第五講蛋白質(zhì)遺傳

1、第五講蛋白質(zhì)遺傳第五講蛋白質(zhì)遺傳一、朊病毒感染性蛋白質(zhì)二、朊病毒的繁殖三、朊病毒是細胞中的非孟德爾遺傳因子四、朊病毒的遺傳標準五、朊病毒蛋白質(zhì)（PrPSc ）蛋白質(zhì)基因六、朊病毒中有一個獨立的 prion 決定域七、消耗性蛋白與遺傳性蛋白八、作為細胞結(jié)構(gòu)的“蛋白質(zhì)復合體”的遺傳一、朊病毒感染性蛋白質(zhì)二、朊病毒的繁殖三、朊病毒是細胞中的非孟德爾遺傳因子四、朊病毒的遺傳標準五、朊病毒蛋白質(zhì)（PrPSc ）蛋白質(zhì)基因六、朊病毒中有一個獨立的 prion 決定域七、消耗性蛋白與遺傳性蛋白八、作為細胞結(jié)構(gòu)的“蛋白質(zhì)復合體”的遺傳羊瘙癢癥：早在18 世紀，這種疾病就在歐洲的一些國家流行。患病的羊由于奇癢無

2、比，在樹上或其他物體上用力摩擦， 致使毛皮脫落， 故稱為瘙癢癥。 以羊瘙癢癥的發(fā)病機制的研究為契機，人們開始注意到蛋白質(zhì)遺傳。真正對阮病毒一詞的提出是在1982 年。意指可轉(zhuǎn)移性海綿樣腦軟化病的蛋白質(zhì)病原體，它能引起羊瘙癢病、瘋牛病、鹿、貓、水貂等的海綿樣腦軟化病，更嚴重的是能引起人的震顫病、克雅氏病和吉斯綜合癥等癥狀： 腦組織的海綿樣化、 空泡化， 星形膠質(zhì)細胞和微小膠質(zhì)細胞的形成以及阮病毒蛋白的積累，致使個體無免疫反應，產(chǎn)生認知和運動功能的嚴重衰退直至死亡。已經(jīng)證實人的震顫病、克雅氏病和吉斯綜合癥和羊瘙癢癥是同一類蛋白質(zhì)病原體感染的疾病， 這些疾病通稱為傳染性海綿樣腦軟化病。 患者腦子病區(qū)

3、因神經(jīng)組織的大量丟失及囊泡化而呈海綿樣， 并存在大量的淀粉樣蛋白沉積。 這種沉淀是一種片層的蛋白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)， 其基本的分子結(jié)構(gòu)就是后來發(fā)現(xiàn)的阮病毒分子。阮病毒是一種非 DNA/RNA勺傳染病原，其分子結(jié)構(gòu)完全不像已知的細菌、真菌、寄生物、類病毒和病毒等那樣以所含的核酸為遺傳物質(zhì)，它是一種蛋白質(zhì)病原體，稱為阮病毒蛋白1、朊病毒的分子結(jié)構(gòu)與特性2、朊病毒基因及其表達3、朊病毒的感染途徑一、朊病毒感染性蛋白質(zhì)被阮病毒感染的病體中發(fā)現(xiàn)有一種特殊的蛋白質(zhì)， 是一種傳染性的抗蛋白酶的、 分子質(zhì)量為27-30kDa 的蛋白質(zhì)，稱為 PrP27-30 。 PrP27-30 是一種侵染性且不含核酸的蛋白質(zhì)，是構(gòu)

4、成阮病毒的基本單位。但是， PrP27-30 本身不具有侵染性，而由 3 個 PrP27-30 分子構(gòu)成的“阮病毒顆?！本哂懈叨惹秩拘?。 PrP27-30 還能聚集成桿狀顆粒， 約由 1000 個 PrP27-30構(gòu)成的這種桿狀體總是排列成叢，桿和叢都有傳染性。阮病毒有 17 種， 246 個氨基酸組成。它包括兩種形式：正常的細胞型（ PrPc）和異常的病原型（PrPsc）。1、朊病毒的分子結(jié)構(gòu)與特性PrPc 的分子質(zhì)量為 33-35kDa, 對蛋白酶敏感；完整的 PrPsc 的分子質(zhì)量也為 33-35kDa, 但 具有抗蛋白酶的活性。PrPSc和PrPc在一級結(jié)構(gòu)上完全相同， 但在蛋白質(zhì)構(gòu)象

