左氧氟沙星的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)

1、專(zhuān)業(yè)課程設(shè)計(jì)（2）任務(wù)書(shū)一、設(shè)計(jì)時(shí)間2011年6月20日2011年7月1日（第18和19周）二、設(shè)計(jì)題目左氧氟沙星的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)三、設(shè)計(jì)條件1、產(chǎn)品規(guī)格：純度 99.5%2、生產(chǎn)能力：50公斤/批或60公斤/批3、收率：每個(gè)工段收率都為 90%四、設(shè)計(jì)任務(wù)1、從前兩周所給目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)的合成線(xiàn)路中選擇一條成熟的路線(xiàn)（即可以工業(yè)化生產(chǎn)的路線(xiàn)）確定生產(chǎn)方法。2、進(jìn)行工藝流程設(shè)計(jì)，說(shuō)明工藝基本原理和流程簡(jiǎn)述3、進(jìn)行第一工段的物料衡算、能量衡算。4、主要設(shè)備選型說(shuō)明，填寫(xiě)設(shè)備一覽表。5、繪制相應(yīng)的工藝流程圖（包括方框流程圖和PID流程圖）。五、設(shè)計(jì)要求每個(gè)學(xué)生要全面認(rèn)真地完成課程設(shè)計(jì)所規(guī)定的設(shè)計(jì)內(nèi)容，

2、要認(rèn)真復(fù)習(xí)教材內(nèi)容，查閱有關(guān)設(shè)計(jì) 規(guī)范、手冊(cè)等資料，獨(dú)立按時(shí)完成任務(wù)；要正確綜合運(yùn)用所學(xué)的基礎(chǔ)理論，來(lái)分析和解決課程設(shè)計(jì) 中的問(wèn)題；要正確掌握課程設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)方法和計(jì)算方法，方案設(shè)計(jì)要正確，步驟要清楚、簡(jiǎn)練、正 確；設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)、計(jì)算書(shū)要求邏輯清晰、層次分明、書(shū)寫(xiě)整潔，圖紙表達(dá)內(nèi)容完整、清楚、規(guī)范。 六、課程設(shè)計(jì)進(jìn)度安排序號(hào)設(shè)計(jì)內(nèi)容所用時(shí)間1查閱資料2天2工藝計(jì)算（物料衡算，熱量衡算，設(shè)備選型）3天3設(shè)計(jì)繪制工藝流程圖（包括方框流程圖和PID流程圖）4天4整理打印裝訂課程設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)等有關(guān)資料1天合 計(jì)10天七、課程設(shè)計(jì)考核方法及成績(jī)?cè)u(píng)定本課程設(shè)計(jì)采用優(yōu)秀、良好、中等、及格、不及格5級(jí)記分制。評(píng)分的

3、主要依據(jù)為：說(shuō)明書(shū)和圖紙的質(zhì)量，獨(dú)立完成設(shè)計(jì)的工作能力。八、課程設(shè)計(jì)教材及主要參考資料2005 年1 .化工設(shè)計(jì)概論，侯文順主編，北京：化學(xué)工業(yè)出版社,1989 年2 .化工工藝設(shè)計(jì)，丁浩主編，上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,3 .化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)，上海醫(yī)藥設(shè)計(jì)院主編，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1981年目錄一，概述41產(chǎn)品名稱(chēng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì) 42,產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包裝規(guī)格及儲(chǔ)存 43,產(chǎn)品用途及使用注意事項(xiàng) 54,產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝沿革 5二，工藝流程設(shè)計(jì)及工藝流程 61，工藝流程設(shè)計(jì)62,反應(yīng)原理及理論解釋 73,工藝流程操作簡(jiǎn)述 7三，物料衡算8四，PID流程圖9五，總結(jié)1012一、概述1、產(chǎn)品名

4、稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)(1)產(chǎn)品名稱(chēng)：中文名：左氧氟沙星俗名：化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10- (4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H -叱 呢并1, 2, 3-de-1 , 4苯并惡嗪-6-竣酸半水合物英文名：Levofloxacin(2)化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量：化學(xué)結(jié)構(gòu)式：G 0分子式：Ci8H20FN3O4分子量：361 (3)理化性質(zhì)：左旋氧氟沙星(levofloxacin, 1)化學(xué)名為(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-4-甲基-1-哌 嗪基-7-氧代-7-氫叱噬并1,2,3-de1,4苯并惡嗪-6-竣酸，為淡黃色結(jié)晶性粉末。

