前列腺癌疫苗的研究進展.docx

1、前列腺癌疫苗的研究進展蔡颼，焦順昌解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100853摘要：前列腺癌在世界范圍內(nèi)呈增長趨勢，目前傳統(tǒng)治療遭遇瓶頸，如何進-步提高前列腺癌尤其去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistantproslatecancer,CRPC)療效的同時降低治療的不良反應(yīng)，并通過調(diào)動Fl身特異性細胞免疫殺傷機制來治療腫瘤的疫苗研究受到熱切的關(guān)注。2010年前列腺癌疫mSipuleu-T通過美國FDA批準進入臨床，標志著腫瘤疫苗從基礎(chǔ)和臨床前研究正式進入臨床治療時代。前列腺癌具有合適的靶抗原，腫瘤負荷相對其他腫瘤小.發(fā)展緩慢.經(jīng)過疫苗治療后容易誘導(dǎo)機體的特異性免疫反應(yīng)。這篇綜述主要

2、總結(jié)了前列腺癌疫苗相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究，并討論其存在的主要問題和前景。關(guān)鍵詞：前列腺癌；疫苗；樹突狀細胞；病毒；細胞因子中圖分類號：R734.2文獻標志碼：A文章編號：2095-5227(2014)09-0974-06DOI:10.3969/j.issn.2095-5227.2014.09.027網(wǎng)絡(luò)出版時間：2014-04-1116:43網(wǎng)絡(luò)出版地址：AdvancesinresearchofprostaticcancervaccinesCAIYang,JIAOShun-changDepartmentofMedicalOncology,ChinesePLAGeneralHospital.Beij

3、ing100853,ChinaCorrespondingauthor:JIAOShun-chang.Email:jiaoscAbstract:Theprevalenceofprostaticcancerincreasesworldwideinrecentyears,anditstraditionaltherapiesarefacedwithmanydifficulties.Howtoimprovethecurativeeffectofdifferenttherapiesonprostaticcancer,especiallycastration-resistantprostatecancer(

4、CRPC)byreducingtheirtoxicandadverseeffectsandboostingthekillingmechanismofspecificcellimmunesystemwithtumorvaccinesishighlyconcerned.Theprostaticcancervaccine,sipuleucel-T,approvedbyFDAin2010,hasbeenusedinclinicalpractice,indicatingthattumorvaccineshaveofficiallyenteredintotheclinicaltreatmenttimefr

5、omtheirbasicandpreclinicalresearch.Prostaticcancerischaracterizedbyitstargetantigen,lowburden,slowgrowth,andcanthuseasilyleadtospecificimmunereactionsinprostaticcancerpatientsaftervaccinetreatment.Followingisareviewoftherelatedpreclinicalandclinicalresearchesonprostaticcancervaccines,andtheirproblem

6、sandprospects.Keywords:prostaticcancer;vaccine;dentriticcell;virus;cytokin前列腺癌在世界范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢，以歐美發(fā)達國家為高.亞洲和非洲相對較低。美國2009年流行病學(xué)調(diào)住有192208例新發(fā)前列腺癌，27360例患者死于該病而傳統(tǒng)的治療手段療效難以得到進一步提高。腫瘤疫苗，即腫瘤特異性主動免疫治療，是20世紀90年代發(fā)展起來的腫瘤免疫治療新療法，其基本原理:通遷體外分離、提取或合成腫瘤特異性抗原(tumorspecificantigen,TSA)或腫瘤相關(guān)抗原(tumorassociatedantigen,TAA

7、),制備不同形式的疫苗.由抗原提呈細胞(antigenpresentingcell,APC)攝取并提呈，使機體T細胞致敏活化，生成特異性細胞毒性T細胞(cytotoxicTlymphoocyte,CTL),特異性地結(jié)合并殺傷腫痛細胞。早期形式的腫瘤疫苗多數(shù)是將自體或異體腫瘤細胞宜接輸入體內(nèi)或與一些非特異性免疫佐劑如BCG、IL-2收稿日期：2013-10-15基金項目：心后衛(wèi)生部保健項目(BWS11J010)SupportedbytheFiealthCareProjectofHealthMinistyofGeneralIxigisticDepartmentofPLA(BWS11J0I0)作者簡

