合理使用抗菌藥物學(xué)習(xí)材料

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上合 理 使 用 抗 菌 藥第一部分： 合理使用抗生素 問題的提出抗生素（an-tibiotics）原意是指這樣的一種化學(xué)物質(zhì)，它由某種有機(jī)體（一般來說是某種微生物）所產(chǎn)生，在稀釋狀態(tài)下對(duì)別種微生物有抑制或殺滅作用?？股匾罁?jù)它們的作用對(duì)象以及功能的不同，可分為抗細(xì)菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。比如由青霉菌屬所產(chǎn)生的青霉素，抗菌藥（antibacte-rials）是指一類對(duì)細(xì)菌有抑制或殺滅作用的藥物，除部分抗生素外，還包括合成的抗菌素，比如磺胺類、喹諾酮類等。因?yàn)樵瓉韥碓从谖⑸锏目股噩F(xiàn)在大都來源于人工合成或半合成，因此國(guó)內(nèi)外都有學(xué)者主張“凡是抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖或殺

2、滅細(xì)菌的藥物都可稱之為抗生素或抗菌藥”。比如不列顛百科辭典就把喹諾酮類列為抗生素（antibiotics）。但早期抗菌藥磺胺類一般按習(xí)慣仍稱為抗菌藥，而不稱抗生素。根據(jù)對(duì)全國(guó)14家綜合性醫(yī)院的專項(xiàng)調(diào)查顯示，在最常用的15種藥物中，10種是抗生素，住院患者50%左右的費(fèi)用是用在抗生素上。在相當(dāng)一部分的醫(yī)生處方單上，患者的疾病不論是細(xì)菌性感染還是病毒性感染，或者是發(fā)熱，都千篇一律地使用抗生素，使患者的耐藥性大為增加。而且，使用的抗生素也越來越高級(jí)，形成一個(gè)惡性循環(huán)，這種抗生素濫用造成我國(guó)的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出：我國(guó)臨床分離的一些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥性已居世界首位。除了上面提到的耐青霉素的肺炎鏈球

3、菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、腸球菌、真菌等多種耐藥菌外，喹諾酮類抗生素進(jìn)入我國(guó)僅20多年，可其耐藥率已經(jīng)達(dá)60%70%。上海人群感染的金黃色葡萄球菌中，80%已經(jīng)產(chǎn)生了對(duì)青霉素G的耐藥性。凱福隆、頭孢三嗪等第三代的頭孢類菌抗生素的應(yīng)用已日趨普遍，抗生素品種的選用明顯超前。造成我國(guó)抗生素濫用的原因: 一是醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員如何正確使用抗生素缺乏行政與法律的界定。這導(dǎo)致醫(yī)院不重視病原學(xué)檢查，抗生素藥敏試驗(yàn)過少；抗生素適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)，選用廣譜抗菌藥物偏多，聯(lián)合用藥過多，預(yù)防性用藥時(shí)間過長(zhǎng)；不了解抗生素藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在給藥劑量、途徑、間隔時(shí)間上存在不規(guī)范操作。 二是抗生素在畜牧、養(yǎng)殖業(yè)中

4、的大量使用，導(dǎo)致在環(huán)境中大量的抗生素釋放和耐藥細(xì)菌的馴化與進(jìn)化。 濫用抗生素導(dǎo)致的另一嚴(yán)重惡果是院內(nèi)感染率已高達(dá)40%左右。 如院內(nèi)獲得性肺炎在濫用抗生素48小時(shí)后就會(huì)出現(xiàn)，這在老年護(hù)理院、康復(fù)院內(nèi)尤為突出。如果是免疫力低下的患者，會(huì)直接導(dǎo)致死亡。我國(guó)政府為制止濫用抗生素采取的措施：2004年7月1日起，抗生素再次被明確規(guī)定為處方用藥；國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）下發(fā)的關(guān)于開展抗菌藥物合理使用的宣傳活動(dòng)的通知，就是為了加強(qiáng)專業(yè)醫(yī)務(wù)人員合理使用抗生素的素質(zhì)，也促使普通民眾和患者建立合理使用抗生素的意識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)院管理學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)在其聯(lián)合制定

