。三、III類藥選擇性延長復(fù)極的藥物胺碘酮（amiodarone,乙胺碘呋酮）廣譜、安全、有效、持久。藥理作用 阻滯

27、Na+、K+通道。阻斷、受體及T3、T4與其受體結(jié)合。1、 降低竇房節(jié)和浦氏纖維的自律性。抑制Na+、K+通道，阻斷有關(guān)。2、 減慢房室結(jié)和浦氏纖維的傳導(dǎo)速度。心室>心房作用。3、 延長心房肌和浦氏纖維的APD和ERP，與抑制K+、對(duì)抗T3、T4與受體結(jié)合有關(guān)。4、 松弛血管平滑肌、擴(kuò)張冠狀A(yù)、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保護(hù)缺血心肌。臨床應(yīng)用各種室上性及室性心律失常均有很好療效。不良反應(yīng)與劑量、給藥時(shí)間成正比。1、 過量主要是心動(dòng)過緩，也有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速、室顫。2、 長期用角膜微粒沉淀，面部色素沉著，嚴(yán)重而又罕見為肺間質(zhì)纖維化改變。3、 對(duì)碘過敏不用，久用應(yīng)檢查甲狀腺功能，測

28、T3、T4血濃度。索他洛爾(sotalol)特點(diǎn)及應(yīng)用1、為選擇性阻斷鉀通道藥，非選擇阻斷受體。2、延長APD、ERP對(duì)傳導(dǎo)無影響。3、用于各種心律失常。4、不良反應(yīng)發(fā)生率較低，也可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速及其他心血管反應(yīng)癥狀。三、 IV類藥鈣拮抗藥（窄譜）：主用于室上性心動(dòng)過速。常用維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)藥理作用 阻斷Ca2+通道1、 降低自律性，抑制慢反應(yīng)細(xì)胞，4相舒張期除極速率。2、 減慢傳導(dǎo)，抑制動(dòng)作電位0相最大上升速率和振幅。3、 延長ERP，消除折返。4、 阻斷受體及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周血管，減輕心臟負(fù)荷、耗氧。臨床應(yīng)用1、 iv治療陣發(fā)性室上性

29、心動(dòng)過速，效果極佳、首選。2、 房顫、房撲可減慢心室率有良效。3、 房性心動(dòng)過速。不良反應(yīng)iv快，引起心動(dòng)過緩，傳導(dǎo)阻滯，血壓下降等。五、其他類藥腺苷(adenosine)特點(diǎn)及應(yīng)用1、 腺苷激活腺苷受體激活與G蛋白偶聯(lián)的K+通道；K+外流細(xì)胞超極化自律性降低。2、 cAMP，不應(yīng)期延長，傳導(dǎo)減慢，抑制早后、晚后除極。3、 擴(kuò)張血管，抑制缺血區(qū)Ca2+內(nèi)流，增加能量產(chǎn)生。4、 用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。（含尖端扭轉(zhuǎn)性心速）。六、抗心律失常藥的致心律失常作用七、快速型心律失常的藥物選用（一）竇性心動(dòng)過速：-R阻斷藥，也可用維拉帕米。（二）心房纖顫，心房撲動(dòng)1、 轉(zhuǎn)為竇性心律用：奎尼?。ㄏ扔脧?qiáng)心苷

30、）或與受體阻斷藥合用。2、 預(yù)防復(fù)發(fā)：單用胺碘酮。3、 控制心頻率用強(qiáng)心苷或加用維拉帕米或-R阻斷藥。（三）室性早搏：首選-R阻斷藥、維拉帕米、胺碘酮、次選奎尼丁。（四）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：興奮迷走神經(jīng)，維拉帕米，普萘洛爾，胺碘酮。（五）室性早搏；首選普魯卡因胺，美西律，妥卡尼，急性心肌梗死引起用利多卡因，強(qiáng)心苷中毒用苯妥英鈉。（六）陣發(fā)性室性心動(dòng)過速；利多卡因，普魯卡因胺，美西律。（七）心室纖顫：利多卡因、普魯卡因胺。藥學(xué)院藥理學(xué)教研室教案 【授課章節(jié)】： 腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理【目的要求】熟悉RAS的構(gòu)成及其功能。掌握ACE抑制劑和AT1受體拮抗藥的作用機(jī)理。掌握ACE抑制劑卡托普利、

