第十章 性激素和腎上腺皮質(zhì)激素

1、第十章 性激素和腎上腺皮質(zhì)激素    性激素和腎上腺皮質(zhì)激素是體內(nèi)存在的甾類激素，在體內(nèi)的濃度極低，具有重要的生理功能。甾類激素的受體在細胞內(nèi)，親脂性的甾類激素進入血液后，大部分與血漿蛋白可逆性結(jié)合，少量游離狀態(tài)的可擴散透過細胞膜進入細胞內(nèi)，與胞內(nèi)受體結(jié)合產(chǎn)生生理作用。按其藥理作用可分為性激素及腎上腺皮質(zhì)激素。按化學(xué)結(jié)構(gòu)特征可分為雌甾烷類，雄甾烷類和孕甾烷類。一、甾類激素的基本結(jié)構(gòu)和命名     甾類的化學(xué)結(jié)構(gòu)均具有由A、B、C、D四個環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫菲母核。A、B、C環(huán)構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)戊烷

2、。通常在A/B環(huán)稠合處（C-10）及C/D環(huán)稠合處(C-13)各有一個角甲基(編號分別為C-19；C-18)，角甲基通常用實線表示。多數(shù)甾類在D環(huán)17位有側(cè)鏈。         甾核四個環(huán)的稠合方式從理論上講可有多種，但由于許多方式的能量高，不穩(wěn)定。所以實際上主要有A/B環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征為5-H的取向。甾類化合物由此分為5-系和5-系兩大類。天然甾類激素均屬5-系，四個環(huán)之間均為反式稠合。環(huán)A、B、C呈椅式構(gòu)象，環(huán)D呈信封式構(gòu)象。C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14為手性碳原子。&

3、#160; （一）與甾環(huán)相連的原子或基團的構(gòu)型表示法    1 將兩個角甲基定為構(gòu)型（伸向環(huán)平面上方）。     2 用實線表示原子或基團以構(gòu)型與核相連，稱為鍵。     3 用虛線表示原子或基團以構(gòu)型與核相連（伸向環(huán)平面下方），稱為鍵。     4 用波線表示構(gòu)型未定，稱為鍵(二)甾類命名的基本甾環(huán)（5-系列）    甾類命名時規(guī)定了幾個最基本的碳環(huán)母體烴的名稱，例如：5-雄甾烷，5-

4、雌甾烷，5-孕甾烷，命名甾類化合物時，可看作相應(yīng)碳環(huán)母烴的衍生物來命名。用烯表示部分未飽和甾類化合物（三）命名舉例：     睪酮的化學(xué)名：17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮     雌二醇的化學(xué)名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇     黃體酮的化學(xué)名：孕甾-4-烯-3,20-二酮 二、雄性激素和蛋白同化激素     雄性激素具有維持雄性生殖器官的發(fā)育及促進第二性征的發(fā)育的活性，臨床上用于內(nèi)源性激素分泌不足的補充治療；雄

5、性激素具有同化作用，能促進蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的代謝。對雄性激素的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用減小。臨床上用于治療病后虛弱；營養(yǎng)不良；消耗性疾病等。 （一）雄性激素     睪酮(Testasterone)是睪丸分泌的激素，它在消化道內(nèi)易被破壞，口服無效。注射劑為其油溶液，作用維持時間短。 對睪酮進行結(jié)構(gòu)改造，將17位羥基酯化，制成前體藥物，例如丙酸睪酮, 庚酸睪酮，苯乙酸睪酮等。由于脂溶性增大，注射后可被貯存在脂肪組織中，緩慢釋放，作用時間延長。對睪酮進行結(jié)構(gòu)改造, 在睪酮結(jié)構(gòu)的17位引入-甲基，稱為甲睪酮(Methyltestos

6、terone)口服有效。 1丙酸睪酮(Testosterone Propionate)     化學(xué)名：17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 性質(zhì)：丙酸睪酮為睪酮的前藥，有長效作用，在體內(nèi)逐漸水解釋放出睪酮發(fā)揮藥效。丙酸睪酮具右旋光性，由于結(jié)構(gòu)中有-3-酮結(jié)構(gòu)（為希臘字母，即4和5位間為雙鍵），丙酸睪酮具有紫外吸收。    用途：與睪酮、甲睪酮相同。 2甲睪酮(Methyltestosterone)    化學(xué)名：17-甲基-17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮 &#

7、160;  性質(zhì)：甲睪酮具有右旋光性。溶于硫酸-乙醇液中顯黃色并帶有黃綠色熒光（甾核的反應(yīng)）。    用途：甲睪酮為雄性激素，可口服。臨床用于男性性腺機能減退癥，無睪癥和隱睪癥；婦科子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等。 （二）同化激素     雄性激素具有蛋白同化作用，改變睪酮或甲睪酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使同化作用保留或增強，使雄性激素活性降低，發(fā)展了同化激素。     睪酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中去除19位甲基，同化作用增強，雄性激素活性降低。例如苯丙酸諾龍(Nandrolone P

