L-精氨酸對原發(fā)性高血壓影響的臨床研究

1、    L-精氨酸對原發(fā)性高血壓影響的臨床研究        摘要目的：從血流動力學(xué)及神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)兩方面探討左旋精氨酸（L-Arg）-一氧化氮（NO）通路對原發(fā)性高血壓的影響。方法：選擇24例高血壓病人隨機(jī)分為兩組，一組靜滴L-Arg ，一組靜滴生理鹽水，觀察其血壓、心率及心功能，同時檢測血漿中NO、血管緊張素（Ang）、內(nèi)皮素（ET）、血栓素A2(TXA2)以及前列環(huán)素（PGI2）以探討其降壓機(jī)理。結(jié)果：L-Arg治療后，病人血壓下降、心率增快，心輸出量（CO）、每搏輸出量

2、(SV)、射血分?jǐn)?shù)(EF)增加，總外周阻力（TPR）降低，血漿NO、PGI2含量升高，ET、Ang、TXA2水平降低。靜滴80 min時，隨NO濃度降低CO、SV、EF也隨之降低，而TPR又回升，血漿ET、Ang發(fā)生相應(yīng)變化，TXA2、PGI2無明顯改變。結(jié)論：L-Arg通過直接升高血漿NO水平引起血流動力學(xué)改變，通過間接反饋效應(yīng)改變ET、Ang水平，并可抑制血小板聚集。主題詞高血壓； 精氨酸； 一氧化氮； 血管緊張素；內(nèi)皮縮血管肽類中分類號R544.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號1000-4718(2000)07-0615-04 Clinical studies of L-Arg effect on

3、 essential hypertension YAN Jin-chuan, LING Ling, CAO Wei-ping(The Fourth People's Hospital of Zhenjiang, Zhenjiang 212001)TONG Jia-yi， LIU Nai-feng(Nanjing Railway Medical College , Nanjing 210009, China)AbstractAIM and METHODS:To investigate the effect of L-arginine -nitric oxide pathway on pa

4、tients with essential hypertension via hemodynamics and neuroendocrinology. 24 essential hypertension patients were randomly divided into two groups, group I was given L-Arg, and groups was given normal saline as control. Blood pressure, heart rate, heart funtion, nitric oxide, angiotensin, endothel

5、in, thromboxane A2 and prostacyline were measure in all patients. RESULTS: In group arterial pressure decreased, heart rate increased, cardial output, systolic volume and eject fraction increased, total peripheral resistance decreased. NO and PGI2 levels were inceased. But at 80 min , with NO concen

6、tration decreased, SBP,DBP were increased, TPR, FT and Ang were also increased. While HR, CO, SV and EF were decreased. However TXA2 and PGI2 showed not much change. CONCLUSION: Exogenous L-arginine produced a vasodilatory effect by increasing NO production ,caused the change of other hemodynamic fu

7、nction . It also indirectly changed plasma ET, Anglevels by negative feed-back and suppressed the accumulation of platelet.MeSHHypertension; Arginine; Nitric oxide; Angiotensin; Endothelins原發(fā)性高血壓病人的內(nèi)皮依賴舒張功能減退及內(nèi)皮細(xì)胞衍生的血管舒張分子(EDRF/NO)含量降低是高血壓病的一個重要分子生物學(xué)基礎(chǔ)1，EDRF/NO作為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)遞和細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的新型信號分子，不僅能使局部血管擴(kuò)張，同時在神經(jīng)

8、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)方面也起重要作用2?，F(xiàn)已證實(shí)左旋精氨酸（L-arginine, L-Arg）作為一氧化氮（nitric oxide, NO）的供給前體，體內(nèi)普遍存在L-Arg-NO的通路。本研究主要從血流動力學(xué)及內(nèi)分泌方面探討靜滴L-Arg對原發(fā)性高血壓的影響。材料和方法一、 研究對象原發(fā)性高血壓病人24例，男性16例，女性8例，年齡范圍3675歲，隨機(jī)分成兩組，每組12人，即對照組和L-Arg治療組。原發(fā)性高血壓的診斷依據(jù)1978年WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)，并依據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查排除繼發(fā)性高血壓。對照組和L-Arg治療組年齡、性別比較無顯著差異（P0.05）。二、 研究方法(一) 對照組共12例以0.

