固體制劑廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的風(fēng)險評估

1、固體制劑廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用可行性風(fēng)險評估報告振興制藥有限責任公司2017年 月固體制劑 廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用可行性風(fēng)險評估報告目錄一、質(zhì)量風(fēng)險評估報告批準頁二、質(zhì)量風(fēng)險管理概述三、風(fēng)險評估小組四、風(fēng)險評估目的五、評估流程六、風(fēng)險等級評估方法（FMEA）說明七、支持性文件八、風(fēng)險評估實施九、風(fēng)險評估結(jié)論一、質(zhì)量風(fēng)險評估報告批準頁起 草簽 名日 期審 核簽 名日 期批 準簽 名日 期二、質(zhì)量風(fēng)險管理概述1、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范所控制的目標就是基于質(zhì)量風(fēng)險的控制，通過對過程風(fēng)險分析這一工具來“設(shè)計質(zhì)量”，避免質(zhì)量問題出現(xiàn)。2、質(zhì)量風(fēng)險管理是通過掌握足夠的知識、事實、數(shù)據(jù)后，前瞻

2、性地推斷未來可能會發(fā)生的事件，通過風(fēng)險控制，避免危害發(fā)生。3、有效的質(zhì)量風(fēng)險管理可以對可能發(fā)生的失敗有更好的計劃和對策，便于對生產(chǎn)過程中有更多的了解，可以有效的識別對關(guān)鍵生產(chǎn)過程參數(shù)，幫助管理者進行戰(zhàn)略決策。4、定義：4.1 風(fēng)險：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。4.2 風(fēng)險管理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標任務(wù)的風(fēng)險分析、評價和控制。4.3 風(fēng)險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。4.4 風(fēng)險控制：即制定減小風(fēng)險的計劃和對風(fēng)險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價。4.5 高風(fēng)險水平：此為不可接受風(fēng)險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風(fēng)險產(chǎn)生的可

3、能性來降低最終風(fēng)險水平。驗證應(yīng)首先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。4.6 中等風(fēng)險水平：此風(fēng)險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗證。4.7 低風(fēng)險水平：此風(fēng)險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。5、質(zhì)量風(fēng)險管理的特點是很重要，識別、分析和評價很困難且不準確，相對于獲得精確的答案，全面的考量，選用足夠知識和判斷力的人員進行有效的管理主要風(fēng)險更為重要。6、描述質(zhì)量風(fēng)險的評估目標和方法，對質(zhì)量風(fēng)險的評估應(yīng)該基于科學(xué)性和實驗，與保護使用者相關(guān)聯(lián)。7、質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用范圍很廣，可以貫穿于質(zhì)量和生產(chǎn)的各個方面

4、，包含多種方法和適應(yīng)性。三、風(fēng)險評估小組質(zhì)量風(fēng)險評估小組成立說明：本次質(zhì)量風(fēng)險評估項目為“確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品公用的可行性”，因此選擇的成員的資質(zhì)應(yīng)對該項目有相適應(yīng)的科學(xué)知識及經(jīng)驗，為此特確定以下人員為本次質(zhì)量風(fēng)險評估小組成員：質(zhì)量風(fēng)險評估小組成員姓名部門職務(wù)組內(nèi)職務(wù)簽名日期質(zhì)量保證部組長工程部組員生產(chǎn)技術(shù)部組員生產(chǎn)車間組員質(zhì)?？平M員四、風(fēng)險評估目的1、評估廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性；2、提出降低預(yù)防污染與交叉污染措施，避免生產(chǎn)過程中可能發(fā)生質(zhì)量風(fēng)險；3、根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確定的驗證活動范圍及深度。五、評估流程1、列出公司在廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備采取的防止污染與交叉污染、防

5、止混淆與差錯的措施；2、對各項措施進行風(fēng)險等級評估：本次進行風(fēng)險評估所用的方法遵循FMEA技術(shù)（失效模式與影響分析）；3、提出預(yù)防質(zhì)量風(fēng)險發(fā)生的措施，以及根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確定的驗證活動范圍及深度。六、風(fēng)險等級評估方法（FMEA）說明1、進行風(fēng)險評估所用的方法遵循FMEA 技術(shù)（失效模式與影響分析），它包括以下幾點：1.1 風(fēng)險確認：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險。1.2 風(fēng)險判定：包括評估先前確認風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴重程度、可能性及可檢測性上。1.3 嚴重程度（S）：測定風(fēng)險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、病患健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴重程度分為四個等級，如下