8、介:蔡期，男，2012級在讀博士，住院醫(yī)師Email:caiyang19800513通信作者:焦順昌，男，博士.主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師oEmail:jiaosc&ip.sina.eom等聯(lián)合輸入體內(nèi)，由于存在抗原進入體內(nèi)不能被有效提呈、缺乏激活CTL的共剌激信號、無法打破免疫耐受和克服免疫耐受等問題，加之多數(shù)惡性腫瘤缺乏明確的腫瘤相關(guān)抗原，腫瘤疫苗的研發(fā)和利用受到r很大的限制。隨著腫瘤相關(guān)抗原、疫苗佐劑、免疫調(diào)廿因子、機體免疫及腫瘤微環(huán)境和基因轉(zhuǎn)移技術(shù)等研究的不斷深入，近年來很多腫瘤疫苗已經(jīng)進入I、II、ID期臨床試驗中，尤其是2010年的-項令人矚目的III期臨床試驗(D9902B)將此

9、前-直在I、n期臨床試驗顯示出明顯效果卻無法通過m期驗證的腫瘤疫苗治療推到了臨床腫瘤治療的前沿，可見近年來該領(lǐng)域快速的發(fā)展足以使我們相信腫瘤疫苗將在臨床腫瘤治療中占據(jù)相當重要的地位7。本文就目前前列腺癌疫苗的研究和治療現(xiàn)狀作一綜述。1前列腺癌為什么適合免疫治療與傳統(tǒng)化療藥物作用于腫瘤所產(chǎn)生的短期效果不同.免疫治療包括抗體治療、小分子抑制劑以及疫苗.都是相對緩慢而溫和的過程，尤其是腫瘤疫苗需要通過激活機體的免疫系統(tǒng)來實現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的效應(yīng)，這需要較長時間才能表現(xiàn)出來。因此免疫治療比較適合生長緩慢的腫瘤，如前列腺癌、腎癌等(氣資料表明免疫治療-般對于負荷較小的腫瘤效果較好，對于直徑3cm的腫瘤效

10、果不明顯，這可能與負荷越大的腫瘤對機體免疫功能抑制越明顯有關(guān)四而前列腺癌的解剖部位及生物學(xué)特性決定了一般情況下前列腺癌腫瘤負荷相對其他腫瘤要小,有利于進行免疫治療。特異性主動免疫治療需要具備特異而有效的腫瘤抗原。目前已有多種前列腺癌已被認為或證實具有實用治療價值的腫瘤特異性或相關(guān)性抗原，如前列腺特異性抗原(prostatespecificantigenPSA)、前列腺特異性膜抗原(prostate-specificmemberaneantigen,PSMA)、前列腺酸性磷酸化酶(prostateacidphosphatase,PAP)等，這些抗原的存在對于前列腺癌的疫苗治療是至關(guān)重要的前提條件

11、。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織中有寡克隆增殖的CD4.和CD8T細胞的浸潤，這種現(xiàn)象被認為是特異性抗原刺激的結(jié)果而非偶然所致陽氣值得一提的是.與其他腫瘤如結(jié)直腸癌等類似，這種腫瘤汶潤性淋巴細胞(tumorinfiltratinglymphocyte.TIL)數(shù)目增多與預(yù)后良好相關(guān)心氣大鼠臨床前實驗已經(jīng)證實些其他治療措施如放療、抑制免疫檢查點、去勢治療等可以誘發(fā)前列腺的免疫反應(yīng)并可以誘導(dǎo)TIL進入前列腺癌組織和正常蛆織心。這意味著前列腺組織容易趨化特異性T淋巴細胞，為疫苗治療提供了有利條件。手術(shù)切除或去勢治療的前列腺癌患者的復(fù)發(fā)往往首先表現(xiàn)為生物學(xué)的復(fù)發(fā)，即PSA水平的異常增高。有數(shù)據(jù)表明從PSA增高