5、上不同。 PrPSc比PrPc具有更多的 3折疊結(jié)構(gòu)，它經(jīng)過有限的水解，移去N-末端的67個氨基酸而成為一個 141個氨基酸的抗 蛋白酶的核心，即 PrP27-30 。PrPsc 不是傳染性阮病毒顆粒的組分，它形成后經(jīng)過水解，主要以 PrP27-30 的形式存在，這是才成為阮病毒顆粒的成分。PrPSc和PrPc都含有一對二硫鍵和兩個N型復合寡糖鏈，二硫鍵和糖基化殘基都在PrP的C端。N端含有22個氨基酸殘基組成白M言號肽序列，C端含有23個氨基酸組成的糖基磷酸肌醇錨受體結(jié)合位點。金倉鼠的阮病毒蛋白示意圖N端含（SP）信號肽和及C端SS疏水信號序列的蛋白全長生物合成時刪去SP序列和在錨定GPI后

6、刪去SS序列所剩余的蛋白PrP 27 - 30分子，它是PrPsc經(jīng)有限的水解，移去 N-末端的67個氨基酸而成為一個141個氨基酸的抗蛋白酶的核心PrPc 是一種膜蛋白，它定位于細胞膜的穴樣內(nèi)陷類結(jié)構(gòu)域（CLDS） 。PrPSc和PrPc在生化特性上有如下不同：在非變性的去污劑中， PrPsc 不溶解PrPsc 具有抗蛋白酶的特性PrPSc和PrPc都借助于磷脂（GPI）在細胞膜表面附著附著，經(jīng)磷酸肌醇脂酶 C酶解后，PrPc從膜上釋放出來，而PrPsc 則不釋放用 Triton-X100 進行相分配后， PrPc 在水相內(nèi)，而PrPsc 則在 Triton-X100 相內(nèi)特異的抗體只與Pr

7、Psc 有血清反應，而與PrPc 無反應。說明兩者具有不同的構(gòu)象PrPSc和PrPc糖基化的比例和部位不同，PrPsc的糖基化比例要低于PrPc。2、朊病毒基因及其表達阮病毒蛋白本身并不含核酸，但它是由宿主染色體基因編碼的。迄今已克隆了包括人在內(nèi)的 30 多種動物的阮病毒基因，并推導和測定了它們的序列：人的阮病毒蛋白基因定位于20 號染色體短臂上，小鼠的阮病毒蛋白基因位于第2 號染色體短臂上，說明它早在哺乳動物出現(xiàn)之前即已存在。有研究者認為 PrP 基因為持家基因。阮病毒蛋白的 RNA 并不是由一個外顯子組成，但整個開放閱讀框包含在一個單一的外顯子中，這排除了可通過不同的RNA剪接產(chǎn)生不同類型

8、 PrP的可能。例如倉鼠PrP基因是兩個外顯子被一個10kb 的內(nèi)含子間隔，外顯子 1 編碼5 的不翻譯的先導序列，而外顯子2 編碼PrP 及 3不翻譯區(qū)；小鼠PrP 基因則有三個外顯子，只有外顯子3 相當于倉鼠 PrP 基因的外顯子 2 。以上兩種基因的啟動子都是富含 G-C 的多拷貝序列，適于轉(zhuǎn)錄因子Spl 的結(jié)合。對cDNA的5'分析發(fā)現(xiàn)其 mRN應不同位點起始，Northern雜交也說明鼠的不同組織中阮病 毒蛋白mRNAK平各不相同，最高表達在腦部和胎盤，這說明阮病毒蛋白的表達是組織依賴 型的。雖然PrP的功能不明，但是知道 PrP mRNA在成年動物腦中是組成型表達的；在隔膜

9、中PrPmRNAT膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶在發(fā)育中是平行增加的。小鼠 PrP 的序列近30%與小雞中富有乙酰膽堿受體誘導活性組分中的一種分子是相同的。3、朊病毒的感染途徑人感染阮病毒可能有三種途徑：一是遺傳突變，使阮病毒蛋白失去細胞型而易于折疊成致病型。二是醫(yī)源性感染， 如角膜移植手術(shù)時， 曾發(fā)生由于捐獻者為阮病毒的感染者， 使受捐者感染的情況；又如注射用的人生長激素和促性腺激素是提取于阮病毒病患者的腺垂體。三是飲食感染，如食用了患瘋牛病的動物的腦組織。二、朊病毒的繁殖正常的 PrPc 蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)槿畈《镜鞍?PrPsc 是一個翻譯后加工過程，后者是前者的一種異常的異構(gòu)體。所謂阮病毒的感染繁殖就是由正常的

