第十二章雜環(huán)化合物

1、第十二章 雜環(huán)化合物【學(xué)習(xí)目標(biāo)】1、 說(shuō)出雜環(huán)化合物的概念；2、 能按照IUPAC（1979）原則對(duì)雜環(huán)化合物進(jìn)行命名；3、 掌握簡(jiǎn)單雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，了解其性質(zhì)和應(yīng)用；4、 認(rèn)識(shí)常見的雜環(huán)化合物的衍生物，了解它們的應(yīng)用。在有機(jī)化合物中，除碳、氫以外的其他元素的原子通常被稱為雜原子，而在環(huán)狀化合物中，如果其環(huán)中除碳原子外，還含有雜原子，則該環(huán)即為雜環(huán)，該化合物稱為雜環(huán)化合物，雜環(huán)中所含雜原子一般為氮、氧、硫等。雜環(huán)化合物在自然界中分布廣泛，例如，植物中的葉綠素和動(dòng)物血紅蛋白中的血紅素同屬卟啉類的雜環(huán)化合物，由于其結(jié)構(gòu)中心的金屬離子不同而顯不同顏色，葉綠素為鎂卟啉顯綠色，血紅素為鐵卟啉顯紅色

2、；此外，其他如核酸中含嘌呤、嘧啶等雜環(huán)化合物等等。在現(xiàn)代藥物體系中，含雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物也占了相當(dāng)大的比例，例如增強(qiáng)胃動(dòng)力的多潘立酮（又稱嗎丁啉）結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)苯并咪唑雜環(huán)，再如人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)抗生素青霉素也含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)，還有常用于治療腸道感染的氟哌酸結(jié)構(gòu)中含有喹啉雜環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如此類含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物數(shù)不勝數(shù)。因此，雜環(huán)化合物在有機(jī)化合物中占有非常重要的地位，學(xué)好本章內(nèi)容是我們步入藥學(xué)學(xué)科領(lǐng)域的關(guān)鍵一步。內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和環(huán)醚等化合物都屬于雜環(huán)化合物，但這些化合物的性質(zhì)與其同類的開環(huán)化合物基本相同，因此，本章不再對(duì)其重點(diǎn)介紹，本章著重討論芳香性雜環(huán)化合物，亦稱其為芳（香）雜環(huán)化合物（aromatic

3、heterocycles）。第一節(jié) 分類和命名一、分類雜環(huán)化合物有多種分類方法，按含雜原子數(shù)目分為含一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)；按環(huán)的形式可分為單雜環(huán)和稠雜環(huán)；還可以按照環(huán)的大小分為五元雜環(huán)和六元雜環(huán)。二、命名雜環(huán)結(jié)構(gòu)紛繁復(fù)雜，其命名亦如是。按照IUPAC（1979）（國(guó)際純粹應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)）原則的規(guī)定，保留45個(gè)雜環(huán)化合物的俗名并以此作為命名的基礎(chǔ)。我國(guó)則對(duì)這45個(gè)俗名進(jìn)行音譯，并以此為基礎(chǔ)對(duì)其他的雜環(huán)化合物進(jìn)行命名。這些被保留下來(lái)的俗名主要有：雜環(huán)分類碳環(huán)母體單雜環(huán)五元雜環(huán) 六元雜環(huán) 稠雜環(huán) 命名的注意事項(xiàng)有：（1）以上雜環(huán)的俗名已表明雜環(huán)含有最多數(shù)目的非積累雙鍵，結(jié)構(gòu)中的飽和氫原子被稱

4、為“指示氫”或“標(biāo)氫”?？捎梦惶?hào)加“H”作詞首來(lái)表示指示氫位置不同的異構(gòu)體，如： 課堂練習(xí)：試著命名以下雜環(huán)化合物：（1） （2）（2）如果雜環(huán)不含最多數(shù)目的非累積雙鍵，則多出的飽和氫原子稱為外加氫，命名時(shí)要指出外加氫的位置和數(shù)目，如： （3）當(dāng)雜環(huán)上連有其他取代基團(tuán)時(shí)，在命名時(shí)須對(duì)雜環(huán)編號(hào)。編號(hào)原則如下：對(duì)于單雜環(huán)，從雜原子開始順著環(huán)編號(hào)，如果同一環(huán)上有多個(gè)雜原子，則按照O、S、NH、N=的順序決定優(yōu)先的雜原子；而對(duì)于稠雜環(huán)則有固定的編號(hào)順序，通常從一端開始，依次編號(hào)，公用的碳原子一般不編號(hào)，編號(hào)時(shí)還要注意使雜原子盡可能取較小編號(hào)，并遵守雜原子的優(yōu)先順序。如： （4）雜環(huán)母核的名稱和編號(hào)確定