12、至臨床轉(zhuǎn)移(即體檢、影像學(xué)和病理發(fā)現(xiàn)明確轉(zhuǎn)移灶)的平均時間為7個月，這段時間可能是前列腺癌患者在免疫抑制形成以前進行針對性免疫干預(yù)的最佳時機叫。但目前的疫苗治療主要針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer,CRPC)患者有學(xué)者認為，也許早期的免疫學(xué)干預(yù)和聯(lián)合其他治療手段可以取得更好的效果。2前列腺癌疫苗的研究進展2.1樹突狀細胞(dendriticcell,DC)為基礎(chǔ)的疫苗l)Sipuleucel-T疫苗(PROSVENGE)：2010年，F(xiàn)DA批準Sipukucel-T治療無癥狀或癥狀輕微mCRPC患者|6,o15年前的一項基礎(chǔ)實臆

13、用含PAP的弗氏完全佐劑致敏雄性小鼠時出現(xiàn)了淋巴細胞介導(dǎo)的自身免疫性前列腺炎，這個發(fā)現(xiàn)說明機體對自身抗原的免疫耐受可以被外來含有該種抗原的疫苗所打破”氣為了將這個發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，一種被修飾的DC腫瘤疫苗平臺隨之建立咧。患者通過白細胞去除法得到周圍血淋巴細胞后，以浮力密度離心收集單核細胞.再將單核細胞和PAP與粒-巨噬細胞集落剌激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-CSF)的融合蛋白共同培養(yǎng)36h,GM-CSF能在促進DC成熟同時幫助將PAP轉(zhuǎn)移到未成熟DC的受體表面，經(jīng)過其內(nèi)吞后提呈于DC表面，最終激活CD4和CD8T細

14、胞。該種疫苗的優(yōu)點在于DC的體外培養(yǎng)有利于DC的增殖成熟并提高其活性，而且重復(fù)應(yīng)用(每間隔2周應(yīng)用1次，共3次)可以增強并維持較長時間的機體免疫反應(yīng)陽氣M不利之處在于制備的復(fù)雜，尤其在獲得自體單核細胞后需體外培養(yǎng)后再回輸至機體。在D9902BI臨床試驗以前.有-些I、n期臨床試驗已經(jīng)證實Sipuleucel-T及其他-些攜帶PAP的疫苗可以提高mCRPC患者對PAP的免疫效應(yīng)，顯著降低血漿PSA水平并延KmCRPC患者的總生存時間陽，D9902B試驗共入組512例無癥狀或癥狀輕微mCRPC患者，以2：1隨機分人疫苗組和安慰劑組，結(jié)果示總體生存時間(oversurvival,OS)疫苗組為25.

15、8個月，安慰劑組為21.7個月，但疾病進展時間(progression-freesurvival,PFS)未顯示統(tǒng)計學(xué)差異.未出現(xiàn)in-IV級疫苗相關(guān)不良反應(yīng)，患者耐受良好佝。該試驗在證實Sipuleucel-T能延KOS的同時，也提出了不依賴影像學(xué)來評價疫苗療效的問題。由于該疫苗的明確療效和良好耐受性，已被納入更早期前列腺癌的臨床研究中,6-2,lo2)腫瘤mRNA轉(zhuǎn)染的DC疫苗：由于DC是激發(fā)機體適應(yīng)性免疫最有潛力的細胞，以其為基礎(chǔ)建立的疫苗平臺已引起了高度關(guān)注網(wǎng)。在體外培養(yǎng)DC時，為了使DC能夠攜帶靶抗原并高效地提呈于其表面.靶抗原的來源顯得非常重要:c靶抗原主要來源于自體腫瘤溶解液、腫

16、瘤細胞株溶解液和人工合成。白體腫瘤溶解液是最為適合的來源，但前提是必需有足夠量的手術(shù)標本，而這常常雉以實現(xiàn)。故常用異體腫瘤細胞株來源的腫瘤抗原.其與自體腫榴抗原之問存在不同抗原性，可能會影響DC疫苗的抗腫瘤作用。已有研究嘗試將腫瘤抗原mRNA轉(zhuǎn)染DC細胞，并且證實在動物腫瘤模型中有效冏。-項研究轉(zhuǎn)染3種前列腺細胞株(LNCaP、DU145和PC-3)腫瘤抗原mRNA的自體DC疫苗1期臨床試驗結(jié)果提示，19例試驗對象中有13例PSA上升幅度萬降，并且耐受良好。該種疫苗的優(yōu)勢是不需大量自體腫瘤標本，并能夠提供足夠廣泛的靶抗原。不利因素在于疫苗制作復(fù)雜，類似于前述Sipuleucel-T疫苗，以及異

