化藥新藥開(kāi)發(fā)項(xiàng)目計(jì)劃表(原料藥和制劑開(kāi)發(fā))

1、項(xiàng)目開(kāi)題準(zhǔn)備工作計(jì)劃開(kāi)題準(zhǔn)備工作計(jì)劃項(xiàng)目背景*1:類別工作內(nèi)容現(xiàn)狀及計(jì)劃內(nèi)容責(zé)任人預(yù)計(jì)完成時(shí)間完成情況統(tǒng)計(jì)合成 研究 相關(guān) 準(zhǔn)備 工作合成研究情況報(bào)告*2合成路線選擇報(bào)告*3小試工藝摸索試驗(yàn)方案及關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)報(bào)告 （見(jiàn)附件S02）原料小試研究信息表（見(jiàn)附件S03）確定的合成工藝報(bào)告制劑制劑處方及工藝文獻(xiàn)綜述及處方及工藝摸索方案4原研制劑基本性能參數(shù)研究及報(bào)告質(zhì)量研究原料藥及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)查詢6120原料藥有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法預(yù)實(shí)驗(yàn)原料藥含量測(cè)定檢驗(yàn)方法預(yù)實(shí)驗(yàn)原料藥其他主要檢測(cè)檢驗(yàn)方法預(yù)實(shí)驗(yàn)制劑有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法預(yù)實(shí)驗(yàn)制劑含量測(cè)定檢驗(yàn)方法預(yù)實(shí)驗(yàn)制劑其他主要檢測(cè)（溶出度等）檢驗(yàn)方法預(yù)實(shí)

2、驗(yàn)原料藥起始關(guān)鍵原料及關(guān)鍵中間體的質(zhì)量研究8 （見(jiàn)附件S-04 ）原料藥起始關(guān)鍵原料及關(guān)鍵中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)研究情況分析表*9原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初稿10制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初稿參比制劑的檢驗(yàn)物料 及設(shè) 備準(zhǔn) 備原料藥樣品（需計(jì)算原料送檢、制劑處方摸索及送檢樣品的 用量）提供計(jì)劃原料藥對(duì)照品提供計(jì)劃雜質(zhì)對(duì)照品提供計(jì)劃原研制劑提供計(jì)劃特殊試藥試劑、設(shè)備（包括色譜柱）等的采購(gòu)清單注冊(cè)準(zhǔn)備報(bào)生產(chǎn)的項(xiàng)目需要變更“生產(chǎn)許可證”課題 負(fù)責(zé) 人確疋總負(fù)責(zé)人合成課題負(fù)責(zé)人原料藥質(zhì)量研究負(fù)責(zé)人制劑課題負(fù)責(zé)人備注說(shuō)明：*1:項(xiàng)目背景主要包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、中文化學(xué)名、英文化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量；產(chǎn)品的原研廠家、產(chǎn)品

3、的劑型、規(guī)格；國(guó)內(nèi)外使用情況; 注冊(cè)分類；國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)情況；適應(yīng)癥等信息。*2 :現(xiàn)階段合成技術(shù)屬于小試或生產(chǎn)；是否進(jìn)行過(guò)規(guī)模化的樣品試制，如果有，多大規(guī)模；能否提供符合國(guó)外藥典的樣品；能否提供合成路線中的中間體及 數(shù)量；能否提供國(guó)外藥典要求的雜質(zhì)對(duì)照品，如果不能提供，建議如何解決。該報(bào)告由合成研究人員提供。*3 :主要內(nèi)容為簡(jiǎn)述文獻(xiàn)調(diào)研的合成路線，并對(duì)為什么采用現(xiàn)在的合成路線給出的選擇依據(jù)。*4 :對(duì)制劑處方及工藝的文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜述，對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況進(jìn)行描述，并擬定預(yù)試驗(yàn)方案（包括輔料相容性試驗(yàn)等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方案）*5 :根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果初步確定處方及工藝，為后續(xù)處方工藝研究提供參考依據(jù)。*6 :以

4、列表的形式將文獻(xiàn)中原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)及內(nèi)容的進(jìn)行對(duì)比，形成質(zhì)量研究預(yù)實(shí)驗(yàn)初步方案。*7 :對(duì)主要檢驗(yàn)方法（有關(guān)物質(zhì)、含量、聚合物、溶出度等）進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)前需要擬定方案，試驗(yàn)后需要形成試驗(yàn)研究報(bào)告。*8 :擬定關(guān)鍵起始原料及中間體質(zhì)量研究方案書（S-04），設(shè)置的質(zhì)控指標(biāo)要有針對(duì)性，如：手性起始原料要設(shè)置光學(xué)純度考察項(xiàng)目，質(zhì)控限度的確定要有充足的依據(jù)，需要三批的實(shí)測(cè)結(jié)果并追蹤起始原料及中間體中的雜質(zhì)對(duì)終產(chǎn)品的影響結(jié)果（如：某SM中含有10%勺雜質(zhì)A,但研究顯示去存在對(duì)后續(xù)反應(yīng)無(wú)影響，終產(chǎn)品中無(wú)雜質(zhì) A或雜質(zhì)A小于0.1%時(shí)，可以在標(biāo)準(zhǔn)中定為雜質(zhì) A小于10%;按方案書進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)并

