心腎專家解析鈣拮抗劑熱點(diǎn)問題

1、心、腎專家解析鈣拮抗劑熱點(diǎn)問題 近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展和對高血壓疾病的進(jìn)一步認(rèn)識，鈣拮抗劑（CCB）逐漸成為臨床抗高血壓治療的主流藥物之一。但是，CCB的臨床應(yīng)用卻存在一些誤解和誤區(qū)。如何正確看待這些問題呢？讓我們來聽聽三位專家的建議。 心內(nèi)科熱點(diǎn)問題 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 施仲偉 教授 問題1. 一些研究表明，心率增加能顯著增加死亡率，而CCB在這方面的爭論很多。CCB對心率的影響究竟如何？ 施仲偉教授：硝苯地平控釋片的血藥濃度穩(wěn)定，因此患者心率不加快或僅輕微增加。例如在ACTION試驗(yàn)中，3825例冠心病患者接受硝苯地平控釋片治療平均4.9年，平均心率僅比安慰劑組增加1次/分

2、。在INSIGHT試驗(yàn)中，3157例高血壓患者接受硝苯地平控釋片治療3.1年，平均心率比基線時(shí)還低。氨氯地平對高血壓或冠心病患者心率的影響不清楚，因?yàn)锳LLHAT和CAMELOT試驗(yàn)均未公布心率數(shù)據(jù)。在一些小規(guī)模的頭對頭比較研究中，與硝苯地平控釋片相比，氨氯地平和非洛地平緩釋片更容易激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，因此心悸和心動過速等不良反應(yīng)較為多見。 問題2. 2007年歐洲指南推薦的CCB適應(yīng)證中無心衰，但也有些CCB被認(rèn)為可用于治療心衰，應(yīng)如何看待這一問題？ 施仲偉教授：10多年前CCB曾廣泛用于心力衰竭（心衰）治療。隨著心衰治療策略從“強(qiáng)心利尿擴(kuò)血管”轉(zhuǎn)變?yōu)椤白钄喈惓＜せ畹纳窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)”，血管緊張

3、素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、受體阻滯劑和利尿劑成為治療心衰的主要藥物。更由于一些臨床研究顯示，CCB用于心衰患者不但無益甚至可能有害，CCB已退出心衰治療領(lǐng)域，不能用于治療心衰。 長效CCB有以下幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。 PRAISE：1153例心衰患者被隨機(jī)分入氨氯地平組或安慰劑組，平均治療13.8個(gè)月，氨氯地平組主要終點(diǎn)事件（死亡或因心血管病住院）發(fā)生率降低9%（P=0.31）。在非缺血性心肌病心衰亞組中，氨氯地平組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低31%（P=0.04），死亡率降低46%（P<0.001）。但是，這些結(jié)果實(shí)際上已被PRAISE-2試驗(yàn)否定。PRAISE-2：1652例非缺血性心肌病

4、心衰患者被隨機(jī)分組接受平均48個(gè)月的治療，氨氯地平組死亡率比安慰劑組增加9%（P=0.32）。遺憾的是，PRAISE-2試驗(yàn)的結(jié)果于10年前在美國心臟學(xué)會大會上口頭報(bào)告后，至今未全文發(fā)表，以致很少有人知曉。V-HeFT ：450例心衰患者在接受常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安慰劑或非洛地平緩釋片，平均隨訪18個(gè)月，非洛地平組死亡率增加8%（P=NS）。MACH-1：2590例心衰患者接受米貝地爾或安慰劑治療26個(gè)月，米貝地爾組死亡率增加11%（P=NS）。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，CCB不能減少心血管事件，不能降低死亡率，因此不應(yīng)用于治療心衰。目前，各國高血壓指南都把心衰列為CCB的相對禁忌證。 根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)

5、資料，心衰患者因頑固性高血壓或心絞痛而不得不使用CCB時(shí)，可考慮使用氨氯地平、非洛地平緩釋片或硝苯地平控釋片。 問題3. CCB可用于治療心梗嗎？施仲偉教授：ST段抬高心肌梗死（心梗）患者在急性期不能用CCB。非ST段抬高急性冠脈綜合征患者使用足量受體阻滯劑和硝酸酯類藥物后心肌缺血仍未控制，或因禁忌證不能用受體阻滯劑時(shí)，可考慮用非二氫吡啶類CCB。 圖1 硝苯地平控釋片長期使用不影響心率 腎臟科熱點(diǎn)問題 旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院林善錟 教授 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院胡昭 教授 問題1. 鈣通道亞型（如L、N型等）如何分類？作用于不同通道亞型的CCB腎保護(hù)作用是否有差異，在腎臟科有何臨床意義？ 林善錟教授：根