31、依那普利、賴諾普利、苯那普利等藥物的藥理作用與應(yīng)用、不良反應(yīng)；掌握AT1受體拮抗藥氯沙坦、纈沙坦等藥物的藥理作用與應(yīng)用、不良反應(yīng)；熟悉ACE抑制劑與AT1受體拮抗藥比較及合用問題?！窘虒W(xué)重點(diǎn)】ACE抑制劑和AT1受體拮抗藥的藥理作用與應(yīng)用?！窘虒W(xué)難點(diǎn)】ACE抑制劑和AT1受體拮抗藥的作用機(jī)理?！窘虒W(xué)方法和手段】：講授【時(shí)數(shù)】：1學(xué)時(shí)?！窘虒W(xué)內(nèi)容及時(shí)間分配】RAS的構(gòu)成及其功能 5分鐘ACE抑制劑和AT1受體拮抗藥的作用機(jī)理 10分鐘ACE抑制劑和AT1受體拮抗藥的藥理作用與應(yīng)用 23分鐘小結(jié) 2分鐘【專業(yè)詞匯】rennin-angiotensin system(RAS); angiotensi

32、n converting enzyme(ACE); captopril；enalapril; lisinopril; benazepril; losartan; valsartan【思考題】ACE抑制劑和AT1受體拮抗藥的藥理作用與應(yīng)用？【主要講授內(nèi)容】： 一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利、貝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。作用機(jī)制1、抑制AngI轉(zhuǎn)化酶活性，使AngII量降低。2、抑制緩激肽（BK）的降解，使血中BK含量增高，促進(jìn)NO、血管內(nèi)皮超極化因子和PGI2的生成發(fā)揮作用。3、直接或間接降低NA、加壓素、ET1

33、的含量，增加腺苷酸環(huán)化酶活性和細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。4、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響（1）降低全身血管阻力，增加心排出量，增加腎血流量。（2）降低室壁張力，改善心舒張功能。5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。逆轉(zhuǎn)肥厚重構(gòu)的機(jī)制1、 AngII的促生長作用2、 AngII快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長、增殖，對(duì)重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。3、 ACE抑制藥減少AngII的形成，在防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚，在CHF治療中取得較好的效果。臨床應(yīng)用治療CHF療效突出，應(yīng)無限期終生用藥。不僅可緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，而且逆轉(zhuǎn)心室肥厚，降低病死率。二、血管緊張素II受

34、體（AT1）拮抗藥氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦特點(diǎn)應(yīng)用1、 直接阻斷血管緊張素II（AngII）與其受體的結(jié)合發(fā)揮拮抗作用：（1）拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII。（2）拮抗對(duì)非ACE途徑產(chǎn)生的AngII。（3）拮抗AngII的促生長作用。2、 用途似ACE抑制藥。藥學(xué)院藥理學(xué)教研室教案 Chapter 25 Antithpertensive Drugs Aims:1.Mastering the mechanism of action and clinical application of loop diuretics.2.Mastering the ant

35、i-hypertensive action, mechanism, and adverse reaction of-adrenergic antagonists.3.Mastering the anti-hypertensive action of the drugs: calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, sympathetic inhibitors, AngII receptor antagonists, such as losartan and hemangiectasia drugs.4.

36、Understanding the classification of anti-hypertensive drugs.5.Understanding the anti-hypertensive drugs in combination.Teaching Contents and learning time distribution:1. Hypertension introduction and the classification of anti-hypertensive drugs: 35 minute2.The anti-hypertensive drugs used commomly

37、: 70 minute3.The other anti-hypertensive drugs: 25 minute4.The reasonable application of anti-hypertensive drugs: 10 minuteAssistant Teaching:Make use of projectorvocabulary list: thiazides, clonidine, moxonidine, reserpine, guanethidine, prazosin, propranolol, hydralazine, diazoline, nifedipine, ca

38、ptopril, losartan.Review:1.What are the effects and clinical uses of propranolo? 2.What is mechanism of action of clonidine?3.How about is ADR of prazosin.Teaching contents:. Introduction A. Diagnosis: Systolic blood pressure greater than 160 mmHg, diastolic blood pressure greater than 95mmHg. B. Th

39、e Etiology of Essential Hypertension】BP=CO (cardiac output)×PVR (peripheral vascular resistance)When CO or PVR increase, the BP may be higher than normal.C. Classification by principal Site of Action】1. Kidney: diuretics (thiazides, loop diuretics, potassium sparing diuretics)2. Alter the