5、、發(fā)布的“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則”前言中指出：“抗菌藥物的不合理應(yīng)用表現(xiàn)在諸多方面：無指征的預(yù)防用藥，無指征的治療用藥，抗菌藥物品種、劑量的選擇錯(cuò)誤，給藥途徑、給藥次數(shù)及療程不合理等。為提高細(xì)菌性感染的抗菌治療水平，保障患者用藥安全及減少細(xì)菌耐藥性，特制訂抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。衛(wèi)生部正在起草合理使用抗生素指南，已經(jīng)出臺(tái)。 這將是我國(guó)政府首次使用行政手段指導(dǎo)和控制醫(yī)生對(duì)某類藥品的使用，也是我國(guó)首次為某一類藥品制訂使用指南；第二部分合理使用抗生素 合理使用抗生素的原則確認(rèn)抗生素藥效，“對(duì)癥”選用抗生素；經(jīng)驗(yàn)治療與藥敏檢查相結(jié)合，結(jié)合患者全身情況選用適宜抗生素，盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)用藥；了解藥代動(dòng)力學(xué)

6、和藥效學(xué)制定合理用藥方案，針對(duì)患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥，密切監(jiān)察/及時(shí)處理抗生素的不良反應(yīng)。針對(duì)患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥，密切監(jiān)察/及時(shí)處理抗生素的不良反應(yīng)。 一、確認(rèn)抗生素藥效， 對(duì)癥選用抗生素 （一）ß內(nèi)酰胺類1、青霉素類：青霉素對(duì)葡萄球菌以外的Gr +球菌和奈瑟菌屬感染，應(yīng)為首選藥，苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林等耐酶青霉素對(duì)ß -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要用于產(chǎn)酶葡萄球菌所致各種感染；以氨芐西林和阿莫西林為代表的氨基青霉素，對(duì)Gr +菌效果不如青霉素，但對(duì)流感桿菌、腸球菌及部分腸桿菌有抗菌作用。2、頭孢菌素類 第一代頭孢菌素 對(duì)耐青霉素葡萄球菌、其它Gr +菌、大腸

7、桿菌、奇異變形桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、流感桿菌等有交叉抗菌活力:其中頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉啶等口服品種，適用于各種輕-中度感染;而注射用藥血藥濃度較高，對(duì)敏感菌重度感染有效；第二代頭孢菌素對(duì)Gr +菌的活性與一代頭孢比較相近或稍差，而對(duì)Gr - 菌的活性作用則增強(qiáng)，但對(duì)部分腸桿菌耐藥。用于Gr + 和Gr 菌敏感的各種感染。常用品種有：頭孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前兩者的片劑是口服代表品種。第三代頭孢菌素對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，抗菌譜更廣泛，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、奈瑟氏菌、流感桿菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、部分厭氧菌有強(qiáng)大抗菌活力。但對(duì)葡萄球菌的作用較一代和二代頭孢菌素差。第三代頭

8、孢菌素注射后，血藥濃度高、腦脊液中能達(dá)到有效血藥濃度、對(duì)肝/腎毒性較低，為其三個(gè)特點(diǎn)，故適用于：嚴(yán)重Gr 及敏感Gr + 菌感染、病因不明感染的經(jīng)驗(yàn)治療、以及院內(nèi)感染。常用品種：頭孢噻肟/凱福隆、頭孢曲松/菌必治（半衰期達(dá)8h可qd用藥）、頭孢哌酮/先鋒必（抗銅綠假單孢菌）、頭孢他啶/復(fù)達(dá)欣（抗銅綠假單孢菌活力最強(qiáng)）；其口服品種有頭孢特倉酯、頭孢克肟、頭孢泊肟酯等。第四代頭孢菌素同三代頭孢菌素比較：對(duì)ß內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，其中：頭孢匹美/馬斯平用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、鏈球菌、銅綠假單孢菌、克雷伯菌及流感嗜血桿菌引起的肺炎、菌血癥及敗血癥。頭孢匹羅用于耐藥的金葡菌