17、體來源的抗原可能與自體抗原存在若不同的抗原性。2.2病毒為載體的疫苗l)ProstVacVF疫苗:病班疫苗是將腫瘤抗原整合至病毒骨架所形成的疫苗，這種疫苗的優(yōu)勢在于病毒蛋白本身作為免疫原可以激發(fā)機體免疫反應(yīng)，而且病毒疫苗組裝方便，有利于大批量生產(chǎn)，并不需針對某一特定患者。不利之處在于病毒本身的免疫原性引起的免疫反應(yīng)。為克服這些問題.在制備ProstVacVE疫苗的時候，美國國立癌癥研究中心對病毒疫苗進行了兩項改造:一是通過增加聯(lián)合應(yīng)用3種免疫共刺激分子(TRICQM)LFA-l、【CAM和B7.1來提高祀抗原對特異性T細胞結(jié)合和激活能力；一是利用不同種屬病毒的初免-加強作用來減輕機體可能對疫苗

18、產(chǎn)生抗性，同時又能增強和延長機體免疫效應(yīng)睥。在選擇靶抗原方面，由于考慮到PSA的組織特異性及其在前列腺癌中的病理過程中的作用，ProstVacVF疫苗最終選擇了PSA叫ProstVacVF疫苗應(yīng)用了兩種疫苗(牛痘病毒和鳥痘病毒)的初免-加強作用。一項前列腺癌相關(guān)的n期臨床試驗(E7897)表明牛痘病逐序貫鳥痘病毒的初免-加強方案在降低PSA水平及提高0S方面較單用一種疫苗和鳥痘疫苗序貫牛痘疫苗有更好的趨勢(無統(tǒng)計學(xué)差異件。-項II期臨床試驗入組122例mCRPC患者，以2:1比例隨機分配至ProstVacVF/TR1C0M+GM-CSF組和安慰劑組，結(jié)果示兩蛆PFS無統(tǒng)計學(xué)差異，0S(疫苗組2

19、5.1個月v$安慰劑組16.6個月，P=0.0061.HR=0.56)存在統(tǒng)計學(xué)差異，提示該疫苗的主要研究終點設(shè)為0S更為適宜物。日前評估ProstVacVF療效的一項III期臨床試驗(NCT01322490)正在計劃中，預(yù)計有1200例預(yù)后因素較好的mCRPC將隨機分入ProstVacVF組、ProstVacVF+GM-CSF組和安慰劑組，主要研究終點為0S網(wǎng)。2) TroVax疫苗:TroVax是由腫瘤相關(guān)抗原5T4轉(zhuǎn)染至基因修飾的安卡拉病毒(modifiedvacciniaAnkravirus,MVA)中制備的。5T4是在結(jié)宜腸癌、腎癌、前列腺癌中比較常見的抗原網(wǎng)。TroVax沒有應(yīng)用初

20、免-增強方案，也沒有使用共刺激分子。該疫苗的優(yōu)勢在于5T4抗原存在較廣泛的腫瘤譜。不足之處在于未采用初免-加強方案。一項腎癌m期臨床研究證實TroVax可以提高預(yù)后因素較好患者的總生存曲。一項II期臨床試驗將27例mCRPC患者分入單用TroVax組和TroVax聯(lián)合GM-CSF組，結(jié)果示聯(lián)合組14例患者中有5例PSA顯著下降，單用TmVax組無1例患者出現(xiàn)PSA下降兇?，F(xiàn)腫瘤東南協(xié)作組(EC0G)已開展另一項n期臨床試驗研究TroVax和化療聯(lián)合應(yīng)用在mCRPC的效果l，6,o3) 腺病毒(adenovirus,Ad)/PSA疫苗一:腺病毒是類非常適合轉(zhuǎn)運腫瘤抗原的載體.臨床前研究表明腺病毒