10、 PrPc 蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)?PrPsc 的過程。該過程目前并不清楚， 只是提出各種假設， 以解釋阮病毒感染后的指數(shù)性增長。 其中比較簡單的模型是假設一個PrPsc 分子可與一個PrPc 分子結(jié)合成異質(zhì)型二體，隨即轉(zhuǎn)化為兩個PrPsc 分子。下一輪則是兩個PrPsc 分子與兩個PrPc 分子，而產(chǎn)生四個PrPsc 分子，導致PrPsc 以指數(shù)形式增加。阮病毒是一種蛋白質(zhì)病毒， 它的自我繁殖是它對其同一基因編碼的正常蛋白質(zhì)的翻譯后修飾作用，使后者轉(zhuǎn)變?yōu)榕c其同一構(gòu)象，這就是所謂的“唯蛋白質(zhì)”假說。繁殖的分子機制：重折疊模型PrPc 在折疊為 PrPsc 模板時可能需要一定的分子伴侶與能源。在分子伴侶的

11、作用下， PrPc折疊為 PrPsc繁殖的分子機制：重折疊模型構(gòu)象的變化是動力學控制的。高能障阻止可察覺的自發(fā)轉(zhuǎn)變。PrPc 與外源的 PrPsc 的相互作用，誘導PrPc 轉(zhuǎn)變?yōu)?PrPsc繁殖的分子機制：成核模型PrPc 分子在加入到預存的 PrPsc 聚集體時必須按照預存的 PrPsc 的構(gòu)型進行繁殖的分子機制：晶核模型在 PrPc 與 PrPsc 的平衡中強烈地傾向于PrPc 。PrPsc 晶核的形成是一種罕見的事情。一旦核形成之后，單體的加入將隨之加快。增大的聚集體或核會不斷地裂解為碎片以加大與單體接觸的面積而使轉(zhuǎn)變加速，使轉(zhuǎn)變指數(shù)增加阮病毒像其他含有核酸的病毒和類病毒一樣能感染宿主

12、并在宿主細胞內(nèi)繁殖。 因此它是與其它病毒處于同一進化階梯的病原體， 稱之為阮病毒。 含有核酸的病毒繁殖一向是核酸作為遺傳物質(zhì)的依據(jù)， 而阮病毒是不含核酸的蛋白質(zhì)病原體， 它自然就是蛋白質(zhì)作為遺傳物質(zhì)的依據(jù)。阮病毒 （ PrPsc ） 的繁殖就是阮病毒把自己的立體構(gòu)型的信息輸入到 PrPc 的結(jié)果。這是個蛋白質(zhì)的繁殖過程， 自然就是一個遺傳信息的傳遞過程。 這種在蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)之間遺傳信息的傳遞，對中心法則蛋白質(zhì)不能輸出信息的概念是一個嚴峻的挑戰(zhàn)。它明確告訴我們， 遺傳信息不僅僅是中心法則所說的信息大分子的一級序列， 信息大分子的構(gòu)型也是一種信息，而且也是一種遺傳信息。三、朊病毒是細胞中的非孟德

13、爾遺傳因子1 . URE3 阮病毒蛋白，一種影響氮分解的非孟德爾遺傳因子2 .PSI 阮病毒蛋白質(zhì)：作為翻譯釋放因子的非孟德爾遺傳因子3 .HET-s, 一種具有正常細胞功能真菌的阮病毒蛋白URE3 阮病毒蛋白，一種影響氮分解的非孟德爾遺傳因子在酵母中也發(fā)現(xiàn)有兩種品系的阮病毒分子，它們是酵母中兩種正常蛋白分子（ Ure2p 和 Sup35p）的阮病毒形式。其中 Ure2P與Gln3P共同參與氮的調(diào)控。Ure2P在好的氮源供應的 情況下，就抑制作為正轉(zhuǎn)錄因子的Gln3p 。在Gln3p 調(diào)控的基因中，有一種DAL5 的基因，產(chǎn)生尿囊酸鹽透性酶（Dal5p）。尿囊酸鹽是一種氮源，它的結(jié)構(gòu)與USA（