40、sympathetic nervous system activitya. CNS: clonidine, -methyldopab. Ganglionic blockers: trimethaphanc.  Postanglionic sympathetic neuron inhibitors: reserpine, guanethidined.  Adrenergic receptor blockers1)  Alpha blockers: nonselective: phentolamine; selecti

41、ve: prazosin2)  Beta blockers: propranolol, atenolol3)  Alpha and beta blockers: labetolol3.  Vasodilators:a.  Arteriolar: hydralazineCalcium channel blockers: nifedipinePotassium channel openers: minoxidil, diazoxideb. Arteriolar and venous: sodium nitro

42、prusside4.  Alter renin-angiotensin system:a. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI): captopril, enalaprilb.  Angiotensinreceptor blockers: saralasin, losartan. Diuretic agentsThiazides The thiazides are the most frequently used diuretics.A. Mechanism of Action1. Th

43、e early hypotensive effect is related to a reduction in blood of volume and cardiac output.2. The long-term effect is related to a reduction in PVR.Excretion of sodium increased and body sodium stores decreased alter using diuretics.Decreasing in intracellular concentration of sodium promotes the so

44、dium-calcium exchange and leads to lowering the intracellular concentration of calcium.A decrease of the sensitivity of blood vessel responses to NA reduced the PVR and BP finally. B. Clinical Uses Mild and moderate hypertension with normal renal and cardiac function, low-renin hypertension.C. Untow

45、ard effects Increase plasma renin activity, and other adverse effects (see chapter 24).Furosemide Furosemide has a weaker antihypertensive effect and can cause severe electrolyte imbalance. The clinical uses include: severe hypertention, especially with renal insufficiency and cardiac failure.Spiron

46、olactone Spironolatone,a potassium-sparing diuretic has mild hypotensive and diuretic effects.The clinical uses include: to be used in combination with thiazides and loop diuretics (enhance antithypertensive effects, lower potassium loss), to keep electroly in balance. Drugs that alter sympathetic n

47、ervous system functionCentrally acting sympathetic agentA. Clonidine1. Pharmacological Effects and Mechanism of Action 1). Transient pressor effect : stimulate the peripheral 1-receptor directly. Intravernous injection of clonidine (but not oral administration) cause an initial increase in both syst

48、olic and diastolic pressure. 2). Blood pressure decrease permanently a. Stimulate postsynaptic2-R of secondary neuron of nucleus solitary tract,causes a reduction of peripheral sympathetic nervous system activity.b. Stimulate 1-imidazoline receptor in rostral ventrolateral medulla oblongata, results

49、 in decreasing of peripheral sympathetic activity and blood pressure.3). Decrease plasma renin activity4).Vesodilative effect: Clonidine decreases renal vascular resistance, while the renal blood flow remains essentially unchanged.2. Clinical Use Moderate to severe hypertension, hypertension emergen

50、ciencies (intravenous administration), and hypertention with renal insufficiency or peptic ulcer.3. Untoward Effects Dry mouth, cause or worsen depression, sedation, rebound hypertensive crises (due to abrupt cessation of clonidine), sodium and water retention (require concurrent diuretic therapy).

51、The tricyclic antidepressants block the hypotensive effect of clonidine.4. Preparation A transdermal preparation releases clonidine at a constant rate for 7-days periods and reaches to the steady state of plasma concentration at 2-3days.Plasma levels of clonidine correlate directly with the magnitud

52、e of side-effect, especially sedation and dry mouth. When transdermal clonidine has been subsitituted for the oral form of the agent, there has been a marked reduction in the incidence of side effects.B. Moxonidine Moxonidine is a second generation of centrally acting antihypertensive agent. Mild si

53、de effects.C. -Methyldopa1. Pharmacological Effects1). Decrease the BP both in supine and standing position2). Decrease in CO and PVR, especially in renal vascular resistance3). Inhibits plasma renin activity2. Mechanism of Action -methyldopa can pass through the blood-brain barrier easily. DD

54、and DBH -methyldopa -methylnorepinephrine3. Clinical Uses Moderate hypertension, hypertension with renal insufficiency.4.Untoward EffectsSedation, dry mouth, drug fever, a positive result of direct Coombstest, orthostatic hypotension(rarely).D. Ganglionic Blockers Most ganglionic blocking agents are no longer available clinically because of intolerable toxicity. E. Agents that Block Postganglionic Adrenergic NeuronReserpine1. Pharmacological Effects1). Lower BP