6、：嚴重程度（S）描述關(guān)鍵（4）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用。直接影響GMP 原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動。高（3）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回。未能符合一些GMP 原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。中（2）盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。低（1）盡管此類風(fēng)險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響

7、。1.4 可能性程度（P）：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗、工藝/操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：可能性（P）描述極高（4）極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。高（3）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。中（2）很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗。低（1）發(fā)生可能性極低，如：標準設(shè)備進行的自動化操作失敗。1.5 可檢測性（D）：在潛在風(fēng)險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下：可檢測性（D）描述極低（4）不存在能夠檢測到錯誤的機制低（3）通過周期性手動控制可檢測到錯誤通過中（2）應(yīng)用于每批的常規(guī)手動

8、控制或分析可檢測到錯誤高（1）自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導(dǎo)致不能繼續(xù)進入下一階段工藝）1.6 RPN（定量分級值）計算，將各不同因素相乘：嚴重程度、可能性及可檢測性，可獲得風(fēng)險系數(shù)（RPN = S*P*D）高風(fēng)險水平：RPN> 16 或嚴重程度= 4由嚴重程度為4 導(dǎo)致的高風(fēng)險水平，必須將其降低至RPN最大= 8。中等風(fēng)險水平：16 RPN 8低風(fēng)險水平：RPN 72、風(fēng)險評估表風(fēng)險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現(xiàn)行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN七、

9、支持性文件序號文件名稱文件編號備注1廠房管理、維護保養(yǎng)程序M1-SB0162質(zhì)量風(fēng)險管理程序M1-QA0193清場管理程序M1-SC0144潔凈區(qū)衛(wèi)生管理程序M1-SC0305潔凈區(qū)容器具清潔消毒管理程序M1-SC0356潔凈廠房清潔消毒管理程序M1-SC0377消毒液配制崗位操作法M1-SC1198設(shè)備相關(guān)清潔操作規(guī)程詳見具體設(shè)備的清潔類文件八、風(fēng)險評估實施1、公司廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用情況說明：本公司目前固體制劑共有 個注冊產(chǎn)品，其中 個膠囊劑產(chǎn)品； 個片劑產(chǎn)品； 個顆粒劑產(chǎn)品。目前三個劑型都有產(chǎn)品生產(chǎn)，多個產(chǎn)品共用廠房有稱量室、物料前處理間、制粒間、總混間、壓片間、膠囊充填間，顆

10、粒分裝間，瓶裝內(nèi)包間、鋁塑包裝間等。生產(chǎn)設(shè)施有除塵罩、除塵機等輔助設(shè)施。多劑型多個產(chǎn)品共用的設(shè)備有粉碎機、制粒干燥設(shè)備、總混機壓片機、膠囊充填機、顆粒包裝機、鋁塑機。2、公司采取的防止污染與交叉污染、防止混淆與差錯的措施：2.1車間各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束、更換品種、規(guī)格或批號前，應(yīng)徹底清理及檢查生產(chǎn)場所，每次設(shè)備檢修或房間清場失效后也應(yīng)清場，操作間內(nèi)無前次產(chǎn)品的遺留物，設(shè)備無油垢。2.2頂面、側(cè)壁、地面、回風(fēng)口、水池、地漏、貨架，模具架，操作臺，品名架，潔具架，人字梯，消防栓外表，中間控制所用儀器儀表外表等無積灰，除塵罩內(nèi)外無積塵。2.3使用的工具、容器、衡器清潔無異物，無前次產(chǎn)品的遺留物。2.

11、4包裝工序換品種、規(guī)格或批號前，多余的標簽、說明書及包裝材料等應(yīng)全部按規(guī)定處理。2.5室內(nèi)不得存放與生產(chǎn)無關(guān)的雜物，各工序的生產(chǎn)廢棄物按規(guī)定處理好，并整理好生產(chǎn)記錄。2.6更換品種時應(yīng)徹底清洗設(shè)備、工具、頂棚、除塵罩、墻壁、門窗及地面等。2.7凡清場合格的房間，門應(yīng)常閉，人員不得隨意進入。2.8產(chǎn)塵量大的房間采用負壓，增加捕塵設(shè)備，回風(fēng)采用局排方式，不進入回風(fēng)系統(tǒng)。3、評估要點3.1 廠房從設(shè)計上是否易于維護、保養(yǎng)。3.2設(shè)備、輔助設(shè)施等從設(shè)計上是否易于清潔。3.3多個產(chǎn)品共用生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施：主要考慮毒性與非毒性、小劑量與高劑量產(chǎn)品等方面。3.4清潔劑的選擇：對產(chǎn)品的適用性，以及清潔后的殘留。