5、后，對(duì)于環(huán)上含取代基的雜環(huán)，可將取代基的名稱和位置編號(hào)加在雜環(huán)名稱前或后，構(gòu)成該化合物的名稱。如下： 課堂練習(xí)：命名以下化合物：（1） （2）第二節(jié) 五元雜環(huán)化合物一、呋喃、噻吩和吡咯（一）結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)這三個(gè)五元雜環(huán)化合物結(jié)構(gòu)相似，環(huán)上碳原子與雜原子都以sp2雜化軌道相連，組成鍵，五個(gè)原子以及它們各自以鍵連接的氫原子都在同一平面上，即為環(huán)平面。環(huán)平面上的碳原子和雜原子都還剩余一個(gè)未雜化的p軌道，該p軌道均垂直于環(huán)平面，碳原子的p軌道只有一個(gè)電子，而雜原子的p軌道有兩個(gè)電子，這些電子形成一個(gè)環(huán)狀離域的大鍵，電子數(shù)符合4n+2（休克爾）規(guī)則，故而該環(huán)結(jié)構(gòu)具有芳香性。知識(shí)鏈接休克爾（Hckel）規(guī)

6、則：休克爾提出的一個(gè)用于判斷一個(gè)化合物是否具有芳香性的規(guī)則，按照此規(guī)則，芳香性分子必須同時(shí)具備三個(gè)條件：分子是環(huán)狀平面結(jié)構(gòu)；構(gòu)成環(huán)的原子必須都是sp2雜化，能夠形成一個(gè)離域的電子體系；電子總數(shù)必須等于4n+2，n為自然整數(shù)。該規(guī)則也被稱為4n+2規(guī)則。由于原子直徑大小順序?yàn)椋篠CNO，因此在這三種雜環(huán)平面上五個(gè)鍵長(zhǎng)并不完全一樣，其芳香性較苯環(huán)更差，而具有一定的不飽和性和不穩(wěn)定性。但是，在五元雜環(huán)中，每個(gè)碳原子得到6/5個(gè)電子，比苯環(huán)上的碳原子（每個(gè)碳原子得到6/6個(gè)電子）的電子云密度更高，因此，它們進(jìn)行親電取代比苯容易。此外，由于雜原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，這三個(gè)五元雜環(huán)均具有一定偶極矩，其中呋喃

7、、噻吩的偶極矩方向朝向雜原子，而吡咯由于N原子的給電子共軛效應(yīng)大于其吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)導(dǎo)致其偶極矩方向逆轉(zhuǎn)。如下： 極性和偶極矩的大小決定了雜環(huán)分子在水中的溶解度，其水溶性大小順序?yàn)椋哼量?17）呋喃（135）噻吩（1700）。（二）酸堿性三個(gè)雜環(huán)化合物中，噻吩和呋喃既無(wú)酸性，也無(wú)堿性；吡咯則由于其氮原子上的未共用電子對(duì)參與環(huán)系的共軛，致使其電子云密度相對(duì)減小，氮原子上的氫能以質(zhì)子的形式離解，所以吡咯顯弱酸性（pKa17.5）。它可以看成是一種比苯酚酸性更弱的弱酸，能與固體氫氧化鉀作用生成鹽，即吡咯鉀。如下：吡咯鉀不穩(wěn)定，相對(duì)容易水解，但在一定條件下，它是一個(gè)很好的親核試劑，能生成一系列氮取代產(chǎn)