21、載體比牛痘成金絲雀痘疫苗具有更強的免疫原性叩。但是腺病毒疫苗的最大問題是機體內(nèi)存在腺病毒抗體。這些抗體口J能封閉腺病毒抗原而導(dǎo)致T細胞不能激活。但Ratlifl研究小組發(fā)現(xiàn)整合了PSA的腺病毒疫苗町以誘發(fā)機體產(chǎn)生針對PSA的特異性免疫反應(yīng)閾。腺病毒疫苗的優(yōu)勢在于其較強的免疫原性，劣勢在于機體中預(yù)先存在的抗體可能影響疫苗的效果。一項I期臨床試驗提示Ad/PSA疫苗可以提高機體T細胞的免疫功能及延KPSA倍增時間，疫苗酎受良好曲。該試驗也發(fā)現(xiàn)明膠海綿和Ad/PSA疫苗有協(xié)同作用。在此試驗基礎(chǔ)上，兩項旨在研究Ad/PSA對PSA倍增時間影響(NCTOO583O24)和Ad/PSA聯(lián)合前列腺癌去勢治療

22、在生物學(xué)夏發(fā)前列腺癌中的效果的n期臨床試驗正在進行當中阻。2.3DNA疫苗DNA疫苗通過肌注或皮下注射可以激發(fā)機體的免疫反應(yīng)，并且已在多種腫瘤中進行評估皿垃刈。該種疫苗的優(yōu)勢在于制備容易，容易大規(guī)模批雖生產(chǎn)，而且可以方便地攜帶多種抗原。但其不利因素也很明顯，相對于DC和病毒疫苗,其免疫原性弱，雖然目前試圖通過整合共刺激分子及細胞因子來解決這個問題.但效果并不理想。一項更要的I期臨床試驗證實整合PAP抗原的D、A疫苗(DNA-PAP)聯(lián)合GM-CSF治療生物學(xué)堂發(fā)但無臨床轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者可以延長PSA倍增時間時。該試驗為該種疫苗的進-步研究提供了依據(jù)。2.4腫瘤細胞疫苗(GVAXprostat

23、e)腫瘤細胞疫苗的研發(fā)技術(shù)建立在發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細胞因子GM-CSF的腫瘤細胞可以表現(xiàn)出腫瘤疫苗功能的特性網(wǎng)。轉(zhuǎn)導(dǎo)GM-CSF的腫瘤細胞株疫苗已在多種腫瘤中進行評估的。在前列腺癌腫瘤細胞疫苗的研究中，兩種前列腺細胞株(LNCaP和PC3)分別作為激素敏感和激素抵抗的代表受到關(guān)注，聯(lián)合應(yīng)用理論上可以提供更加完全和廣潛的前列腺癌腫瘤抗原。但目前兩項在mCRPC中關(guān)于GVAXprostate疫苗的III期臨床試驗已被提前終結(jié)。VITAL-1比較CVAXprostate和TXT聯(lián)合潑尼松方案的療效，由于統(tǒng)計學(xué)分析提示GVAXprostate組生存獲益30%而被提前終止件刑。VITAI.-2比較了CVAXpr

24、ostate聯(lián)合TXT和TXT聯(lián)合潑尼松兩種方案的療效，但由于試驗過程中死亡患者不均衡(GVAXprostate聯(lián)合TXT組67例，TXT聯(lián)合潑尼松47例)而于2008年8月被提前終止。但目前該疫苗.在其他腫瘤(如黑色素痛、乳腺癌和胰腺癌)中的評估仍在進行當中。3提高機體細胞特異性免疫的細胞因子、共刺激分子目前，很多疫苗的應(yīng)用離不開細胞因子、共刺激分子的協(xié)同作用，它們能促進APCs增殖成熟和提高其活性、誘導(dǎo)高親和力受體的CD4CD8T細胞、增強免疫效應(yīng)。這里只簡單介紹一下目前疫苗應(yīng)用中應(yīng)用較成熟的細胞因子和共剌激分子。研究證實GM-CSF能夠較其他細胞因子如IL-2、IL-12等更廣泛地激活細