14、尿基琥珀酸鹽）非常接近， 因此在 Dal5p 的輸入中往往混入。 但在好的氮源時， 由于 Ure2p 對 Gln3p 的抑制作 用，USA的吸收也被抑制。當 Ure2P轉(zhuǎn)變?yōu)槠淙畈《拘问?URE3時，其氮的調(diào)控能力大減， 即使在好的氮源的情況下，USA也被大量輸入。尿囊酸鹽USA尿?；晁猁}）Gln3P是DAL5的正調(diào)控因子，DAL5基因產(chǎn)生的蛋白 Da15P可使尿囊酸鹽和 USA輸入。酵母 生長在豐富的氮源，如氨或谷氨酸上時就 Ure2P就抑制Gln3P的活性，從而阻止對USA的輸 入。而在貧氮源時，Gln3P開始工作，促成 DAL5合成Da15P蛋白，使得USA和尿囊酸鹽輸入細 胞內(nèi)?；?/p>

15、Ure2P轉(zhuǎn)變?yōu)閁RE3阮病毒形式，URE3不能起到Ure2P對Gln3P的抑制作用，即使在豐 富的氮源上，Gln3P也工作，促進了對 USA等的輸入 URE決因的一些突變體能使酵母在豐富的氮源上利用USA這種酵母品系對USA的使用的性狀是顯性的， 不依減數(shù)分裂而行孟德爾氏分離， 并通過細胞質(zhì)融合而傳遞， 因而確定它是一種非染色體基因， 命名為 URE3 。 這是一種阮病毒形式的蛋白質(zhì)， 它與 Ure2P 蛋白同為 ure2 基因編碼， 但彼此構(gòu)象不同。 URE3 失去 Ure2P 的正常功能， 但卻具有把Ure2P 轉(zhuǎn)變?yōu)樗旧淼哪芰?。所以?URE3 的存在使 Ure2P 不斷地減少、缺乏

16、，這與ure2 基因的突變而不能制造正常的 Ure2P 的現(xiàn)象型是一樣的。 PSI 阮病毒蛋白質(zhì)：作為翻譯釋放因子的非孟德爾遺傳因子 SuP35 蛋白的正常功能是翻譯終止作用，它作為翻譯釋放因子的亞單位而識別終止密碼子 （ UAA, UAG, UGA） ，把肽鏈從最后一個tRNA 中釋放出來。SUP35蛋白的阮病毒形式稱作PSI,它使翻譯不在終止密碼處釋放肽鏈，并通過無義抑制而繼續(xù)進行，是對終止密碼的通讀。SUP35基因編碼釋放因子 3 （eRF3）,它具有PSI-正常蛋白質(zhì)構(gòu)象（圓形），它與eRF1（三 角形）共同在核糖體執(zhí)行釋放肽鏈的功能。一旦形成PSI+ 結(jié)晶核（方框） ， PSI- 就

17、迅速加入到結(jié)晶核中導致PSI+ 的積聚， 導致翻譯不在終止密碼處釋放肽鏈， 并通過無義抑制而繼續(xù)進行 PSI是Sup35P蛋白的阮病毒形式。已知 Sup35P是翻譯釋放因子 eRF&在沒有PSI存在 的正常細胞中，Sup35基因的功能是完全正常的，能促成在終止密碼處終結(jié)肽鏈的合成。在 含 PSI 的細胞中，部分或全部的 SuP35P 蛋白轉(zhuǎn)換成PSI 的構(gòu)象，導致翻譯終結(jié)的無義抑制作用。換言之， PSI 能催化正常的 SuP35P 蛋白轉(zhuǎn)換為阮病毒蛋白。PSI在活體細胞中具有顯性性狀的表達特征，以及非孟德爾的遺傳特點；Sup35P既因Sup35基因突變， 也因 PSI 的存在而導致相似