8、物。例如：（三）化學(xué)反應(yīng)1、不穩(wěn)定性 受到強(qiáng)酸作用時(shí)，吡咯和呋喃都會(huì)發(fā)生水解、聚合等反應(yīng)，但噻吩比較穩(wěn)定。如下：雜環(huán)穩(wěn)定性順序：苯噻吩吡咯呋喃。2、親電取代 如前所述，三個(gè)雜環(huán)中碳原子上的電子云密度比苯更高，因此它們比苯更容易發(fā)生親電取代反應(yīng)，但由于它們對(duì)酸的穩(wěn)定性不同，故反應(yīng)條件和苯有差異。這是它們的主要化學(xué)性質(zhì)，其活性順序?yàn)椋哼量┻秽绶员?。磺化反?yīng) 三個(gè)化合物中噻吩對(duì)酸較穩(wěn)定，可直接用濃硫酸作磺化劑，反應(yīng)在室溫下就可進(jìn)行。呋喃、吡咯不能直接用濃硫酸磺化，需采用吡啶的SO3加成物作磺化劑進(jìn)行反應(yīng)：硝化反應(yīng) 硝酸既是強(qiáng)酸，又是強(qiáng)氧化劑，因此三個(gè)化合物都不能直接用硝酸硝化，而應(yīng)采用硝酸乙酯這一

9、溫和的非質(zhì)子型硝化劑，反應(yīng)要在低溫下進(jìn)行：鹵代反應(yīng) 三個(gè)化合物都非常容易發(fā)生鹵代反應(yīng)，一般都得到多鹵代產(chǎn)物，控制反應(yīng)條件也可使生成一鹵代產(chǎn)物為主。如下：傅-克?；磻?yīng) 吡咯、呋喃、噻吩都可以發(fā)生傅-克?；磻?yīng)，得到的是位的?；a(chǎn)物。如下：3、加成反應(yīng) 三個(gè)雜環(huán)化合物在一定條件下都可發(fā)生加成，其活性順序?yàn)椋哼秽量┼绶?。如下：噻吩的加成反?yīng)與上相似，只是由于其含硫，易使催化劑中毒而失去活性，所以其催化加氫較困難，需使用特殊催化劑MoS2。呋喃、吡咯還可作為雙烯體，與親雙烯體，如丁烯二酸酐，發(fā)生狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)，生成相應(yīng)的產(chǎn)物，噻吩無(wú)此反應(yīng)。如下：4、顯色反應(yīng) 吡咯、呋

10、喃、噻吩遇到酸浸潤(rùn)過(guò)的松木片，能夠顯示出不同的顏色。這種反應(yīng)非常靈敏，稱為松片反應(yīng)，可用于這三種雜環(huán)化合物的鑒別。其現(xiàn)象分別為：吡咯與呋喃遇到鹽酸浸潤(rùn)過(guò)的松木片分別顯深綠色和鮮紅色；噻吩遇蘸有硫酸的松木片則顯藍(lán)色。（四）衍生物吡咯、呋喃、噻吩各自有一些衍生物比較重要，我們需要認(rèn)識(shí)它們。1、葉綠素 葉綠素屬于吡咯的衍生物。由四個(gè)吡咯環(huán)中間經(jīng)過(guò)四個(gè)次甲基(CH)交替連接形成一個(gè)大雜環(huán)卟吩（parphin），它是一個(gè)含18個(gè)電子的大環(huán)芳香體系，環(huán)內(nèi)的四個(gè)氮原子可與不同金屬離子絡(luò)合，形成各種重要的卟啉（卟吩的衍生物）類化合物，葉綠素就是其中的一種。 葉綠素是存在于植物莖、葉中的綠色色素，是植物進(jìn)行光合

11、作用所必需的催化劑。植物在進(jìn)行光合作用時(shí)，通過(guò)葉綠素將太陽(yáng)能轉(zhuǎn)變成化學(xué)能，將CO2和H2O合成為糖類。2、血紅素 血紅素是動(dòng)物體內(nèi)存在的一種色素，也屬于卟啉類化合物。血紅素與蛋白質(zhì)結(jié)合成血紅蛋白存在于血紅細(xì)胞中，作為高等動(dòng)物體內(nèi)輸送氧及二氧化碳的載體。用鹽酸水解血紅蛋白可得到氯化血紅素：3、維生素B12 維生素B12是一類含鈷的卟啉類化合物，共有7種，稱為維生素B12族，這類化合物具有很強(qiáng)的生血作用，可用于治療惡性貧血。通常所說(shuō)的維生素B12指的是維生素B12族中的氰鈷素（cyanocobalamin）。氰鈷素是參與人體多種代謝的重要輔酶。 4、糠醛 糠醛是-呋喃甲醛的俗名，糠醛是優(yōu)良的溶劑，