25、胞免疫反應(yīng)，GM-CSF還可以促進APCs的增殖、成熟，提高APCs表達MHC分子和提呈抗原，增強其活力CM-CSE和IL-12可以協(xié)同刺激CI)8*T細胞介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng)幽。而且現(xiàn)在很多腫瘤細胞株通過轉(zhuǎn)導(dǎo)GM-CSF或與GM-CSF同時培養(yǎng)后應(yīng)用于臨床患者，如前述Sipuleucel-T、ProstVacVF等都取得較好的效果。TCR和靶抗原的親和力在CD8介導(dǎo)的細胞特異性免疫反應(yīng)中起著非常重要的作用。為了誘導(dǎo)商親和力CD8T細胞，在體外可以與低濃度抗原共同培養(yǎng)，但在體內(nèi)低濃度抗原難以誘導(dǎo)高親和力CD8T細胞，而且還容易誘導(dǎo)免疫耐受。因此，通過同時轉(zhuǎn)導(dǎo)共剌激分子來協(xié)助誘導(dǎo)高親和力CD8*T

26、細胞，并且可以增強細胞免疫反應(yīng)。常用的共剌激分子有LFA-1、ICAM和B7.1,ProstVacVF疫苗中甚至將3種分子同時應(yīng)用，也取得了不錯的效果“七目前研究比較多的還有IL-15,實驗發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)入持續(xù)表達IL-15及抗原的載體，訶以延長CD8-T細胞的壽命至14個月，超過小鼠壽命的一半7。在去除CD4細胞的動物模型中，IL-15可以代替Th】細胞防止TRAIL誘導(dǎo)的細胞死亡網(wǎng)。1L-15有可能在延長細胞免疫效應(yīng)時間方面有一定的作用。其他如IL-2,IL-12、IFN-、等可以促進Th2向Thl偏移、促進免疫細胞增殖和活性、增強機體細胞免疫效應(yīng)的細胞因子，以前都有文獻很詳細地討論過，這

27、里不再累述C4腫瘤疫苗與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用的研究進展-項包含28例CRPC患者的I期臨床試臉提示接受疫苗(初免應(yīng)用rV-PSA和rV-B7.1,序貫rF-PSA免疫加強)同時聯(lián)合TXT方案較先用疫苗進展后再用TXT方案患者生存時間延K叫。兩項關(guān)于Sipuleucel-T疫苗的II期臨床試驗亞組分析發(fā)現(xiàn)Sipuleucel-T序貫TXT治療的mCRPC患者中位生存期優(yōu)于安慰劑序貫TXT、單用TXT組患者(3組中位生存期分別為34.5個月vs25.7個月vs20.2個月廣氣目前一些其他疫苗和化療不同組合的n期臨床試驗(如NCT01194960、NCT01145508)都在進行中。Ipilimmu

28、mab通過抑制CTLA-4激活CD8細胞介導(dǎo)的細胞免疫效應(yīng)。FDA已批準其進入臨床治療晚期惡性黑色素痛。一項I期臨床試驗提7KGVAX聯(lián)合Ipilimmumab治療CRPC患者不但耐受良好，而旦12例患者有5例PSA水平下降50%以上,并持續(xù)超過6個月，其中4例患者骨轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定12-21個月回。該試驗聯(lián)合應(yīng)用兩種免疫治療方法，初步表現(xiàn)出良好的臨床效果和耐受性,值得進一步臨床驗證。如前所述，去勢治療也可以改善前列腺癌患者的整體和局部免疫狀態(tài)，但目前筆者還未見腫瘤疫苗聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌的報道。但一項去勢治療聯(lián)合Ipilimmumab治療進展期前列腺癌患者的II期臨床試驗結(jié)果示，聯(lián)合組PSA恢

29、復(fù)正常者比例高于單用去勢治療組(55%vs38%),提示免疫治療包括疫苗治療和去勢治療聯(lián)合應(yīng)用的叮能性網(wǎng)。另一項研究前列腺癌疫苗和放療同時應(yīng)用在臨床病灶局限患者的n期臨床試驗結(jié)果示，聯(lián)合治療組17例患者中有13例PSA特異性T細胞至少增加了3倍以上.而單純放療組無1例增高風。該試驗提示放療和腫瘤疫苗同時應(yīng)用可以提高機體免疫能力，但遠期療效如OS、TTP等尚未明確，故還需進一步的臨床研究來檢驗。5前列腺癌腫瘤疫苗臨床應(yīng)用面臨的問題和前景5.1缺少相關(guān)療效評價化療往往近期療效顯著，但影像學(xué)上的緩解很多不能帶來生活質(zhì)童：和生存優(yōu)勢的改善。而疫苗治療的近期療效按常規(guī)影像學(xué)評價變化不大，甚至短期內(nèi)出現(xiàn)緩