8、henylpropionate)用于臨床。     甲睪酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)中2，3位稠合雜環(huán)，同化作用增強。例如司坦唑醇(Stanozolol)，達那唑(Danazol) 用于臨床。甲睪酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)中2位引入羥亞甲基，例如羥甲烯龍(Oxymetholone) 同化作用增強，雄性激素活性降低。 1苯丙酸諾龍(Nandrolone Phenylpropionate)    化學(xué)名：17-羥基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 苯丙酸諾龍具有右旋光性。19位去除甲基，同化作用增強，雄性激素活性降低。臨床用于慢性消耗性疾病、嚴重灼傷

9、、手術(shù)前后、骨折不易愈合等 .    2達那唑(Danazol)    化學(xué)名：17-孕甾-2,4-二烯-20-炔并2,3-d異惡唑-17-醇 性質(zhì)：達那唑具右旋光性。結(jié)構(gòu)中17位有乙炔基，與硝酸銀試液作用，生成白色炔銀沉淀。     用途：達那唑為弱雄激素，兼有蛋白同化作用及抗孕激素作用。臨床用于治療子宮內(nèi)膜異位癥等。 三、雌激素    雌激素是卵巢分泌的一類激素，雌激素與孕激素共同完成女性的性周期、妊娠、授乳等。天然雌激素有雌酮(E

10、strone)、雌三醇(Estriol)、雌二醇(Estradiol)。其中以雌二醇活性最強。天然雌激素口服無效，雌二醇以其注射劑供藥用，作用維持時間短。 （一）雌二醇(Estradiol)     化學(xué)名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇 性質(zhì)：雌二醇具右旋光性。雌二醇溶于硫酸后顯黃綠色熒光，加三氯化鐵試液呈草綠色，再加水稀釋，則變?yōu)榧t色（甾核的反應(yīng)）。     用途：臨床用于治療卵巢機能不全或卵巢激素不足引起的病癥。（二）雌二醇酯類    雌二醇的活性強，但

11、易被代謝失活，作用維持時間短。根據(jù)前藥原理將雌二醇3位及17位羥基酯化制成雌二醇的前藥，例如苯甲酸雌二醇(Estradiol Benzoate)、戊酸雌二醇(Estradiol Valerate)、環(huán)戊丙酸雌二醇(Estradiol Cypionate)等?？诜o效，肌注給藥后緩緩水解釋放出雌二醇，作用維持時間長。 （三）炔雌醇及炔雌醚    天然雌激素及雌二醇酯類口服均無效，在雌二醇17位引入-乙炔基，使17-羥基穩(wěn)定不易被代謝，得到半合成強效雌激素炔雌醇(Ethinylestradiol)，口服有效。將炔雌醇的3位羥基制成環(huán)戊醚，稱為炔雌醚(Quin

12、estrol),活性約為炔雌醇的4倍，作用可維持一個月以上，常與孕激素配伍用作長效口服避孕藥。尼爾雌醇(Nilestriol)也為口服長效雌激素，臨床用于雌激素缺乏引起的更年期綜合癥。    炔雌醇(Ethinylestradiol)化學(xué)名：19-去甲-17-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇     性質(zhì)：     1炔雌醇具有左旋光性。     2結(jié)構(gòu)中含有甾核，溶于硫酸顯橙紅色，在反射光下有黃綠色熒光。將其傾入水中有玫

13、瑰紅色沉淀生成。     3炔雌醇結(jié)構(gòu)中17位有-乙炔基，與硝酸銀試液反應(yīng)生成白色沉淀。 用途：炔雌醇為可口服的強效雌激素，常與孕激素配伍用作口服避孕藥。 （四）非甾雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑    由于發(fā)現(xiàn)反式二苯乙烯衍生物具有很強的雌激素活性，其中己烯雌酚(Diethylstilbestrol)用于臨床，為全合成的非甾雌激素。三苯乙烯衍生物他莫昔酚為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，臨床用于乳腺癌的治療。    己烯雌酚(Diethylstilbestrol)  &#

14、160;  化學(xué)名：(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚     性質(zhì)：     1 己烯雌酚結(jié)構(gòu)中有雙鍵，反式異構(gòu)體供藥用。反式己烯雌酚與天然雌激素空間結(jié)構(gòu)極相似，活性與雌二醇相近，順試異構(gòu)體的活性僅為反式的十分之一。     2 己烯雌酚幾乎不溶于水，由于結(jié)構(gòu)中有酚羥基，可溶于稀氫氧化鈉溶液。     3 己烯雌酚溶于硫酸后溶液顯橙黃色，加水稀釋顏色消失。   