9、/銅綠假單孢菌/腸桿菌/檸檬酸菌感染。頭孢立定對(duì)銅綠假單孢菌有特效，是頭孢哌酮抗菌活力的32倍。 3、其他ß內(nèi)酰胺類1）頭酶素：對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜與二代頭孢相近，對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌包括脆弱類桿菌也有良好活性。主要品種有：頭孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。適用于：厭氧菌或厭氧菌與需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺膿腫等。2）單環(huán)ß-內(nèi)酰胺類：對(duì)多種ß-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)Gr 菌作用強(qiáng)，對(duì)Gr+菌及厭氧菌作用差，屬窄譜抗菌素。以安曲南為代表。適應(yīng)證： Gr菌感染或三代頭孢無效的Gr菌感染。3）碳青霉素類：抗菌譜極廣，對(duì)對(duì)Gr-菌、 Gr+需氧菌

10、和厭氧菌有強(qiáng)大活性，對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。代表品種為亞安培南/泰能，美洛培南/美平。適應(yīng)證：各種細(xì)菌所致嚴(yán)重感染;病因不明的感染 院內(nèi)感染;免疫缺陷感染者。4）ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑：有克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最強(qiáng)；臨床產(chǎn)品有：阿莫西林克拉維酸、替卡西林克拉維酸。氨芐西林舒巴坦，以上產(chǎn)品適用于產(chǎn)酶金葡菌、腸桿菌、流感桿菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱類桿菌等感染。 哌拉西林三唑巴坦還適用于銅綠假單孢菌引起的嚴(yán)重感染。（二）喹諾酮類第一代奈啶酸僅對(duì)Gr-菌有效/吸收差/反應(yīng)多；第二代吡哌酸對(duì)Gr-桿菌有效可用于尿路感染；第三代氟喹諾酮類（氟哌酸/環(huán)丙/依若/氧氟/

11、左 ，氟/ 洛美/培氟沙星等），對(duì)Gr-/+菌、銅 綠假單孢菌均有效。體內(nèi)分布廣、半衰期長(zhǎng)、反應(yīng)輕、耐藥率低，可用于各種感染；第四代莫西/加替/司帕/左氧氟沙星，對(duì)Gr-/+菌及需氧/厭氧菌、支/衣原體作用強(qiáng)，能安全、有效地治療各種感染。（三）新大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)是：均為依托紅霉素的衍生物，對(duì)胃酸穩(wěn)定、生物利用度高、半衰期長(zhǎng)，如羅紅、地紅、克拉、阿奇霉素等，抗菌譜加寬，對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌、支原體、衣原體、非結(jié)核分支桿菌均有效；不良反應(yīng)輕而少；可qd用藥；組織濃度高、分布廣，如阿奇在前列腺的濃度是血的10倍、是治療呼吸道感染如社區(qū)獲得性肺炎、尿路感染的常用藥。（四）氨基糖苷類對(duì)Gr-桿菌如

12、大腸/肺炎/流感桿菌抗菌活力強(qiáng)；對(duì)沙雷菌、腸桿菌、拘櫞酸菌、銅氯假單孢菌、不動(dòng)/產(chǎn)堿桿菌敏感。對(duì)葡萄球菌和Gr-桿菌有3h或更長(zhǎng)久的后續(xù)作用（PAE)。主要品種：鏈霉素主用于結(jié)核??；卡那霉素趨于淘汰；慶大耐藥率較高；阿米卡星耐藥率最低；妥布和西索米星與慶大有交叉耐藥；此外外還有核糖霉素、小諾霉素、奈替米星、新霉素。（五）糖肽類萬古霉素和去甲萬古霉素1、萬古霉素及去甲萬古霉素適用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于對(duì)青霉素類過敏患者的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染。2、粒細(xì)胞缺乏癥高