12、常用于精煉石油，以溶解含硫物質(zhì)和環(huán)烷烴，也可用于精制潤(rùn)滑油，提煉油脂，還能溶解硝酸纖維素；作為化工原料，糠醛可用于合成樹脂、尼龍及涂料；糠醛還是制造藥物、農(nóng)藥的重要原料。5、頭孢噻吩（cefalotin，先鋒霉素）和頭孢噻啶（cefaloridine，先鋒霉素） 頭孢噻吩和頭孢噻啶的結(jié)構(gòu)中都含有噻吩環(huán)，屬于半合成頭孢菌素類抗生素。由于噻吩環(huán)的引入，增強(qiáng)了其抗菌活性，它們的抗菌效果都優(yōu)于天然頭孢菌素。它們的結(jié)構(gòu)如下： 第三節(jié) 六元雜環(huán)化合物一、吡啶（一）結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)吡啶具有與苯環(huán)相似的結(jié)構(gòu)，可看成是苯環(huán)的一個(gè)碳原子被氮原子替換：但是，這個(gè)原子的替換使得吡啶具有較強(qiáng)的極性，而不像苯環(huán)是非極性分子

13、，吡啶可以任意比例與水互溶，又能溶解許多極性和非極性化合物，是良好的有機(jī)溶劑。（二）弱堿性和親核性吡啶的氮原子有未公用電子對(duì)，可以接受氫離子或者給出電子，顯弱堿性，其pKa=5.19，其堿性：芳胺吡啶氨或胺。此外，吡啶是良好的親核試劑，能與鹵代烷、酰鹵等反應(yīng)成鹽：以上反應(yīng)產(chǎn)物都是活性強(qiáng)而且溫和的烷基化、?；噭?。（三）衍生物1、煙酸 也稱作維生素B3或者維生素PP，是水溶性的B族維生素之一，煙酸在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，煙酰胺是輔酶和輔酶的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過(guò)程和糖類無(wú)氧分解的過(guò)程。缺乏維生素PP會(huì)引起糙（癩）皮病，其癥狀特征有三：皮膚炎，下痢，癡呆。因此，煙酸又被稱為抗

14、糙（癩）皮病維生素。2、異煙肼 商品名雷米封，對(duì)結(jié)核桿菌有抑制和殺滅作用，其生物膜穿透性好，由于療效佳、毒性小、價(jià)廉、口服方便，故被列為首選抗結(jié)核藥。 第四節(jié) 稠雜環(huán)化合物一、喹啉和異喹啉（一）結(jié)構(gòu)喹啉和異喹啉均為萘的含氮類似物，但兩者的氮原子位置不一樣，喹啉的氮原子在位，而異喹啉的在位：（二）性質(zhì)喹啉和異喹啉性質(zhì)類似于吡啶，具有弱堿性，發(fā)生的反應(yīng)也類似于吡啶。（三）衍生物喹啉和異喹啉的衍生物多為生物堿，如存在于黃連、黃柏、三顆針中，具有抗菌作用的小檗堿，防己中的漢防己甲、乙素等。自測(cè)題一、 A型題（單項(xiàng)選擇題）1、為卟啉類的吡咯衍生物，可用于治療惡性貧血的是（ ）A.葉綠素 B.血紅素 C.維生素B12 D.糠醛 E.維生素PP2、以下發(fā)生加成的活性順序正確的是（ ）A. 吡咯呋喃噻吩 B. 吡咯噻吩呋喃 C. 呋喃噻吩吡咯D. 噻吩吡咯呋喃 E. 呋喃吡咯噻吩3、以下結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性順序正確的是（ ）A. 苯噻吩吡咯呋喃 B. 噻吩苯呋喃吡咯 C. 吡咯呋喃苯噻吩D. 吡咯噻吩苯呋喃 E. 苯呋喃吡咯噻吩4、缺乏（ ）會(huì)引起糙（癩）皮病A.維生