15、 用途：為全合成的非甾雌激素，可口服，用途與雌二醇相同，也用于前列腺癌。四、孕激素     孕激素是卵泡排卵后形成的黃體分泌的激素，黃體酮（Progesterone）為天然的孕激素。（一）黃體酮及其衍生物     黃體酮口服無效，代謝失活發(fā)生在4-烯、3-酮及20-酮處。在17-位引入己酰氧基，阻止在20位的代謝，得到己酸羥孕酮（Hydroxyprogesterone Caprote）,注射給藥，作用持續(xù)時間12周以上，與戊酸雌二醇配伍為長效注射避孕藥。在黃體酮結(jié)構(gòu)中引入17-乙酰氧基，在6位引入取代基，

16、阻止黃體酮在4位、3位和6位的代謝，得到口服黃體酮類合成孕激素醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesterone Acetate）、醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）、氯地孕酮（chloromadinone）。     1黃體酮（Progesterone）    化學(xué)名：孕甾-4-烯-3,20-二酮     性質(zhì)：     1具有右旋光性。     2黃體酮結(jié)構(gòu)中17位有甲基酮結(jié)

17、構(gòu)，可與高鐵離子絡(luò)合顯色。例如與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)顯藍紫色。     3黃體酮結(jié)構(gòu)中3位羰基，可與異煙肼反應(yīng)生成腙顯黃色。     用途：黃體酮為孕激素，臨床上用于習(xí)慣性流產(chǎn)、痛經(jīng)等。2醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesterone Acetate）    化學(xué)名：6-甲基-17-羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯，又名甲孕酮，安宮黃體酮     性質(zhì)：     1醋酸甲羥孕酮具右旋光

18、性。     2醋酸甲羥孕酮與醇制氫氧化鉀試液一起加熱，17位醋酸酯結(jié)構(gòu)被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。     用途：醋酸甲羥孕酮為孕激素，作用較強，無雌激素活性，可口服或注射給藥。臨床用于痛經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)等。3 醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）    化學(xué)名：6-甲基-17-羥基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯     性質(zhì)：    &#

19、160;1 醋酸甲地孕酮具右旋光性。    2 酸甲地孕酮與醇制氫氧化鉀試液一起加熱，17位醋酸酯結(jié)構(gòu)被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。     用途：醋酸甲地孕酮為孕激素，作用較強。臨床上主要與雌激素配伍用作口服避孕藥。（二）19-去甲基睪酮衍生物     在睪酮的結(jié)構(gòu)中引入17-乙炔基得到具有孕激素活性的炔孕酮 (Ethisterone，妊娠素)，為發(fā)展新的一類孕激素開辟了途徑。在炔孕酮（妊娠素）結(jié)構(gòu)中去除19-甲基，口服孕激素活性較妊娠素強5倍，稱為炔諾酮(N

20、orethisterone, Norethindrone)。將炔諾酮結(jié)構(gòu)中18位的甲基換成乙基，稱為炔諾孕酮(Norgestrel)其孕激素活性為炔諾酮的510倍，僅左旋體有活性，稱為左炔諾孕酮(Levonorgestrel)臨床用作口服避孕藥。  1 炔諾酮(Norethisterone, Norethindrone)   化學(xué)名：17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮   性質(zhì)：     1炔諾酮具有左旋光性。    2炔諾酮結(jié)構(gòu)

21、中有乙炔基，溶于乙醇后可與硝酸銀試液反應(yīng)，生成白色炔諾酮銀鹽沉淀。   用途：炔諾酮為孕激素。與雌激素配伍用作口服避孕藥。   2 左炔諾孕酮(Levonorgestrel)  化學(xué)名：D(-)-17-乙炔基-17-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮   性質(zhì)：炔諾孕酮(Norgestrel)為消旋體，其中僅左旋體即左炔諾孕酮有活性，右旋體無活性。  用途：左炔諾孕酮為孕激素。與雌激素配伍用作口服避孕藥。（三）孕激素拮抗劑和抗著床避孕藥     米非司酮

22、(Mifepristone)為孕激素拮抗劑（抗孕激素），對孕激素受體及糖皮質(zhì)激素受體有很強的親和力，無孕激素、雌激素、雄激素活性，與前列腺素并用，用作抗早孕藥。 雙炔失碳酯(Anordrin)為抗著床避孕藥。     1米非司酮(Mifepristone)  化學(xué)名：11-4-(二甲氨基)苯基-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮   用途：非手術(shù)性抗早孕藥。     2雙炔失碳酯(Anordrin)  化學(xué)名：2,17-二乙炔基-