13、度懷疑革蘭陽性菌感染的患者。3、去甲萬古霉素或萬古霉素口服，可用于經(jīng)甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致假膜性腸炎患者。二、經(jīng)驗(yàn)治療與藥敏檢查相結(jié)合， 結(jié)合患者全身情況選用適宜 ， 抗生素，盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)用藥。例證：社區(qū)獲得性肺炎/CAP的治療CAP的病原體：肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、支原體、流感嗜血桿菌等是最常見的病原體。 CAP的抗生素治療，新大環(huán)內(nèi)酯類可覆蓋CAP的常見病原體，對(duì)無并發(fā)癥的輕/中度CAP可為首選藥； 第四代喹諾酮如莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌譜廣，對(duì)Gr -菌（銅綠假單胞除外）/ Gr +菌（包括耐青霉素肺炎鏈球菌）及需氧/厭氧菌、支/衣原體作用強(qiáng)；在肺血管內(nèi)皮和肺泡巨噬細(xì)胞中的

14、濃度高于血清濃度；生物利用度高，口服可達(dá)靜脈用藥相似的血清濃度，故又被稱為呼吸喹諾酮，是治療CAP的重要藥物。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）2003年底頒布的CAP指南建議：對(duì)疑為細(xì)菌性CAP的免疫功能正常的成年患者進(jìn)行以下初始治療：（一）門診病人1 既往健康：1）無合并癥：三月內(nèi)未用抗菌素-大環(huán)內(nèi)酯或多西環(huán)素；有近期抗菌藥物治療史-呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯并大劑量阿莫西林/大劑量阿莫西林克拉維酸。2）有合并癥：無近期抗菌藥物治療史-呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯類；有近期抗菌藥物治療史-呼吸喹諾酮或新大環(huán)內(nèi)酯類并用ß內(nèi)酰胺類；3）疑為吸入性感染-阿莫西林克拉維酸或克林霉素；4）流感后細(xì)菌感染-呼

15、吸喹諾酮或ß內(nèi)酰胺類；（二）住院病人1 普通病房：不論有無近期抗菌藥物治療史，均單用呼吸喹諾酮，或新大環(huán)內(nèi)酯類并ß內(nèi)酰胺類；2 ICU病人：無銅綠假單胞菌感染- ß內(nèi)酰胺類并新大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸喹諾酮；若病人對(duì)ß內(nèi)酰胺類過敏，單用呼吸喹諾酮，或與克林霉素并用； 有銅綠假單胞菌感染- 抗銅綠假單胞菌藥物并環(huán)丙沙星，或抗銅綠假單胞菌藥物并氨基糖苷加新大環(huán)內(nèi)酯類或呼吸喹諾酮；若病人對(duì)ß內(nèi)酰胺類過敏，改用氨曲南加左氧氟沙星；或氨曲南加莫西/加替沙星，+/-氨基糖苷類。3 養(yǎng)老院病人： 單用呼吸喹諾酮，或阿莫西林克拉維酸加新大環(huán)內(nèi)酯類。三、了解抗生素藥代動(dòng)

16、力學(xué)和藥效學(xué)制定合理給藥方案 1、口服吸收率在80-90+%的抗生素：阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四環(huán)素、甲硝唑、復(fù)方新諾明、青酶素V等，故均可口服給藥； 2、容易穿透血-腦屏障的藥物：磺胺、青霉素類、頭孢孟多/呋辛、氨曲南、林可/磷/萬古/氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，均可用于CNS感染； 3、“屏障”穿透力或組織“親和力” - 對(duì)血-肺/血-支氣管屏障的穿透力:以大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、TMP、甲硝唑和利福平最強(qiáng)；次為氨基糖苷類、半合成四環(huán)素類和萬古霉素，在肺部感染治療中這些藥物具有相當(dāng)?shù)匚唬?#223;-內(nèi)酰胺類如青霉素、頭孢菌素類在痰液及

