化療所致血液學(xué)毒性及相關(guān)處理

1、關(guān)于化療藥物血液系統(tǒng)毒性及相關(guān)問題的探討關(guān)于化療藥物血液系統(tǒng)毒性及相關(guān)問題的探討眉山腫瘤醫(yī)院眉山腫瘤醫(yī)院 王鑫和王鑫和 化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，但也有其相關(guān)毒副作用，主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)方面的骨髓抑制骨髓抑制。 骨髓抑制不僅延緩化療的進(jìn)行而影響治療效果，而且可能導(dǎo)致并發(fā)癥而危及患者生命。一些惡性腫瘤患者或許不會(huì)很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓抑制致命。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制并給予相應(yīng)處理給予相應(yīng)處理是化療的重要環(huán)節(jié)。 據(jù)美國(guó)的統(tǒng)計(jì)，因化療副反應(yīng)及并發(fā)癥引起的死亡率為3%10%。骨髓抑制定義骨髓抑制定義 骨髓抑制：骨髓中的血細(xì)胞前體的活性下降。血細(xì)胞前體即為造血干細(xì)胞（HSC）。

2、 血液里的紅細(xì)胞和白細(xì)胞都源于骨髓中的造血干細(xì)胞。血液里的血細(xì)胞壽命短，常常需要不斷補(bǔ)充。為了達(dá)到及時(shí)補(bǔ)充的目的，作為血細(xì)胞前體的造血干細(xì)胞必須快速分裂。 放化療以及許多其它抗腫瘤治療方法，都是針對(duì)快速分裂的細(xì)胞，因而常常導(dǎo)致正常骨髓細(xì)胞受抑制。血細(xì)胞生成簡(jiǎn)化模式圖血細(xì)胞生成簡(jiǎn)化模式圖血液形成血液形成1 1淋巴細(xì)胞庫(kù)淋巴細(xì)胞庫(kù)多能干細(xì)胞庫(kù)多能干細(xì)胞庫(kù)原紅細(xì)胞原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板血小板（1 1000010109 9/L/L-3-3000010109 9/L/L）紅細(xì)胞紅細(xì)胞（4.30-5.804.30-5.8010101212/L/L3.80-5.103.80-5.

3、1010101212/L/L）網(wǎng)織紅細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞白細(xì)胞白細(xì)胞（3.503.5010109 9/L/L- -9.9.505010109 9/L/L）從骨髓中釋放從骨髓中釋放血液形成血液形成2 2白細(xì)胞白細(xì)胞吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 （1.80-6.301.80-6.3010109 9/L/L） 嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞（0.02-0.520.02-0.5210109 9/L/L） 嗜堿性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞（0.00-0.060.00-0.0610109 9/L/L） 單核細(xì)胞單核細(xì)胞（血液）（血液）巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）（肝、脾、骨髓）淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞T T細(xì)

4、胞細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）（胸腺，細(xì)胞免疫）B B細(xì)胞細(xì)胞（骨髓，體液免疫）（骨髓，體液免疫）骨髓抑制臨床表現(xiàn)規(guī)律骨髓抑制臨床表現(xiàn)規(guī)律粒細(xì)胞平均生存時(shí)間最短，約為6-8小時(shí)，因此骨髓抑制常最先表現(xiàn)為白細(xì)胞下降血小板平均生存時(shí)間約為5-7天，其下降出現(xiàn)較晚較輕紅細(xì)胞平均生存時(shí)間為120天，受化療影響較小，下降通常不明顯 骨髓抑制的診斷骨髓抑制的診斷 多數(shù)化療藥物所致的骨髓抑制，通常見于化療后1-3周，約持續(xù)2-4周逐漸恢復(fù)，并以白細(xì)胞下降為主，可有伴血小板、血紅蛋白等下降，少數(shù)藥如健擇、卡鉑、絲裂霉素等則以血小板下降為主。所以在化療前、中、后期可動(dòng)態(tài)檢測(cè)血常規(guī)了解相關(guān)血細(xì)胞數(shù)量來(lái)判斷是否發(fā)生了骨髓

5、抑制。骨髓抑制的分級(jí)骨髓抑制的分級(jí)( (據(jù)據(jù)1979年WHOWHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)) )血液學(xué)血液學(xué) 0 0度度 度度 度度 度度 度度 血紅蛋白血紅蛋白(g/L) (g/L) 110 110 9595109 109 808094 94 656579 79 65 65 白細(xì)胞白細(xì)胞( (10109 9/L) /L) 3.53.5 3 3.0.03.3.4 4 2.02.02.9 2.9 1.01.01.9 1.9 1.0 1.0 粒細(xì)胞粒細(xì)胞( (10109 9/L) /L) 2.0 2.0 1.51.51.9 1.9 1.01.01.4 1.4 0.50.50.9 0