12、3.5設(shè)備清潔的有效性：人員操作的多變性，設(shè)定參數(shù)的可控性、易操作性、規(guī)范性、每次執(zhí)行清潔的等效性等方面；3.6 如何確保清場的效果。4、風(fēng)險評估實施內(nèi)容：18風(fēng)險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現(xiàn)行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN01廠房從設(shè)計上是否易于維護保養(yǎng)廠房墻壁有裂縫，屋頂、樓面漏水等；燈具、管道口、風(fēng)口出現(xiàn)密封性不好2設(shè)計本身存在缺陷2工程部不定期對公司廠房構(gòu)建物進行檢查312中按廠房管理、維護保養(yǎng)程序進行巡查2228中自然災(zāi)害102設(shè)備輔助設(shè)施等從設(shè)計上是否易于清潔潔凈區(qū)有不易

13、清潔的衛(wèi)生死角、難清潔位置，或清潔不徹底。2設(shè)計本身存在缺陷2清潔驗證時重點關(guān)注衛(wèi)生死角、難清潔位置的清潔效果評價；312中按現(xiàn)有文件規(guī)定進行清潔驗證，清場時重點關(guān)注衛(wèi)生死角的清潔效果，對清場效果進行評價2228中未嚴格執(zhí)行清潔程序1QA檢查，檢查確認合格。24低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。_03設(shè)施設(shè)備清潔方法的有效性和可重現(xiàn)性人員操作的多變性、規(guī)范性。2人員變更、人員培訓(xùn)不到位或未嚴格執(zhí)行清潔程序。2人員必須經(jīng)培訓(xùn)合格后方能上崗操作14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。2214低設(shè)定參數(shù)的可控性、易操作性。2參數(shù)的設(shè)置不利于操作。21、詳細的廠房清潔程序2、生產(chǎn)設(shè)備規(guī)定了具體而完整

14、的清潔方法，對于需拆裝設(shè)備規(guī)定了拆裝的順序和方法28中按現(xiàn)有文件執(zhí)行，加強人員操作培訓(xùn)及培訓(xùn)效果的考核2228中每次執(zhí)行清潔的等效性4每次執(zhí)行清潔的效果不一致31、按照廠房、設(shè)備等清潔規(guī)程進行日常清潔維護2、QA檢查，檢查確認合格224高按現(xiàn)有文件規(guī)定進行清潔驗證，清場時重點關(guān)注衛(wèi)生死角的清潔效果，對清場效果進行評價，同時加強人員清場培訓(xùn)及培訓(xùn)效果的考核4218中風(fēng)險評估編號#步驟/操單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現(xiàn)行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN04多個產(chǎn)品共用生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施清潔不徹底導(dǎo)致污染與交叉污染4未

15、嚴格執(zhí)行清潔程序2QA檢查，檢查確認合格216高按現(xiàn)有文件執(zhí)行，加強人員清場培訓(xùn)及培訓(xùn)效果的考核4218中清潔驗證方案中對產(chǎn)品的清潔評估錯誤2在設(shè)備清潔驗證中做好產(chǎn)品公用清潔驗證的評估324高進一步完善清潔驗證文件，主要從毒性與非毒性、小劑量與高劑量產(chǎn)品等方面考慮。4128中新增產(chǎn)品或產(chǎn)品批量改變2對新增產(chǎn)品、批量改變等情況在上次清潔驗證的基礎(chǔ)上進行評估216高對于新增產(chǎn)品、批量改變等必須批準后方可進行生產(chǎn)4114低多個產(chǎn)品生產(chǎn)時，未做適當?shù)母綦x措施，導(dǎo)致混淆或交叉污染4多個產(chǎn)品生產(chǎn)時，未做適當?shù)母綦x措施導(dǎo)致混淆或交叉污染11、設(shè)立單獨、專用的操作間2、階段性生產(chǎn)或保護措施3、在包裝區(qū)域設(shè)置過

16、程控制臺14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-使用前未確認設(shè)備狀況3沒有合適的清潔檢查方法2規(guī)定使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法16低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-設(shè)備清潔后保存時間過長導(dǎo)致清場失效2規(guī)定已清潔設(shè)備最長的保存期限16低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-風(fēng)險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現(xiàn)行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN05潤滑油的管理及使用未使用食用級潤滑油4未使用食用級潤滑油保養(yǎng)設(shè)備1使用食用級或級別相當?shù)臐櫥?4低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-潤滑油泄