17、支氣管分泌物中的濃度僅為血液的1%-10%，但因其用量可較大，炎癥時(shí)滲入的藥物濃度明顯升高，亦可達(dá)有效水平，而常被用于肺部感染；喹諾酮類在肺組織中的濃度可達(dá)血的3-4倍，對(duì)導(dǎo)致肺部感染的大多數(shù)致病菌有強(qiáng)大抗菌作用，故為肺部感染，特別是醫(yī)院內(nèi)Gr- 桿菌感染的重要治療藥物。4、在其他組織、器官代謝特點(diǎn)：易穿透細(xì)胞膜的氟喹酮、INH、 PZA 常被用于殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌；氯霉素、林可霉素、頭孢孟多因骨內(nèi)濃度高被用于骨科感染；肝及膽汁中濃度高的有：哌拉西林、菌必治、頭孢哌酮/匹胺、益寶世靈、吡哌酸、酮康唑；泌尿生殖道濃度高的：匹胺/哌拉西林、頭孢氨芐/呋辛/西丁/美唑/孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲

18、南、氨基糖苷類、磷/萬古/大觀霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因。 5、具體用藥一般主張及時(shí)、足量、適當(dāng)療程。通常給藥方法取決于以下幾個(gè)因素：(1)最低抑菌濃度MIC和血藥濃度，一般來說，抗生素在體內(nèi)的有效治療濃度應(yīng)是MIC的24倍，藥敏結(jié)果判定的三級(jí)結(jié)果及其臨床意義：高度敏感-即常規(guī)劑量治療有效，平均血藥濃度，超過MIC的五倍以上；中度敏感-僅在大劑量藥物治療時(shí)才有效；耐藥-大劑量治療亦無效，平均血藥濃度達(dá)不到該致病菌的MIC。(2) 半衰期（t 1/2）: 通常每3-4個(gè)t 1/2 給藥一次短半衰期藥青霉素類、泰能、大多數(shù)頭孢類僅1-2h, 故一日量應(yīng)分次給藥，且不宜溶于5

19、00ml-1000ml點(diǎn)滴（不能迅速達(dá)到有效血藥濃度；會(huì)降解；代謝產(chǎn)物致過敏反應(yīng)）；長(zhǎng)半衰期藥頭孢三嗪為6-8h，羅紅11.9h、阿奇 41h、培氟沙星 7.5-11h、洛美沙星6.81 - 7.95h 、氟羅沙星 10h等，均可采用qd或bid。（3）抗生素后續(xù)作用（后效應(yīng),PAE）指體內(nèi)藥濃度已低于最小抑菌濃度（MIC),但仍能在一定時(shí)間里繼續(xù)發(fā)揮抑菌作用。如: 氨基糖苷類PAE為4-8h；大環(huán)內(nèi)酯類PAE為3-3.5h。PAE為延長(zhǎng)給藥時(shí)間，減少給藥次數(shù)，提供了依據(jù)，如氨基糖苷類由Bid改為qd后療效和副作用均無差別。 6、療程及停藥：停藥指癥-通常體溫正常、癥狀消退后3-5天停藥。如有