5、提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果形成報(bào)告,并制定主要起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。*9 :根據(jù)文獻(xiàn)、預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果、關(guān)鍵起始原料及中間體雜質(zhì)情況追蹤試驗(yàn)結(jié)果對(duì)雜質(zhì)情況列表分析。*10 :根據(jù)前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初稿，該初稿需經(jīng)相關(guān)技術(shù)人員討論確定。*11 :定稿的合成工藝報(bào)告，需要詳細(xì)描述工藝過(guò)程、反應(yīng)終點(diǎn)控制方法、中間體控制方法及收率數(shù)據(jù)等。原料藥項(xiàng)目實(shí)施計(jì)劃書制定人：時(shí)間：審核人：時(shí)間：項(xiàng)目名稱內(nèi)容完成時(shí)間責(zé)任人記錄顯示時(shí)間殘留溶劑測(cè)定預(yù)試驗(yàn)色譜柱、頂空平衡溫度和平衡時(shí)間、樣品濃度等色譜條件的選擇原料藥結(jié)構(gòu)確證原料藥結(jié)構(gòu)確證方案原料藥結(jié)果確證報(bào)告雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證方案雜質(zhì)結(jié)果確證報(bào)

6、告質(zhì)量研究方案書具體要求見(jiàn)附件質(zhì)量研究殘留溶劑丙酮、二氯 甲烷、甲苯、 三乙胺測(cè)定 方法驗(yàn)證專屬性準(zhǔn)確度線性檢測(cè)限與定量限耐用性限度檢查：批次：數(shù)據(jù)整理及原始記錄有關(guān)物質(zhì)方法驗(yàn)證驗(yàn)證方案專屬性線性準(zhǔn)確度耐用性檢測(cè)限定量限精密度溶液穩(wěn)定性限度檢查：批次：數(shù)據(jù)整理、原始記錄并形成驗(yàn)證報(bào)告異構(gòu)體方法驗(yàn)證驗(yàn)證方案專屬性線性檢測(cè)限定量限準(zhǔn)確度耐用性限度確定：批次：101001-03數(shù)據(jù)整理、原始記錄并形成驗(yàn)證報(bào)告含量測(cè)定方法驗(yàn)證驗(yàn)證方案準(zhǔn)確度線性精密度限度確認(rèn)：批號(hào)：數(shù)據(jù)整理、原始記錄并形成驗(yàn)證報(bào)告外觀、溶解度試驗(yàn)批號(hào)：比旋度測(cè)定批號(hào)：引濕性批號(hào)：紅外鑒別試驗(yàn)批號(hào)：水分測(cè)定批號(hào)：熾灼殘?jiān)椭亟饘倥?hào)：氯

7、化物批號(hào)：砷鹽批號(hào)：數(shù)據(jù)整理、原始記錄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定正式的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說(shuō)明穩(wěn)定性0天批號(hào)：影響因素5天批號(hào)：影響因素10天批號(hào)：加速1月批號(hào)：加速2月批號(hào)：加速3月批號(hào)：加速6月批號(hào)：長(zhǎng)期試驗(yàn)3月批號(hào)：長(zhǎng)期試驗(yàn)6月批號(hào)：長(zhǎng)期試驗(yàn)9月批號(hào)：長(zhǎng)期試驗(yàn)12月批號(hào)：數(shù)據(jù)整理及原始記錄穩(wěn)定性樣品的準(zhǔn)備及相關(guān)管理記錄小試生產(chǎn)場(chǎng)地及設(shè)備的確認(rèn)工藝研究相關(guān)質(zhì)量監(jiān)控記錄放大及生產(chǎn)生產(chǎn):生產(chǎn)工藝規(guī)程放大批記錄（批號(hào)：）批生產(chǎn)記錄模板放大及中試信息表-中試及工藝驗(yàn)證批記錄（批號(hào)：1）工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告車間精烘包輔助記錄其他申報(bào)資料CTD正文及匯總資料CTD正文及匯總資料的審 核申報(bào)資料中涉及臨床、藥 理、毒理、專利