18、的現(xiàn)象型， 這些都說明 PSI 是阮病毒蛋白質(zhì)， 具有 蛋白質(zhì)遺傳的特性，是唯蛋白質(zhì)假說的又一證據(jù)。HET-s, 一種具有正常細胞功能真菌的阮病毒蛋白一個真菌群體是一個合胞體， 細胞間可以交換細胞質(zhì)甚至細胞核， 當兩個群體生長在一起時，它們的菌絲往往融合而共享營養(yǎng)。 這種菌絲融合的特點往往是一方把病毒傳給另一方。 這種融合只在密切相關(guān)的群體間進行，使它們可能含有相同的病毒。 Podospora 必須在 8 個“het ”位點相同時才能進行融合。 群體在一個或更多“ het ”位點的等位基因不同時， 雖然能夠起始菌絲融合， 但菌絲很快退化形成隔障， 以阻止菌絲進一步融合。 這種現(xiàn)象稱為“異核體不

19、相容性”這 8 個位點之一的 het-s 具有兩個等位基因： het-S 和 het-s 。 Het-s 細胞只能與其它的 het-s細胞融合 , het-S 細胞只能與其它的 het-S 細胞融合。如果het-s 細胞與 het-S 細胞相遇，則發(fā)生異核體不相容現(xiàn)象。只有het-s 基因的蛋白產(chǎn)物以阮病毒形式，即以 het-s 的形式存在時，才會發(fā)生異核體不相容現(xiàn)象。 het-s 和 URE3 、 PSI 一樣，也是一種非孟德爾遺傳因子。Het-s 基因型的細胞可以表達兩種表現(xiàn)型：一種叫 het-s ，它與 het-S 品系相遇時，融合的菌絲會很快地退化而形成隔障，以阻止菌絲進一步融合，表現(xiàn)

20、異核體不相容性，最終導致死亡，這是菌絲融合所必需的正常功能。另一種為 het-s*, 它是在 het-s 不存在時才起作用， 它實際上是het-s 基因直接的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。它與het-s 或 het-S 都能相容，是對真菌菌絲融合有害的。四、阮病毒的遺傳標準1. 可逆的治愈2. 正常蛋白的過剩生產(chǎn)將加大阮病毒形成的頻率3. 該蛋白的基因突變與該蛋白的阮病毒的現(xiàn)象型相關(guān)1. 可逆的治愈有些阮病毒是可以治愈的。 如果確實可以治愈， 它應該能在治愈的品系內(nèi)再次以低頻率發(fā)生，因為當初引發(fā)阮病毒的同樣事件可以再次發(fā)生。例如把URE3細胞放在含1-5mM鹽酸胭的培養(yǎng)基上生長而治愈， 但是從治愈的克隆中能再次

21、分離到攜帶URE3 的克隆， 這些 URE3 以類似發(fā)生于多數(shù)野生型品系中的 10-6 頻率發(fā)生2. 正常蛋白的過剩生產(chǎn)將加大阮病毒形成的頻率因為阮病毒形成的原發(fā)事件是該蛋白的自發(fā)轉(zhuǎn)變， 所以該蛋白正常形式的過剩生產(chǎn)會加大作為此種轉(zhuǎn)變的后選分子的數(shù)量。例如增加ure2P會使URE3重新產(chǎn)生的頻率加大20-200倍3. 該蛋白的基因突變與該蛋白的阮病毒的現(xiàn)象型相關(guān) 因為阮病毒的形成是通過正常形式蛋白的轉(zhuǎn)變， 基因突變將阻止正常形式的蛋白合成， 也就阻止了阮病毒的繁殖。 因此該蛋白的染色體基因可視為該非孟德爾因子 （阮病毒） 的繁殖所必需的基因。該基因突變體的現(xiàn)象型與該非孟德爾因子（阮病毒） 的現(xiàn)

22、象型是一樣的。 因為不管是該阮病毒的存在還是該基因突變的存在， 都導致同樣的結(jié)果： 正常蛋白的缺乏。 例如ure2 突變體具有與URE3 品系同樣的現(xiàn)象型，而且這些ure2 突變體不能繁殖URE3阮病毒蛋白-蛋白質(zhì)基因URE3和PSI都能在細胞內(nèi)分別地以Ure2P或Sup35P作用基質(zhì)進行自我繁殖。這種自我繁殖的本質(zhì)是基于一種感染/ 誘導性的機制，而不一定是基于羊瘙癢病那樣的傳染性機制。在自我繁殖過程中，細胞中已存在感染性蛋白質(zhì)(如 URE3 ， PSI 等)是某種改變了的細胞蛋白質(zhì)， 它失掉了正常的功能， 但卻具有把與其同一基因編碼的正常蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變成它本身的能力。按照遺傳學分析，這些已存的感