20、下列情況適當(dāng)延長(zhǎng)療程：金葡肺炎；膿毒血癥（一般4-6周）；感染性心內(nèi)膜炎（一般6-8周）；傷寒一般2-3周；結(jié)核病半年-1年。 7、聯(lián)合應(yīng)用抗生素的指征有四：嚴(yán)重感染；混合感染；病因未明的感染；特殊部位感染等。為了防止二重感染，延遲耐藥性的產(chǎn)生，一般用二聯(lián)即可，最多不超過三聯(lián)。 8、關(guān)于外科手術(shù)預(yù)防用藥：術(shù)前預(yù)防性用藥應(yīng)符合以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即： 1）是否在開刀前1個(gè)小時(shí)之內(nèi)使用抗生素； 2）是否按最新臨床指南選用安全有效的抗生素； 3）是否在術(shù)后24小時(shí)停用了抗生素。-引自2005年2月美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)外科論叢。該雜志的研究報(bào)告指出：在2965家醫(yī)院里，隨機(jī)抽取了34133名病人的研究結(jié)果是 ： 1）

21、55.7%的病人在開刀的60分鐘之前就使用了預(yù)防性抗生素，有9.6%的病人在開刀后4小時(shí)才開始使用預(yù)防性抗生素，現(xiàn)有的臨床指南認(rèn)為這樣做基本無效；2）大多數(shù)病人（92.6%）接受的抗生素方案符合最新臨床指南，但是，只有78.7%的病人使用規(guī)定的限定劑量，意味著有相當(dāng)數(shù)量的抗生素使用是不必要的。數(shù)據(jù)顯示萬古霉素在術(shù)前預(yù)防中一直被過量使用；3）有59.3%的病人在手術(shù)結(jié)束24小時(shí)之后還接受預(yù)防性抗生素。報(bào)告指出以上使用措施都是不正確的。9、長(zhǎng)期以來在感染性疾病的治療中，選用抗生素的主要依據(jù)是微生物的抗生素敏感試驗(yàn)（MIC）和藥代動(dòng)力學(xué)（抗生素血藥濃度和組織濃度）；近年人們注意到血藥濃度變化與殺菌效

22、應(yīng)及副作用的關(guān)系，認(rèn)識(shí)到抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)是影響抗生素治療成敗的關(guān)鍵性因素?？股刂委煹呐R床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，按藥物殺菌作用對(duì)濃度和時(shí)間要求的側(cè)重點(diǎn)不同，可將抗菌藥物分為濃度依賴型和時(shí)間依賴型： 濃度依賴型要求藥物峰值濃度Cmax與MIC的比值>10；時(shí)間依賴型殺菌活力取決于血藥濃度高于MIC的時(shí)間即細(xì)菌的暴露時(shí)間> 給藥間歇時(shí)間的40%。MIC對(duì)抗生素藥效動(dòng)力學(xué)的影響，細(xì)菌耐藥性的改變會(huì)明顯影響抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，從而影響抗生素藥效。如：MIC升高時(shí)，時(shí)間依賴性抗生素的血藥濃度高于MIC的時(shí)間將會(huì)明顯縮短；濃度依賴性抗生素的Cmax與MIC的比值 或AUIC（AUC與M

23、IC的比值）也明顯下降?？股氐乃幋鷦?dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及兩者關(guān)系”這一理論，將藥物的體外活性和體內(nèi)代謝過程及其對(duì)微生物和人體的作用加以整合，是目前預(yù)測(cè)臨床療效和防止細(xì)菌耐藥以及指導(dǎo)臨床用藥的最有用指標(biāo)。10、臨床優(yōu)化抗生素治療的幾種策略。對(duì)管理層面來說，優(yōu)化抗生素應(yīng)用的略目標(biāo)應(yīng)包括：經(jīng)驗(yàn)治療和預(yù)防性用藥應(yīng)選最適宜的抗生素，并按最佳療程使用；通過教育和管理手段改進(jìn)抗生素處方規(guī)范； 建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)耐藥率變化及影響；制定和實(shí)施醫(yī)療單位或衛(wèi)生保健服務(wù)的指導(dǎo)原則，對(duì)重要抗生素的應(yīng)用提供指導(dǎo)。對(duì)臨床醫(yī)生來說：不應(yīng)停留在合理使用抗生素的一般原則或概念上，而應(yīng)從提高療效、避免耐藥、以及經(jīng)濟(jì)節(jié)約這三個(gè)目