8、、說(shuō)明書申報(bào)資料（1-6號(hào)）中涉及藥學(xué)部分資料申報(bào)資料的審核原始記錄匯總檢杳物料原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)記錄、物料來(lái)源、供應(yīng)商相關(guān)資 質(zhì)材料、購(gòu)買發(fā)票、供應(yīng) 商報(bào)告書、供貨協(xié)議、物料臺(tái)賬現(xiàn)場(chǎng)核查準(zhǔn)備物料現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量研究現(xiàn)場(chǎng)注冊(cè)申報(bào)注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)表格的填寫注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)表格的審核注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤滑F(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)間確定送檢樣品的準(zhǔn)備送檢樣品的準(zhǔn)備檢驗(yàn)資料提交電子版的提交前審核紙質(zhì)版提交前審核制劑項(xiàng)目實(shí)施計(jì)劃書制定人：時(shí)間：審核人：時(shí)間：制劑處方及工藝內(nèi)容完成時(shí)間責(zé)任人記錄顯示時(shí)間小試研究信息表原料藥與輔料的相容性試驗(yàn)及報(bào)告制劑處方及工藝摸索試驗(yàn)制劑處方及工藝摸索試驗(yàn)相關(guān)小試記錄制劑處方及工藝摸索試驗(yàn)相關(guān)檢驗(yàn)記錄

9、制劑處方及工藝的確定報(bào)告質(zhì)量研究溶出度方法選 擇方法及溶出介質(zhì)的選擇轉(zhuǎn)速的選擇檢測(cè)波長(zhǎng)的確定溶出度方法驗(yàn)證輔料的干擾試驗(yàn)、濾膜吸附試驗(yàn)以及濾膜被溶出 介質(zhì)溶解后的干擾試驗(yàn)線性試驗(yàn)準(zhǔn)確度試驗(yàn)（回收試驗(yàn)）溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)精密度試驗(yàn)項(xiàng)下的重現(xiàn)性和中間精密度耐用性試驗(yàn)整理數(shù)據(jù)、相關(guān)記錄有關(guān)物質(zhì)方法驗(yàn)證專屬性線性準(zhǔn)確度耐用性檢測(cè)限定量限精密度溶液穩(wěn)定性限度確認(rèn)：批次：整理數(shù)據(jù)、相關(guān)記錄異構(gòu)體含量測(cè)定方法驗(yàn)證專屬性線性檢測(cè)限定量限準(zhǔn)確度耐用性限度確定：批次：數(shù)據(jù)整理及原始記錄含量測(cè)定 方法驗(yàn)證準(zhǔn)確度線性精密度批次：整理數(shù)據(jù)、相關(guān)記錄固體制劑微生 物測(cè)定方法（培 養(yǎng)基稀釋法）驗(yàn) 證方法驗(yàn)證（按中國(guó)藥典2010

10、版要求進(jìn)行驗(yàn)證培養(yǎng)基稀釋法）限度確認(rèn)：批號(hào):數(shù)據(jù)整理、原始記錄并形成驗(yàn)證報(bào)告注射劑尢菌方 法學(xué)驗(yàn)證培養(yǎng)基的配制培養(yǎng)基的無(wú)菌檢查培養(yǎng)基的靈敏度薄膜過(guò)濾法注射劑細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)疋方法學(xué)驗(yàn)證鱟試劑靈敏度復(fù)合試驗(yàn)與細(xì)菌內(nèi)毒素限值的確定干擾預(yù)實(shí)驗(yàn)與供試品干擾試驗(yàn)固體制劑注射劑其他檢測(cè)項(xiàng)目擬定正式的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說(shuō)明穩(wěn)定性試驗(yàn)0天批號(hào)：影響因素5天批號(hào)：影響因素10天批號(hào)：加速1月批號(hào)：加速2月批號(hào)：加速3月批號(hào)：加速6月批號(hào)：長(zhǎng)期試驗(yàn)3 月批號(hào)：長(zhǎng)期試驗(yàn)6 月批號(hào)：長(zhǎng)期試驗(yàn)9批號(hào)：月長(zhǎng)期試驗(yàn)12月批號(hào)：數(shù)據(jù)整理及原始記錄穩(wěn)定性樣品的準(zhǔn)備及相關(guān)管理記錄制劑生產(chǎn)生產(chǎn)場(chǎng)地及設(shè)備的確認(rèn)工藝研究相關(guān)質(zhì)量監(jiān)控記錄生產(chǎn)工藝規(guī)程放大批記錄（批號(hào)：）批生產(chǎn)記錄模板放大及中試信息表-中試及工藝驗(yàn)證批記錄（批號(hào)：）工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告車間輔助記錄其他申報(bào)資料CTD正文及匯總資料CTD正文及匯總資料的審核申報(bào)資料中涉及臨床、藥理、毒理、專利、說(shuō)明書申報(bào)資料（1-6號(hào)）中涉及藥學(xué)