5、它是由日本第一制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)成功的新一代氟唾諾酮類(lèi)抗菌藥物，是氧氟沙星的左旋光學(xué)異構(gòu)體，具有抗菌譜廣，毒性低的特點(diǎn)，屬?lài)?guó)家基本藥物，目前在臨床上得到廣泛應(yīng)用 12、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝規(guī)格要求及儲(chǔ)藏比旋度-95 °-103 0 ( 1% CH3OH )，總雜質(zhì).5% ,干燥失重 <3.03%熾灼殘 謂0 0.2%重金屬 <20 ppm含量 >98.5%包裝規(guī)格為25KG氏桶包裝，在05儲(chǔ) 存。3、產(chǎn)品用途及使用注意事項(xiàng)具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌 屬、變形桿菌屬、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌等革

6、 蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽(yáng) 性菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對(duì)厭氧菌和腸球菌的作用較差。4、產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝沿革由日本第一制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)成功的新三代氟唾諾酮類(lèi)抗菌藥物，被作為一種有效的光譜抗菌藥物，在世界范圍內(nèi)得到廣泛的應(yīng)用。、工藝流程設(shè)計(jì)及工藝流程1、工藝流程設(shè)計(jì)本設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝的操作方式采用的是間歇操作，整個(gè)工藝總體上分為五個(gè)工段，包括酰氯化、偶聯(lián)、置換、環(huán)合水解和縮合等單元反應(yīng)，和常壓（減壓）蒸儲(chǔ)、 回流、抽濾、洗滌、干燥、結(jié)晶、溶劑回收等一系列單元過(guò)程。以方框表示單元過(guò)程及單元反應(yīng)，以箭頭表示物料和載能介質(zhì)流向，該設(shè)計(jì)的生

7、產(chǎn)工藝流程方框圖如下所示:2、反應(yīng)原理及理論解釋以2,3,4,5-四氟苯甲酸為原料，經(jīng)酰氯化后與N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶聯(lián)， S-(+)-2-氨基丙醇置換、環(huán)合水解后與N-甲基哌嗪縮合制得。3、工藝流程操作簡(jiǎn)述將配好的2,3,4,5-四氟苯甲酸和氯化亞碉依次投入到反應(yīng)器中，加熱攪拌，回流3h。然后常壓蒸除過(guò)量的氯化亞碉，殘留的氯化亞碉在減壓下除盡，得產(chǎn)物 1轉(zhuǎn)至反應(yīng)塔。 將N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺、甲苯依次加入到反應(yīng)塔中，攪拌加熱至50 C,緩慢滴加20.25g(0.1mol)產(chǎn)物1的甲苯溶液，反應(yīng)3h后得產(chǎn)物2,加入冰醋酸，再將 S-(+)-2-氨基丙醇的甲苯溶液加到瓶中，0.

8、5h加完，升溫回流，在90c下反應(yīng)6h,得 粗產(chǎn)品4。將上述4移至分液漏斗，用蒸儲(chǔ)水洗滌，合并甲苯層，無(wú)水硫酸鎂干燥，濾 出有機(jī)相后轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中，加入碳酸鉀，加熱攪拌，共沸除水，在130c下反應(yīng)6 h后, 冷卻。蒸除甲苯，抽濾出固體，用異丙醇洗滌，抽濾，真空干燥得到目標(biāo)化合物5,重結(jié)晶后轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)器中。加入濃鹽酸和冰醋酸回流3 h ,冷卻到室溫，過(guò)濾，沉淀,用水、乙醇和乙醴各洗兩次，干燥。、將N-甲基哌嗪13mLffiDMSO次加入反應(yīng)器中，130c 加熱反應(yīng)6h,減壓蒸儲(chǔ)回收DMSO過(guò)量的N-甲基哌嗪，粗產(chǎn)品用95%乙醇重結(jié)晶后轉(zhuǎn)移 至儲(chǔ)液箱。三、物料衡算生產(chǎn)能力：50公斤/批收率：每