17、露對物料的污染4設(shè)備傳動部件密封圈破損等導(dǎo)致泄漏2保持設(shè)備傳動部件的密封性良好。216高加強設(shè)備預(yù)防性維護；4114低06清潔劑的選擇清潔劑失效3濃度配制錯誤；1明確規(guī)定各清洗劑的配制13低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-使用不同種類的清潔劑1配制清潔劑時必須二人復(fù)核操作。13低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-清潔劑殘留超標3未嚴格執(zhí)行清潔程序2人員經(jīng)培訓(xùn)合格后方能上崗操作16低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-07清場效果的維護清潔后到使用前的維護錯誤導(dǎo)致清場失效4人員培訓(xùn)不到位1人員經(jīng)培訓(xùn)合格后方能上崗操作14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-已清潔設(shè)備存放、處置不合適1已清

18、潔設(shè)備在清潔、干燥的條件下存放14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-未遵守清場后的管理制度1凡清場合格的工作室，門應(yīng)常閉，人員不得隨意進入。14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-風(fēng)險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現(xiàn)行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN08除塵管理除塵設(shè)施缺失4除塵設(shè)施設(shè)置不合理或是未配備足夠的除塵設(shè)備1在每個產(chǎn)塵大的房間、設(shè)備都配備了相應(yīng)的除塵設(shè)備或相應(yīng)的除塵措施除塵器均為全排風(fēng)，不得進入空調(diào)的回風(fēng)系統(tǒng)。14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-除塵設(shè)施運行時失效4除

19、塵設(shè)施在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)運行故障1生產(chǎn)前試運行12min，觀察除塵機是否正常，若不能正常工作，則通知設(shè)備維修人員進行修理。28中在生產(chǎn)過程中除塵機發(fā)生故障，應(yīng)停止生產(chǎn)在產(chǎn)塵量大的房間或設(shè)備處設(shè)置提示牌：請開啟除塵設(shè)備后進行生產(chǎn)4114低09模具管理生產(chǎn)中使用了錯誤的模具3使用了不用品種或規(guī)格的模具2需使用模具、沖模時，由崗位操作人員憑生產(chǎn)指令向模具管理員領(lǐng)用相應(yīng)的模具16低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-使用時對模具處置不當導(dǎo)致污染3使用模具前未進行清潔消毒導(dǎo)致污染2使用模具、沖模前應(yīng)對模具、沖模進行清潔消毒16低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-管理不當導(dǎo)致模具不符合生產(chǎn)使用要求3管理不

20、當導(dǎo)致模具生銹、過度磨損等影響使用2沖模應(yīng)放入專用的沖模箱內(nèi)用機械油保存；模具按各機器型號存放、領(lǐng)用16低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-風(fēng)險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現(xiàn)行的控制措施D可檢測性起始RPN建議采取的措施采取措施后的等級S嚴重程度P可能性D可檢測性最終RPN10物料管理領(lǐng)用或使用了不符合生產(chǎn)要求的物料4領(lǐng)用了錯誤的物料1從倉庫核對并確認物料無誤后領(lǐng)用。14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-物料存放距離過近導(dǎo)致交叉污染或是拿錯使用1不同物料及不同批次的物料存放有適宜的間距，并有相應(yīng)的狀態(tài)標識。每件物料外應(yīng)有物料卡。14低按現(xiàn)有文件執(zhí)

21、行，不需采取額外措施。-使用過程中缺少物料的核對檢查1使用過程中在每一步生產(chǎn)期間要有兩個人檢查、核對及簽字。14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-中間站發(fā)生混淆或污染事件1中間站的物料按區(qū)域品種、規(guī)格隔離存放，物料進出均需核對。14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-11零頭物料管理領(lǐng)用或使用了不符合生產(chǎn)要求的零頭物料4零頭物料管理不當1核實品名、批號、數(shù)量等標識后，分類存放中間站或暫存間14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-領(lǐng)用不同類型零頭物料用于生產(chǎn)操作1在生產(chǎn)指令上注明應(yīng)領(lǐng)取的零頭批號，配料工序憑生產(chǎn)指令到中間站領(lǐng)取14低按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。-風(fēng)險評估編號#步驟/操作單元可能的不良事件S嚴重程度原因/程序失敗P可能性現(xiàn)行