9、9%生理鹽水(normal saline, NS)100 mL以90滴/min快速靜滴，持續(xù)30 min后以NS 250 mL緩慢維持。治療組以NS 100mL加入L-Arg 20 g以90滴/min在30 min內(nèi)滴完，再以NS 250 mL緩慢維持。(二) 原發(fā)性高血壓病人血漿NO、ET、Ang、PGI2 、TXA2及心功能測定對照組和L-Arg治療組均于用藥前及用藥后每10min測血壓1次，持續(xù)80min，兩組分別于0、40min、80min做超聲心動，檢測每搏輸出量(systolic volume,SV)、心輸出量（cardial output, CO）、射血分?jǐn)?shù)(eject frac

10、tion, EF), 通過公式TPR=MAP/CO×80換算出TPR，并同時測定血漿中血管活性物質(zhì)一氧化氮（nitric oxide, NO）、內(nèi)皮素(endothelin, ET)、血管緊張素（angiotensin,Ang）、血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)以及前列環(huán)素（prostacyline, PGI2）含量的變化。(三) 采血條件采取肘靜脈血5 mL置于含10% EDTA 30 L，抑肽酶40 L，抗凝管中4 3 000 r/min，離心10 min，分離血漿于-20保存待測。(四) 血漿NO含量測定 用Griess法測定，標(biāo)本與Griess試劑反應(yīng)，在

11、酶聯(lián)免疫儀570 nm波長處測樣品吸收值，從亞硝酸鈉標(biāo)準(zhǔn)曲線上換算NO-2/NO-3值以mol/L表示。(五) 血漿Ang水平的測定用均相競爭法，北京生物技術(shù)研究所提供放免試劑盒，LKB-1275測定閃爍計數(shù)儀進(jìn)行測定。(六) 血漿ET含量測定采用非平衡法，東亞免疫技術(shù)研究所提供放免試劑盒，LKB-1275測定閃爍計數(shù)儀進(jìn)行測定。(七)TXA2和PGI2檢測 TXA2及PGI2在體內(nèi)半衰期極短，僅為數(shù)分鐘，很快分別被水解為無活性的TXB2和6-keto-PGF1,因此，檢測TXB2和6-keto-PGF1可間接反映TXA2和PGI2結(jié)果一、L-Arg 對血壓、心率的影響  

12、   由1、2可以看出，靜滴L-Arg 10 min后血壓開始下降，3040 min血壓最低，心率增快。而80 min時，血壓有所回升，心率減慢。（P0.05），而對照組觀察過程中血壓和心率均無顯著變化（P0.05）。     二、 L-Arg對心功能及血漿NO、ET、Ang、TXA2、PGI2 水平的影響從表1可見靜滴L-Arg 40 min后，NO-2/NO-3、EF、CO、SV、PGI2顯著升高，TPR、ET、Ang、TXA2 明顯下降，而在80 min時，NO-2/NO-3下降，EF、CO、SV、亦顯著下降，TPR、ET、An

13、g有所回升，TXA2、PGI2 無顯著變化。而對照組在靜滴生理鹽水過程中，上述觀察值差異無顯著。表1L-Arg對心功能及血漿NO-2NO-3、ET、Ang、TXA2、PGI2 水平的影響Tab 1Changes of heart function, NO-2/NO-3, ET, Ang, TXA2, PGI2Time0 min 40 min 80minCO (L/min)5.26±1.20 6.94±1.31* 5.78±1.28 SV (10-3/L)78.47±12.1698.83±14.27*88.92±15.29EF (%)0

14、.65±0.10 0.75±0.09*0.69±0.06TPR(dyn*s*m-7)2163.8±218.41608.3±243.6* 1874.9±308.7NO-2/NO-3 (mol/L)42.5±6.1 78.3±9.2*67.8±8.4*ET (ng/L)89.4±11.4 60.7±7.6* 74.3±10.2*Ang(ng/L)90.2±11.8 58.6±6.5* 68.2±7.1*TXA2 (ng/L)316.2±47

15、.8 223.6±31.4*218.9±41.7PGI2 (ng/L)28.1±4.5 56.7±8.3*58.4±7.6     * P0.05, * P0.01, vs 0 min group; P0.05, vs 40 min group 討論NO是一種相對穩(wěn)定通過細(xì)胞膜擴(kuò)散的氣體自由基，大量研究證實(shí)，NO具有抗血小板聚積、抑制平滑肌細(xì)胞增生，抑制PAF誘導(dǎo)嗜中性白細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用，調(diào)節(jié)血管張力，穩(wěn)定循環(huán)容積，介導(dǎo)細(xì)胞免疫和細(xì)胞毒性作用。在心血管系統(tǒng)疾病如高血壓、動脈粥樣硬化和再灌注損傷中可能表演