6、據(jù)不同基因表達(dá)及鈣通道功能特點(diǎn)，鈣通道可分為三大類，即Cav1、Cav2和Cav3。Cav1為L型，分布在骨胳肌、心、腦、平滑肌及腎臟入球動脈；Cav2為P/Q、N、R型，分布在腦、垂體、腎臟；Cav3為T型，在心、腎、腦、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等多處分布。各種鈣通道可為相應(yīng)藥物所阻斷，統(tǒng)稱為CCB。通常用以治療高血壓的CCB主要是阻斷L型鈣通道。 胡昭教授：國際藥理學(xué)聯(lián)合會在美國藥理學(xué)綜述雜志發(fā)表的文章中指出：目前臨床常用的二氫吡啶類CCB（硝苯地平控釋片、氨氯地平、非洛地平等）都屬于阻斷L型通道的CCB。目前爭論的有關(guān)L/N通道的問題僅有少數(shù)動物試驗(yàn)，并無任何臨床證據(jù)支持，更沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支

7、持。至于CCB亞型的爭論結(jié)果如何，還需有更多基礎(chǔ)研究和隨機(jī)對照臨床研究才能確定。 問題2. 降低系統(tǒng)血壓和降低腎小球囊內(nèi)壓的意義有何不同？從腎保護(hù)的角度看，哪種血壓的降低更重要？ 林善錟教授：在腎臟領(lǐng)域應(yīng)用CCB的最主要機(jī)制是降低血壓。但由于腎小球出、入球小動脈的收縮或舒張可改變腎小球跨膜壓，后者除決定腎小球?yàn)V過外，還影響蛋白尿生成、腎小球硬化等，因此不同CCB對跨膜壓的影響成為比較不同CCB在腎病中優(yōu)越性的重要課題。 一些大型研究（如ALLHAT）比較了各類降壓藥，理論上腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑有特別優(yōu)勢，但結(jié)果并非如此，因此臨床情況并不那么簡單。而在腎病時(shí)，降低血壓可能比改變腎內(nèi)

8、壓更重要。即使對糖尿病患者，在蛋白尿、終末期腎病發(fā)生等方面，短效硝苯地平相比ACEI有不利之處，但長效硝苯地平并不比ACEI明顯較差，似乎也支持此論點(diǎn)。 胡昭教授：降低系統(tǒng)血壓本身就可降低腎小球囊內(nèi)壓力，改善腎小球血流動力學(xué)。從腎保護(hù)角度講，降低系統(tǒng)血壓對腎小球囊內(nèi)壓的影響更大。2007年歐洲高血壓指南中已有非常清楚的表述：與降壓帶來的保護(hù)益處相比，降壓外治療的益處相當(dāng)?。▋H占5%10%）。 問題3. CCB擴(kuò)張出、入球小動脈的作用如何，對腎保護(hù)有何影響？ 林善錟教授：作用于L通道的硝苯地平幾乎僅擴(kuò)張入球小動脈；氨氯地平也主要擴(kuò)張入球小動脈；地爾硫 及維拉帕米可抑制入球小動脈收縮，對出球小動脈

9、作用也相似，似乎對腎病較有利，但其降壓作用很弱，實(shí)際并不單用于伴高血壓的腎病患者。T通道參與出、入球小動脈收縮，且刺激醛固酮合成，而醛固酮與腎臟纖維化明確相關(guān)，因此T通道阻斷劑似乎是較理想的降壓同時(shí)可保護(hù)腎臟的CCB，這在動物試驗(yàn)中被證實(shí)。遺憾的是，此阻斷劑因嚴(yán)重副作用不能用于臨床。 胡昭教授：常用的二氫吡啶類CCB（硝苯地平控釋片、氨氯地平、非洛地平等）擴(kuò)張入球小動脈的作用均強(qiáng)于擴(kuò)張出球小動脈。因此，如果只從局部微血管角度考慮，它們都會增加囊內(nèi)壓。這里，必須明確一點(diǎn)：CCB應(yīng)用于腎病患者，無論是單用還是聯(lián)用，其目的就是降低系統(tǒng)血壓，而不是改善局部微循環(huán)。 問題4. CCB應(yīng)用于透析患者有何優(yōu)勢？不同CCB療效有何不同？ 胡昭教授：在中國透析患者的降壓治療中，CCB仍是首選藥。CCB對透析患者降壓有效且耐受性良好，尤其對于容量負(fù)荷重的患者。CCB對透析患者中很常見的左室肥厚、舒張功能障礙和穩(wěn)定性冠心病患者有益。CCB可顯著減少透析患者心血管死亡。多數(shù)應(yīng)用CCB的患者無需在透析后追加藥物。 一個(gè)藥物能否被透析清除與其血漿蛋白結(jié)合率、分子大小、表觀分布容積以及透析方式、血液透析膜的性質(zhì)等有關(guān)。臨床上常用的二氫吡啶類CCB（硝苯地平控釋片、氨氯地平、非洛地平等）不被血液透析清除，但個(gè)別CCB會被腹膜透析清除。對透析患者，應(yīng)選擇使用蛋白結(jié)合率高、不易被透析清除