23、染/ 誘導性蛋白質(zhì)( prions )是典型的非孟德爾遺傳因子( non-Mendelian elements ) ，并且符合Wickner 的三條遺傳標準。Wickner 提出，這種遺傳途徑的鑒別不依賴朊病毒的具體的繁殖機制的異同，而可以依據(jù)其他的諸如共價鍵的自我修飾機制( covalent self-modification )等。據(jù)此，朊病毒將建立在一個更廣義的定義上： 它包括任何可以無限繁殖本身已經(jīng)變更的形式( altered form )(不需要持續(xù)的外界刺激) ，并可以遺傳的蛋白質(zhì)。這可以包括某些自我修飾的酶以及在細胞內(nèi)促成正常構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)槠浔旧順?gòu)象的蛋白質(zhì)。作者認為， Wickne

24、r 的遺傳標準是適用于內(nèi)源性( endogenous) 朊病毒的特征，并且對于具有正常功能的內(nèi)源性朊病毒來說，第三條標準也不適用。 而對于外源性的( exogenous ) ，即侵入性、傳染性的骯病毒，如哺乳動物的TSEs則完全不適合。內(nèi)源性骯病毒事實上就是存在于細胞內(nèi)的一種非孟德爾式的蛋白質(zhì)遺傳因子， 它們對于細胞的一定的遺傳性狀起正調(diào)控或負調(diào)控作用。換言之，如果一種遺傳因子是一種朊病毒，它就是一種蛋白質(zhì)基因。例如，URE3 就是一種對氮異化代謝酶的轉(zhuǎn)錄起負調(diào)控作用的蛋白質(zhì)基因。而對Het-s 來說，它表達的是細胞的正常性狀，就一個細胞質(zhì)中正常的“蛋白質(zhì)基因”。因此， Wickner 的三條

25、標準可以看成是鑒定細胞內(nèi)“蛋白質(zhì)基因”的標準， 特別是前兩條可以看成是鑒定正常性狀的“蛋白質(zhì)基因”的標準。六、阮病毒蛋白中有一個獨立的 prion 決定域?qū)τ?ure2 基因的刪除( deletion ) 分析證明， 它的序列中的66 354 核苷酸位點決定著Ure2p(蛋白) 對氮的調(diào)控功能， 而 1 65 位點則決定著朊病毒的誘導及繁殖功能。 雖然整體 Ure2p的過剩表達可以使URE3的發(fā)生頻率提高20200倍，但它的N末端的65個位點就足以誘導URE3的發(fā)生，甚至在更高的頻率。因此證明，Ure2P的兩個功能一骯病毒功能與氮調(diào)控功能，是由該分子的兩個獨立的部分所完成。七、消耗性蛋白與遺傳

26、性蛋白一類是消耗性的蛋白質(zhì)，它們是中心法則的最后產(chǎn)物，是所謂“工作分子” ，并將在工作當中消耗殆盡。 根據(jù)中心法則的概念， 細胞中全部的蛋白質(zhì)都是消耗性蛋白質(zhì)， 因為它是遺傳信息的終端。 所有的遺傳信息是不可能從蛋白質(zhì)輸出到另外任何生物大分子中去的。 這是分子生物學的法則！ Crick 所界定的工作分子 (蛋白質(zhì)) 就好像蜂房中的工蜂， 沒有生殖能力，只能工作到死。 但是，我們不能忘記，工蜂的命運并不像Crick 的蛋白質(zhì)那樣絕無僅有，蜂的幼蟲如果被撫育在蜂王臺上， 就會成為具有無限繁殖能力的蜂王！ 自然界似乎在昭示我們，難道蛋白質(zhì)就沒有在“蜂王臺”上的機會？另一類是遺傳性的蛋白質(zhì)，就是我們所