24、的出發(fā)，采取以下四種優(yōu)化抗生素治療的策略方案，使合理應(yīng)用抗生素原則具體化，并提高其可操作性和實(shí)用性?？股亍案蓴_”策略;如業(yè)已證明有耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行，應(yīng)使用相對(duì)不易耐藥或“低耐藥潛能”的新抗生素，如選用頭孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐藥率的三代頭孢菌素等，此即所謂抗生素“干擾”策略。 “降階梯”治療策略:在重癥醫(yī)院獲得性肺炎，包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和ICU內(nèi)血源感染， 應(yīng)及早應(yīng)用覆蓋所有可能病原菌的聯(lián)合、廣譜抗生素方案的經(jīng)驗(yàn)治療，48-72h獲得病原菌診斷后，立即改用敏感抗生素即窄譜/相對(duì)窄譜抗生素的目標(biāo)治療。此即所謂“降階梯”治療策略?！稗D(zhuǎn)換”治療策略：在中-重度社區(qū)獲得性肺炎早期靜

25、脈應(yīng)用抗生素，3-5天后病情顯著改善，可改為口服同類抗生素，如后者血藥濃度能達(dá)到前者水平，就稱為“序貫治療”；而口服ß-內(nèi)酰胺類/大環(huán)內(nèi)酯類時(shí)血藥濃度達(dá)不到靜脈給藥水平，但不影響療效，此即為“降級(jí)”治療。 門診胃腸外靜脈使用抗生素治療策略：指征：無致命性危險(xiǎn)因素或病理生理狀況，但病情需要靜脈給藥，可在門診或家庭實(shí)施。質(zhì)控：選用有效、安全、穩(wěn)定性高、半衰期長(zhǎng)的品種，如頭孢曲松每日一次給藥即可。四、針對(duì)患者特殊病理情況謹(jǐn)慎用藥，密切監(jiān)察/處理抗生素的不良反應(yīng)。臨床常見的不良反應(yīng)：毒性反應(yīng)；過敏反應(yīng)；二重感染。1、毒性反應(yīng)：是由抗生素引起人體的生理、生化等異常以及組織器官的病理變化，其毒性

26、程度一般與劑量及療程成正比，多屬可逆性反應(yīng)。如：肝毒性RFP、INH、PAS、磺胺、紅/氯霉素、二性霉素B、四環(huán)素、克林霉素的肝毒性均較大，故在肝病并感染時(shí)應(yīng)慎/忌用；而應(yīng)選用青/頭孢霉素、喹諾酮及氨基糖苷類。腎毒性抗生素氨基糖甙類（以慶大為最）、萬古類、多粘菌素、二性霉素B、四環(huán)素、呋喃妥因、奈啶酸等。腎病并感染時(shí)選用抗生素首劑用全量（嚴(yán)重感可用1.5-2倍量），而后按肌酐清除率計(jì)算并減量。 必須關(guān)注抗生素與其他藥物的配伍情況，一旦配伍不當(dāng)，每可導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重的的毒副反應(yīng)，每可致命，必須引起臨床醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注！A、長(zhǎng)期服用格列本脲的糖尿病者加用甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑 低血糖,