6、.9 0.5 0.5 血小板血小板( (10109 9/L) /L) 100 100 757599 99 505074 74 252549 49 25 靜脈靜脈 肌注肌注 腹腔腹腔 口腔口腔 胸腔胸腔 化療藥物所致骨髓抑制特點(diǎn)化療藥物所致骨髓抑制特點(diǎn) 為劑量限制性 對(duì)粒細(xì)胞系影響最大，其次為血小板，而紅細(xì)胞系由于半衰期長(zhǎng)，因此所受影響有時(shí)不易察覺 隨累積劑量的增加，骨髓抑制也逐漸加重，多數(shù)患者在化療過程中骨髓毒性逐步加重，恢復(fù)時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，甚至無(wú)法恢復(fù)至正常聯(lián)合化療的藥物組合原則聯(lián)合化療的藥物組合原則所選擇藥物應(yīng)是在單一用藥時(shí)有肯定較高療效者，通常有效率20以上選擇作用于細(xì)胞周期中不同時(shí)相或影

7、響不同代謝環(huán)節(jié)的藥物藥物作用機(jī)理盡量不同，藥物間不能有交叉耐藥現(xiàn)象各藥物的毒性不相重疊或不在同一時(shí)間出現(xiàn)給藥順序應(yīng)符合細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的原理，以達(dá)到殺滅更多腫瘤細(xì)胞常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-1-1-藥物藥物抑制強(qiáng)度抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)抑制最強(qiáng)點(diǎn)( (天天) )恢復(fù)恢復(fù)( (天天) )抑制類別抑制類別環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺- - 8-15(8-15(白白) )，10-15(10-15(巨巨) )17-2817-28白、巨、紅白、巨、紅異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺- - 8-108-1014-2114-21白、巨、紅白、巨、紅卡鉑卡鉑14-2814-2835-4235-42白、巨、紅白、

8、巨、紅順鉑順鉑-18-2318-2313-6213-62白、巨、紅白、巨、紅常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-2-2-藥物藥物抑制強(qiáng)度抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)抑制最強(qiáng)點(diǎn)( (天天) )恢復(fù)恢復(fù)( (天天) )抑制類別抑制類別吉西他濱吉西他濱-8-158-1514-1714-17巨巨氟尿嘧啶氟尿嘧啶-9-14(9-14(白白) )，7-17(7-17(巨巨) )3030白、巨、紅白、巨、紅希羅達(dá)希羅達(dá)-3-25(3-25(白白) )3737白、巨白、巨阿霉素阿霉素10-14(10-14(白、巨白、巨) )21(21(白、巨白、巨) )白、巨、紅白、巨、紅常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)常

9、見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-3-3-藥物藥物抑制強(qiáng)度抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)抑制最強(qiáng)點(diǎn)( (天天) )恢復(fù)恢復(fù)( (天天) )抑制類別抑制類別紫杉醇紫杉醇10-1410-142121白白47%47%、巨、巨5%5%多西他賽多西他賽7-87-81414白、巨、紅白、巨、紅長(zhǎng)春瑞濱長(zhǎng)春瑞濱7-107-1014-2814-28白、巨、紅白、巨、紅伊立替康伊立替康14-2114-2121-3621-36白、巨、紅白、巨、紅依托泊苷依托泊苷7-14(7-14(白白) )，9-16(9-16(巨巨) ) 21(21(白、巨白、巨) )白、巨、紅白、巨、紅抗腫瘤藥物的分類抗腫瘤藥物的分類按細(xì)胞周期分細(xì)胞周期特異性藥

10、細(xì)胞周期非特異性藥按來(lái)源和藥理學(xué)分 烷化劑抗腫瘤抗生素抗代謝藥植物堿類其它（鉑類、激素）對(duì)生物大分子的作用靶點(diǎn)分 抗腫瘤化療藥物的分類抗腫瘤化療藥物的分類化療藥物的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類化療藥物的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類類型作用對(duì)象作用特點(diǎn)代表藥物細(xì)胞周期非特異性藥物主 要 殺 傷包 括 G0期在 內(nèi) 的 所有細(xì)胞殺傷作用快而強(qiáng)，療效與劑量有關(guān)，與用藥時(shí)間關(guān)系小，宜大劑量沖擊治療烷化劑、抗腫瘤抗生素等細(xì)胞周期特異性藥物對(duì) 增 殖 期某 一 時(shí) 相的 腫 瘤 細(xì)胞 有 殺 傷作用殺傷作用緩慢，療效與用藥時(shí)間關(guān)系大，宜選用最大耐受量緩慢靜脈滴注、肌注或口服G1期：L門冬酰胺酶、糖 皮質(zhì)激素S 期：抗代謝藥為主G2期

11、：博萊霉素、平陽(yáng) 霉素M期：植物堿類為主細(xì)胞周期模式圖細(xì)胞周期模式圖1 1細(xì)胞周期模式圖細(xì)胞周期模式圖2 2間期：又分三期 1.G1期：長(zhǎng)短因細(xì)胞而異 2.S 期：一般為幾小時(shí) 3.G2期：11.5小時(shí)分裂期：需經(jīng)前、中、后，末期，是一個(gè)連續(xù)變化過程，由一個(gè)母細(xì)胞分裂成為兩個(gè)子細(xì)胞。一般需12小時(shí)G0期：暫時(shí)離開細(xì)胞周期，停止細(xì)胞分裂S S期期G2G2期期M M期期G1G1期期靜止期靜止期G G0 0烷化劑烷化劑抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 抗代謝藥抗代謝藥博萊霉素博萊霉素長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物自然死亡自然死亡細(xì)胞群細(xì)胞群化療藥