27、談論的朊病毒蛋白-Prion Protein 。它們是中心法則最后產(chǎn)物 (蛋白質(zhì)) 被修飾后的另一種形式， 并具有把相應的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樗陨淼淖晕曳敝衬芰Α?朊病毒蛋白是怎樣產(chǎn)生的， 或者是怎樣被放在蜂王臺上的？這的問題正如基因(DNA是怎樣產(chǎn)生的一樣眾說紛紜，有人還在研究骯病毒的進化，這說明細胞內(nèi)的骯病毒蛋白質(zhì)很可能是細胞結(jié)構(gòu)進化的結(jié)果。 是一的由消耗性蛋白質(zhì)經(jīng)由自然選擇轉(zhuǎn)變?yōu)檫z傳性蛋白質(zhì)的過程。這給后天獲得性遺傳打開了道路。八、作為細胞結(jié)構(gòu)的“蛋白質(zhì)復合體”的遺傳遺傳學家們一直認為，細胞中眾多的細胞器，只有含DNA勺線粒體及葉綠體是獨立的遺傳單位。 其他細胞器則是由細胞核基因所控制的。 近

28、來由于細胞分子生物學的發(fā)展， 研究細胞結(jié)構(gòu)的分子生物學家已經(jīng)明確地指出， 絕大多數(shù)的細胞器是具有自我繁殖功能的， 這種功能不受DNA的控制，但卻決定于構(gòu)成它的獨特的、預存的蛋白質(zhì)，而這些蛋白質(zhì)總是以復合體的形式存在。一個哺乳動物細胞大約含有10000 種，約合 1010 個蛋白質(zhì)分子，這些蛋白質(zhì)分子開始時是在細胞質(zhì)液中按照中心法則通道合成的。 但它們最終要按各自的路線裝配到各種細胞器或者不同的compartment中，如鞭毛、纖毛、高爾基氏體、ER等細胞器，以及在細胞膜下面的cortex 層、 細胞基質(zhì)、核基質(zhì)等不同的 compartment 。一種蛋白質(zhì)在中心法則是產(chǎn)生后，如果它要加入到細胞

29、結(jié)構(gòu)中去， 它的空間位置、 分布以及分子構(gòu)象都決定于預存結(jié)構(gòu)中的同源蛋白質(zhì)分子的空間分布與分子構(gòu)象。 這是一個由消耗蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)檫z傳性蛋白的過程， 也是一個遺傳性蛋白的繁殖過程。整個過程的機制是以已存模板為基礎，類似于朊病毒的繁殖。1. 纖毛蟲的皮層遺傳細胞內(nèi)眾多的細胞結(jié)構(gòu)或細胞器是不含 DNA 的蛋白質(zhì)復合體。很早以前，科學家就發(fā)現(xiàn)（ 1965 ） 65 草履蟲體表的纖毛排列圖案， 因配對中的偶發(fā)事故或人工顯微手術(shù)而發(fā)生的改變（如纖毛排列倒向、駢聯(lián)體等） ，將通過細胞分裂（有絲分裂或無絲分裂）遺傳于后代，并明確指出這種遺傳是一種拉馬克遺傳形式， 是一種典型的以蛋白質(zhì)為基礎的后天獲得性遺傳問題，

30、它并不伴隨基因組（ DNA的改變。這種細胞的結(jié)構(gòu)性的遺傳十分類似于在URE3 、 PSI 和 Het-s 所看到的阮病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的遺傳，它是以阮病毒蛋白質(zhì)的模板功能及自我繁殖功能為基礎的2. ER 轉(zhuǎn)位器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（ER被從細胞中完全移除，則細胞將完全失去 ER盡管這時細胞核中的基因仍然在正常地生產(chǎn)著構(gòu)建ER所需要的全部的蛋白質(zhì)及酶，ER將永遠不會產(chǎn)生。一個新的ER的產(chǎn)生除非有一片段已存的 ER（ existing ER ） ，或者起碼有一個含有轉(zhuǎn)位器蛋白質(zhì)的 ER碎片，才能保證 ER的生長或復制。因為只有在轉(zhuǎn)位器蛋白質(zhì)存在時，按中心法則產(chǎn)生的蛋白（更確切地說是肽鏈）才能進入ER并在ER中已存

31、在的相應蛋白質(zhì)的模板作用下，被修飾成與已存在的相應蛋白質(zhì) （包括轉(zhuǎn)位器蛋白） 的相同形式。 這說明細胞器的繁殖必須以它自身的蛋白質(zhì)的信息為模板，就好像朊病毒蛋白質(zhì)的繁殖。3. 中心粒的復制基體與中心粒是同一類的細胞器。 它們的分子結(jié)構(gòu)非常類似， 它們在功能上也往往是互相轉(zhuǎn)化的。 例如，衣藻在進行有絲分裂時，它的鞭毛被吸收掉，基體移動到細胞內(nèi)部而進入紡錘體的兩極中擔當中心粒的作用。一個中心粒或基體呈長柱體形，寬 0.2um ，長0.4um 。每三個微管聚合為一個三聯(lián)體，九個聯(lián)體圍成一個中空的長柱體。 各三聯(lián)體之間沿縱軸以蛋白質(zhì)相連， 并有蛋白質(zhì)分子伸向長柱體的腔內(nèi)，呈車輪狀。中心粒是通過已存的中