9、個(gè)工段收率都為90%總收率：90%*90%*90%*90%*90%=59%基準(zhǔn)：物料衡算一批計(jì)算，物料單位為千克。酰氯化反應(yīng)崗位(收率為90%)(1)投料：表一酰氯化反應(yīng)原料用量表原料名稱(chēng)分子式mol配比批投料量分子量2,3,4,5-四氟C7H2O2F4145.31194苯甲酸氯化業(yè)碉SOCI2131.19119(2)計(jì)算過(guò)程：2,3,4,5-四氟苯甲酸用量：(50*99.5%)與61/(x T94)=0.59x=45.31kg甲胺用量：45.31*119 千94=27.79kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的理論產(chǎn)量：45.31*212.5 194=49.63kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的

10、實(shí)際產(chǎn)量：(x攵12.5) / (45.31494) =0.9 x=44.66kg損失量：4.97kg四、PID流程圖N,NT甲氨基丙烯酸目酯V-14氯化軻V-20V-92,3,4,5-氟苯甲酸冰醋酸甲苯P-8V-11s-(+)-2-基丙醇的甲苯溶液1 5P-1TotP-18P-20P-10E-2V-1P-4P-14冰醋酸4迎V-19V-17濃鹽酸P-12N-甲基哌口翔MSO收液P-30 N甲基哌嗪E-7V-10P-9P-41五、總結(jié)本工藝合成是在我國(guó)左旋氧氟沙星合成基礎(chǔ)上的進(jìn)一步探索，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了本合成工藝具有可行性。不僅縮短了工藝流程，減少了中間過(guò)程中化學(xué)原料的損失，使原子 經(jīng)濟(jì)性提高，

11、反應(yīng)總收率為52.3%,具有一定的工業(yè)化前景。通過(guò)本次課程設(shè)計(jì)，我了解了左氧氟沙星的一些性質(zhì)和合成方法，掌握了化學(xué)作圖 軟件的用法，進(jìn)一步熟悉了辦公軟件的使用。參考文獻(xiàn)1 苗華，郭惠元.左旋氧氟沙星合成路線(xiàn)圖解.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，19942 楊玉社嵇汝運(yùn)胡增建陳凱先。左旋氧氟沙星不對(duì)稱(chēng)合成方法研究：碩士學(xué)位論文.上海：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，19983 Li Jail Ming , WANG Gang, et al. Studies on stereo specific synthesis of (S)-(-) levofloxacin,1 J. Chinese Journal of Med

12、icinal Chemistry, 2000, 10(4): 276-278.4 Matchers Lester A, Chum Daniel T. Process for preparation of race mate and optically active levofloxacin,1 and related derivatives P. US 4777253, 11 Oct 1988.5 Liu Norbert, Punks Hans, Muller Herbert. Process for preparing quinolone-and naphthyridone-carboxyl

13、ic acids and esters thereof P. US 6229017, 11 June 19996 顧海林，蔣永祥，葛海泉.左旋氧氟沙星合成的新工藝研究:碩士學(xué)位論文.浙江大學(xué).2005化學(xué)化工學(xué)院課程設(shè)計(jì)評(píng)分表專(zhuān)業(yè)班級(jí) 化工0802 姓名 王吉祥 學(xué)號(hào)200806010204評(píng)價(jià) 單元評(píng)價(jià)要素評(píng)價(jià)內(nèi)涵滿(mǎn)分評(píng)分知識(shí) 水平 30%義獻(xiàn)查閱與 知識(shí)運(yùn)用能 力能獨(dú)立查閱文獻(xiàn)資料，并能合理地運(yùn) 用到課程設(shè)計(jì)之中；能將所學(xué)課程（專(zhuān) 業(yè)）知識(shí)準(zhǔn)確地運(yùn)用到課程設(shè)計(jì)之中， 并歸納總結(jié)本課程設(shè)計(jì)所涉及的有美 課程知識(shí)20課程設(shè)計(jì)方 案設(shè)計(jì)能力課程設(shè)計(jì)整體思路清晰，課程設(shè)計(jì)方 案合理可行10說(shuō)明 書(shū)質(zhì) 量50%文題相符與課程設(shè)計(jì)任務(wù)書(shū)題目相符，內(nèi)容與 文題相符5寫(xiě)作水平整體思路清晰，結(jié)構(gòu)合理，層次分明， 語(yǔ)言表達(dá)流暢，綜合概括能力強(qiáng)30寫(xiě)作規(guī)范符合課程設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)的基本要求，用 語(yǔ)、格式、圖表、數(shù)據(jù)、量和單位及 各種資料引用規(guī)范（符合標(biāo)準(zhǔn)）；符合 課程設(shè)計(jì)規(guī)定字?jǐn)?shù)