12、物在細(xì)胞周期的作用點(diǎn)化療藥物在細(xì)胞周期的作用點(diǎn)化療后白細(xì)胞減少的治療化療后白細(xì)胞減少的治療 白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞下降的程度與所用抗腫瘤藥物的種類、劑量、用法、患者的一般狀態(tài)以及以往接受治療的情況等許多因素有關(guān) 中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療后發(fā)生感染的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染的部位主要為消化道和呼吸道 中性粒細(xì)胞減少是化療最常見的死亡原因，是腫瘤化療的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘曰熀笾行粤＜?xì)胞下降的處理原則化療后中性粒細(xì)胞下降的處理原則推薦使用G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）、升白片等粒細(xì)胞下降明顯或合并發(fā)熱或感染等給予抗菌藥物給予增強(qiáng)免疫治療，必要時(shí)保護(hù)隔離

13、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)成分輸血（濃縮白細(xì)胞）：主要用于中性粒細(xì)胞減少并發(fā)感染，且抗菌藥物治療難以控制者（中性粒細(xì)胞40%時(shí)，應(yīng)減少本品的劑量直到紅細(xì)胞比容降至36%。當(dāng)治療再次開始時(shí)或調(diào)整劑量維持需要的紅細(xì)胞比容時(shí)，應(yīng)以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非?？斓募t細(xì)胞比容增加（如：在任何2周內(nèi)增加4%），應(yīng)減量使用注意事項(xiàng)： A.用藥期間應(yīng)定期檢查紅細(xì)胞壓積（用藥初期每星期一次、維持期每?jī)尚瞧谝淮危?，注意避免過度的紅細(xì)胞生成（確認(rèn)紅細(xì)胞壓積36vol%以下），如發(fā)現(xiàn)過度的紅細(xì)胞生長(zhǎng)，應(yīng)暫停用藥 B.治療期間因出現(xiàn)有效造血，鐵需求量增加，通常會(huì)出現(xiàn)血清鐵濃度下降，如血清鐵蛋白低于100ug/

14、L或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽合度低于20%，應(yīng)每日補(bǔ)充鐵劑。葉酸或維生素B12不足會(huì)降低本品療效 腫瘤相關(guān)性貧血的治療腫瘤相關(guān)性貧血的治療-2-2-腫瘤相關(guān)性貧血是多因素參與發(fā)生的，EPO可糾正多數(shù)患者的貧血狀態(tài)，但約40%的患者對(duì)EPO治療無(wú)效其因素很多，包括感染、出血、鐵缺乏、溶血、營(yíng)養(yǎng)不良、葉酸和維生素B12缺乏等鐵缺乏是貧血難以糾正的常見原因，包括鐵儲(chǔ)備不足和功能性鐵缺乏。臨床上對(duì)于難以糾正的腫瘤貧血患者應(yīng)檢測(cè)鐵代謝指標(biāo)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于20%或低色素性紅細(xì)胞比例超過10%，應(yīng)給予口服或靜脈鐵劑治療上消化道惡性腫瘤和嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的病人可能出現(xiàn)葉酸和維生素B12缺乏，在進(jìn)行EPO治療時(shí)補(bǔ)充這兩種藥物

15、有助于提高這部分病人的治療效果EPO的作用可能還與EPO受體活性有關(guān)，如EPO受體表達(dá)水平低下，則減弱EPO信號(hào)通路的活化作用，影響EPO的療效化療所致骨髓抑制的中醫(yī)藥治療化療所致骨髓抑制的中醫(yī)藥治療-1-1-u中藥湯劑口服： 在辨證的基礎(chǔ)上側(cè)重應(yīng)用補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益腎藥物，如黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、地黃、枸杞子、菟絲子、女貞子、補(bǔ)骨脂、雞血藤、黃精、阿膠等白細(xì)胞降低：黨參、黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、雞血藤、枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、石葦、女貞子血小板減少：雞血藤、當(dāng)歸、大棗、紫草、茜草、茅根、仙鶴草、旱蓮草、丹皮、三七粉、花生衣貧血：八珍湯、十全大補(bǔ)湯，加雞血藤、首烏、阿膠、黃精、熟地化療所致骨髓抑制的中醫(yī)藥治療化療所致骨髓抑制的中醫(yī)藥治療-2-2-u中成藥口服劑型：復(fù)方皂礬丸：皂礬、西洋參、海馬、肉桂、大棗、核桃仁。 【用法用量】每次7-9粒，tid，飯后服。 【功能主治】溫腎健髓，益氣養(yǎng)陰，生血止血。用于再生障礙性貧血，白細(xì)胞減少癥，血小