23、2,17-二羥基-A-失碳雄甾烷二丙酸酯   用途：抗著床避孕藥。 五、腎上腺皮質(zhì)激素     從腎上腺皮質(zhì)分離出近50種化合物，其中7種生理活性強，例如可的松(Cortisone)、氫化可的松(Hydrocortisone)、醛固酮(Aldosterone)等。     可的松、氫化可的松主要調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，能促進蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖的過程，增加肝糖元，增強機體抵抗力，具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，稱為抗炎皮質(zhì)激素，由于主要影響糖代謝，對水鹽代謝影響小，也稱糖皮質(zhì)激素。  &

24、#160;  糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特征:具有孕甾烷骨架；均具有-3-酮結(jié)構(gòu)；C-17上有17-酮醇側(cè)鏈，17-羥基；C-11上有11-羥基或酮基。    醛固酮主要調(diào)節(jié)機體水鹽代謝，維持電解質(zhì)平衡，促進體內(nèi)保留鈉離子、排出鉀離子，主要影響體內(nèi)水鹽平衡，稱為鹽皮質(zhì)激素。 （一） 醋酸氫化可的松(Hydrocortisone Acetate)  化學(xué)名：11,17,21-三羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯   性質(zhì)：    1醋酸氫化可的松具右旋光

25、性。     2醋酸氫化可的松溶于硫酸后即顯黃至棕黃色并帶綠色熒光。    3醋酸氫化可的松與乙醇制氫氧化鉀試液一起加熱，21位醋酸酯結(jié)構(gòu)被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。    4 醋酸氫化可的松結(jié)構(gòu)中有羰基，與硫酸苯肼試液反應(yīng)，生成苯腙顯黃色。  用途：氫化可的松為天然糖皮質(zhì)激素，抗炎作用強于可的松，還具有免疫抑制作用、抗休克作用，臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，嚴重感染并發(fā)的毒血癥，自身免疫性疾病，過敏性疾病等。也有一定的鹽皮質(zhì)激素活性，長期

26、應(yīng)用可引起水鈉潴留、水腫等多種副作用。 （二） 糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造     糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造的主要目的，是將其促進糖代謝及促進鹽代謝兩種活性分開，增強抗炎作用，減小水鈉潴留、水腫等副作用。結(jié)構(gòu)改造的部位及發(fā)展的主要藥物簡要概括如下。     1引入雙鍵     可的松結(jié)構(gòu)中引入雙鍵稱為潑尼松(Pridnisone), 氫化可的松結(jié)構(gòu)中引入雙鍵稱為潑尼松龍(Prednisolone),抗炎作用增強，副作用減小。將結(jié)構(gòu)中21位的羥基酯化，制成醋酸酯，可提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，

27、例如醋酸潑尼松龍(Prednisolone Acetate)     醋酸潑尼松龍(Prednisolone Acetate)  化學(xué)名：11,17,21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯   性質(zhì)：     1) 具有右旋光性。    2) 醋酸潑尼松龍溶于硫酸后顯玫瑰紅色，再加水稀釋顏色消失并有灰色絮狀沉淀生成。3) 醋酸潑尼松龍與乙醇制氫氧化鉀試液一起加熱，21位醋酸酯結(jié)構(gòu)被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸

28、乙酯香味。     4) 醋酸潑尼松龍結(jié)構(gòu)中17位有還原性的-羥基酮結(jié)構(gòu)，在甲醇溶液中與堿性酒石酸銅試液反應(yīng)，生成橙紅色氧化亞銅（Cu2O）沉淀。   用途：與醋酸氫化可的松相同，抗炎作用較強，水鹽代謝副作用弱。2 引入9-F     在氫化可的松結(jié)構(gòu)中引入9-F，得到氟氫可的松(Fludocortisone),抗炎作用增強約十倍，但是鈉潴留作用增強約125倍，多以軟膏供外用，治療皮脂溢性皮疹等。 3 引入，9-F，16-CH3     引入9-

29、F的同時引入16-CH3可減低鈉潴留作用，地塞米松(Dexamethasone) 抗炎作用增強,鈉潴留作用輕微，為臨床上常用的抗炎皮質(zhì)激素.    醋酸地塞米松(Dexamethasone Acetate)   化學(xué)名：16-甲基-11,17,21-三羥基9-氟孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯  性質(zhì)：     （1）有右旋光性     （2）與乙醇制氫氧化鉀試液一起加熱，21位醋酸酯結(jié)構(gòu)被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。     （3）結(jié)構(gòu)中17位有還原性的-羥基酮結(jié)構(gòu)，在甲醇溶液中與堿性酒石酸銅試液反應(yīng)，生成橙紅色氧化亞銅（Cu2O）沉淀。    （4）用氧瓶燃燒法進行有機破壞后，顯氟離子鑒別反應(yīng)。（有機破壞后吸收在氫氧化鈉液中，生成氟化鈉，加茜素氟藍試液，12%醋酸鈉的稀醋