32、心粒復制產(chǎn)生的。 中心體內(nèi)的兩個中心粒是成一定角度而定位的。 復制時，兩個中心粒分開，然后一個新的中心粒在舊有中心粒附近按一定角度產(chǎn)生。中心?；蚧w是由微管構(gòu)成的， 微管是由微管蛋白構(gòu)成。 可以想象， 在細胞質(zhì)中按中心法則通道產(chǎn)生的微管蛋白要作為中心粒的構(gòu)成分子， 它必須按照中心粒中已存微管蛋白的構(gòu)象及空間位置加入其中。 無疑地， 這是一個由消耗性蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)檫z傳性蛋白質(zhì)的過程。 是一個以 prion 繁殖機制為基礎的過程。細胞結(jié)構(gòu)的模式遺傳與阮病毒蛋白質(zhì)的構(gòu)象遺傳是平行的、 類似的蛋白質(zhì)遺傳現(xiàn)象， 這種平行現(xiàn)象不只限于被膜的細胞器， 可能包括所有的能自我復制的細胞器及細胞結(jié)構(gòu)。4. 細菌鞭毛

33、的裝配鞭毛蛋白單體在細菌細胞內(nèi)被核糖體合成后， 被位于鞭毛基部的一個特殊的部件輸送到正在生長的鞭毛絲的孔道中。 鞭毛蛋白單體沿孔道向遠端擴散， 最后在一個五聚體的帽狀體的引導下裝配到鞭毛絲頂端上去，使鞭毛絲不斷地延長。鞭毛中已存的鞭毛蛋白的構(gòu)象及空間分布是遺傳的， 是鞭毛中的后生的、 已存的信息， 也是新的鞭毛蛋白裝配的模板。 這與阮病毒的自我繁殖過程如出一轍。 因此鞭毛的裝配過程就是一種以阮病毒繁殖為機制的蛋白質(zhì)遺傳過程。鞭毛中已存的鞭毛蛋白就是遺傳的蛋白質(zhì)5. 微管的裝配URE3 、 PSI 等阮病毒蛋白的自我繁殖的基本機制就是以形成纖維狀的線性晶核、 PrP、Ure2p 等蛋白在加入晶核

34、時所釋放的能量，驅(qū)使它們改變構(gòu)象，而與晶核中已存的 PrPsc 、 URE3 、 PSI 的構(gòu)象一致。 微管蛋白在形成微管時也因晶核的不同而形成不同的微管，與阮病毒的繁殖過程及其類似。 通過本章所述，可以推論： 1、在細胞中存在兩種遺傳系統(tǒng)一DNA遺傳系統(tǒng)和蛋白質(zhì)遺傳系統(tǒng)。2、細胞中的蛋白質(zhì)可以分為消耗性蛋白質(zhì)與遺傳性蛋白質(zhì)，正如DNA可以分為編碼序列與非編碼序列那樣。把DNA匱傳系統(tǒng)稱為密碼遺傳系統(tǒng)，把蛋白質(zhì)系統(tǒng)稱為構(gòu)象系統(tǒng)。這里的 構(gòu)象， 不僅指蛋白質(zhì)分子本身的構(gòu)象遺傳， 也指以蛋白質(zhì)分子構(gòu)象為基礎的蛋白質(zhì)復合體的 構(gòu)象遺傳（蛋白質(zhì)分子的空間分布及空間方向） ，或稱細胞結(jié)構(gòu)的模式遺傳。3、蛋白質(zhì)遺傳系統(tǒng)的存在，徹底排除了所謂的歸根結(jié)底論。歸根結(jié)底論認為，蛋白質(zhì)都是由基因產(chǎn)生的， 決定的。 遺傳性蛋白是一種獨立的、后生的遺傳因子， 它的一級結(jié)構(gòu)雖然決定于DNA， 但決定它作為遺傳因子