30、慢進展，但帶來了生存質(zhì)量和生存時間的提高，而且不良反應(yīng)也較傳統(tǒng)化療小。目前很多疫苗臨床試驗把OS作為主要研究終點，理論上是可行的，但如前所述.OS需要隨訪時間過長，而旦疫苗治療同時可能含有如聯(lián)合其他治療方案等混雜因素，故實際上實行較困難。故有學(xué)者提出把無骨轉(zhuǎn)移生存時間作為臨床研究終點3。但這種觀點仍較局限，僅限于無骨轉(zhuǎn)移或早期患者C由于PSA是前列腺癌轉(zhuǎn)歸的重要指標，而且本身和前列腺癌的病理進程相關(guān).故有學(xué)者提出引入PSA倍增時間來表現(xiàn)前列腺癌的動態(tài)變化，這個概念克服r各個患者基線PSA不同所致單-PSA水平無法表現(xiàn)疾病動態(tài)變化的缺點。2008年國家攝護腺癌臨床實驗工作團隊考慮到細胞毒性藥物主

31、要作用是PSA水平降低和靶病灶退縮，而那些延緩腫瘤生長、阻止骨破壞、抑制血管生成的藥物，包括起效慢、作用溫和的免疫學(xué)治療表現(xiàn)出并不相同的客觀情況，建議將兩類治療分開評價時。目前，如何制定有效的疫苗治療臨床療效評價系統(tǒng)是一個迫在眉睫的問題。5.2前列腺癌疫苗治療的相關(guān)免疫反應(yīng)指標的監(jiān)測雖然目前免疫學(xué)監(jiān)測對臨床試驗的結(jié)果還不能很好地解釋和預(yù)測，但豐富的生物學(xué)檢測手段如EliSpot(醵聯(lián)免疫斑點技術(shù))、細胞內(nèi)細胞因子染色、流式細胞儀等在免疫監(jiān)測中有著巨大的潛力c而旦這些監(jiān)測手段已經(jīng)嘗試應(yīng)用于很多I、n期臨床試驗中以幫助制定有價值的、系統(tǒng)的免疫監(jiān)測策略。5.3前列腺癌尤其是CRPC發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機

32、制還不明了，而且動物模型不能完全代替人類腫瘤網(wǎng)。因此，疫苗研究還需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)的進-步研究進展。5.4腫瘤疫苗-般對預(yù)后因素較好的腫瘤患者效果較好，而目前大多數(shù)臨床試驗入組的都是病期晚、腫瘤負荷大的患者，故其治療潛力尚未完全明確，而且各研究中心、各臨床試驗入組患者沒有很好的篩選標準，有學(xué)者建議可初步應(yīng)用慢性炎性標記物作為篩選標準叫。5.5由于腫瘤疫苗治療在臨床上尚屬于新領(lǐng)域，很多臨床相關(guān)人員對其了解不深，判斷療效和不良反應(yīng)差異很大，導(dǎo)致疫苗應(yīng)用不規(guī)范并影響試驗進程。5.6疫苗與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用時機的把握尚不成熟，叩能導(dǎo)致在聯(lián)合應(yīng)用中疫苗減效或增加相關(guān)不良反應(yīng)和不良事件(如GVAX

33、),441o綜上所述，目前疫苗治療雖然在臨床已初現(xiàn)曙光，但其在實際應(yīng)用中還有很多問題亟待解決，需要大量的基礎(chǔ)和臨床研究來完善。而且現(xiàn)在疫苗本身治療效果也并非十分理想，故很多研究嘗試將疫苗和其他治療措施聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，尤其是與疫苗聯(lián)合針對阻斷免疫檢查點(CTLA-4,PD-1)的單抗聯(lián)合應(yīng)用因其良好的耐受性可能成為非常大的熱點。將來前列腺癌疫苗的研究也必定會向治療更早期、腫瘤負荷更小、預(yù)后因素更好的患者方向發(fā)展，如何掌握恰當?shù)臅r機，盡可能早地進行介入，也是腫瘤疫苗治療的重點。參考文獻JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics*2009J】.CACan

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