16、著一個重要角色。研究證實(shí)血管內(nèi)皮通過釋放血管活性因子，諸如NO、ET、Ang、TXA2、PGI2等調(diào)節(jié)血管功能。這些血管活性因子與高血壓病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。動物和臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)L-Arg代謝障礙可能是產(chǎn)生高血壓的一個重要原因。眾多研究表明NO對心肌本身收縮力無重要影響，但可改變血管外周阻力3。本研究通過同時檢測血漿中NO-2/NO-3、ET、Ang、TXA2、PGI2及一些血流動力學(xué)參數(shù)，以探討NO的前體物質(zhì)L-Arg對高血壓的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：靜滴L-Arg 10 min 后血壓開始下降，40 min 時效果最明顯，此時NO濃度明顯升高，心率增快，TPR降低最低，而ET、Ang水平明顯降低

17、。80 min 時隨著血壓上升，TPR回升，NO含量亦隨之降低，心率減慢，ET、Ang有所回升。上述結(jié)果表明：靜滴L-Arg后隨著NO的顯著升高，ET、Ang水平降低致使TPR明顯降低，產(chǎn)生明確的抗高血壓作用。心率變化，可能為繼發(fā)血壓改變而致。正常情況下，機(jī)體組織以L-Arg為原料在氧的參與下由還原型輔酶(NADPH)提供電子，黃素單核苷酸（FMN）黃素腺嘌呤等傳遞電子，在NO合酶的作用下合成NO，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO迅速擴(kuò)散至平滑肌細(xì)胞內(nèi)激活其中鳥苷酸環(huán)化酶,產(chǎn)生大量的cGMP，cGMP引起胞漿中鈣離子濃度降低，平滑肌舒張，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張，血壓下降。NO可下調(diào)ET的基因表達(dá)，從而抑制ET的產(chǎn)

18、生4，5，并且有研究表明體內(nèi)ET與Ang之間存在反饋為模式的調(diào)節(jié)機(jī)制6。因此，NO水平的變化可反饋調(diào)節(jié)ET、Ang含量變化，這正是本研究中所發(fā)現(xiàn)的ET、Ang水平隨NO改變而發(fā)生相應(yīng)變化。此外，本研究中我們觀察了血栓素及前列環(huán)素的變化。正常情況下，TXA2和PGI2在體內(nèi)保持一定的平衡，共同維持血液內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維持血管張力。高血壓病人血流呈湍流，血細(xì)胞無規(guī)則地向各個方向運(yùn)行，細(xì)胞與細(xì)胞之間以及細(xì)胞與管壁之間相互碰撞，致使血小板膜受損，血小板粘附、聚集功能增強(qiáng)，釋放TXA2增多，且這種血流動力學(xué)的改變也可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促其合成PGI2含量減少，致使TXA2/PGI2比值升高7， 近年來，一些研究

19、者報道，NO不僅是一個有效的血小板抑制劑，NO 可通過抑制由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集和有效的解聚血小板，而且，亦可抑制多種血液成份如：淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞粘附于血管細(xì)胞8，這與我們的結(jié)果有相似之處。L-Arg治療后我們觀察到：TXA2水平明顯下降，而PGI2顯著升高，TXA2/PGI2比值降低，其確切機(jī)制及意義有待進(jìn)一步探討。嚴(yán)金川（鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院， 江蘇 鎮(zhèn)江 212001現(xiàn)在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院心內(nèi)科 200003）凌玲（南京鐵道醫(yī)學(xué)院， 江蘇 南京 210009）曹衛(wèi)平（南京鐵道醫(yī)學(xué)院， 江蘇 南京 210009）童加義（南京鐵道醫(yī)學(xué)院， 江蘇 南京 210009）劉乃

20、豐（南京鐵道醫(yī)學(xué)院， 江蘇 南京 210009）參考文獻(xiàn)1Linder L, Kiowski W, Buhler FR, et al. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertensionJ. Circulation, 1990, 81:17621767.2Greenberg SS,Diercke PJ,Peevt K,et al.Release of norepinephrine from adrenergic nerve ending of blood vessels is modulated by endothelium-derived relaxing factorJ. Am J Hypertens,1990,3:211218.3 Sadoff JD, Scholz PM, Weiss HK. Endogenous basal nitric oxide production does not contro