27、因磺脲類降血糖藥物是通過肝臟的CYP2C9被代謝,而磺胺類藥物竟?fàn)幮缘匾种屏薈YP2C9活性，導(dǎo)致磺脲類藥物作用增強(qiáng)，故產(chǎn)生低血糖 B、長(zhǎng)期服用地高辛者加服甲基紅霉素可增加地高辛毒性因?yàn)槟c壁中的P-糖蛋白可使地高辛返回腸腔，故地高辛生物利用度為70%；甲基紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制P-糖蛋白泵的作用，使地高辛吸收增加、血藥濃度增高而中毒。C、戒酒硫（雙硫醒）反應(yīng),乙醇在體內(nèi)被乙醇脫氫酶（ADH）轉(zhuǎn)化為乙醛,再由乙醛脫氫酶（ALDH）分解為乙酸；戒酒硫又稱雙硫醒，能抑制ALDH使飲酒者體內(nèi)乙醛蓄積，出現(xiàn)難受的反應(yīng)（即醉酒態(tài)，表現(xiàn)為顏面潮紅、出汗、心悸、胸悶氣急窒息感、血壓下降、休克等，又

28、稱為戒酒硫或雙硫醒反應(yīng)）而被用于戒酒。藥品不良反應(yīng)的判斷方法:根據(jù)以下5個(gè)問題的答案進(jìn)行判斷、用藥與出現(xiàn)不良反應(yīng)有無合理的時(shí)序關(guān)系？ 、反應(yīng)是否屬于該藥已知的不良反應(yīng)類型？、停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失？、再次使用該可疑藥品是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)？、能否用病情或合并用藥或其它治療來解釋？ 可引起戒酒硫（雙硫醒）反應(yīng)的藥物有：甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、替硝唑、酮康唑、氯霉素、丙卡巴肼、呋喃妥因、灰黃霉素、妥拉蘇林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙雙胍、格列本脲、格列吡嗪、阿的平、及母核的3位上有硫甲基四氮唑取代基的頭孢菌素類如：頭孢噻污、頭孢哌酮、頭孢孟多、拉氧頭孢等。因肝線粒體內(nèi)的ALDH酶一旦被抑制

29、，通常要3-5天才能恢復(fù)，故應(yīng)用以上藥物前/后3-5天內(nèi)必須禁止飲酒和應(yīng)用含乙醇的藥物。D、酮康唑與特非那定聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速，原因?yàn)橥颠蚩墒固胤悄嵌ǖ难帩舛壬摺⒁餛T間隔延長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速。 E、服用他汀類降脂藥（3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A,HMG-COA,還原酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑)降脂藥患者，若同時(shí)服用紅霉素（大環(huán)內(nèi)酯類）以及環(huán)孢霉素等免疫抑制劑、煙酸、貝特雷藥物，因增加他汀類-HMG-COA還原酶抑制劑的作用，可能引起致命性的橫紋肌溶解性肌病。其它：四環(huán)素對(duì)骨骼及牙齒發(fā)育的毒性；氨基糖苷類/萬古霉素的耳毒性；亞安培南大劑量時(shí)可誘發(fā)癲癇；喹諾酮類對(duì)胎/幼兒軟骨

30、發(fā)育及成人CNS的影響；老人/幼嬰/兒童/孕、哺乳婦女的抗生素應(yīng)用：老人腎功能常有減退、血漿蛋白減少，致使血藥濃度升高，半衰期延長(zhǎng)；幼兒酶系發(fā)育不全，血漿蛋白結(jié)合藥物的能力較弱，腎小球?yàn)V過率較低，血藥濃度升高，半衰期延長(zhǎng)，故而，“一老一小”的抗生素用量均應(yīng)偏小！ 孕娠早期忌用致畸藥如利福平、甲硝唑；晚期避免用氯霉素；全程避免用肝毒性藥如四環(huán)素、依托紅霉素酯化物和腎毒性的萬古霉素及氨基糖苷類。 免疫抑制者：如粒細(xì)胞減少癥肺部感染病原體常為多重耐藥菌，如銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌等，在等待藥敏時(shí)的經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)采用廣譜、高效（高活性殺菌劑）、低毒的抗菌藥物，通常采用ß內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類或氟奎諾

31、酮類聯(lián)合用藥；且以足量、連續(xù)靜脈滴注為宜。2、過敏反應(yīng)：各種抗生素均可發(fā)生。最常見的是皮疹。過敏性休克常見于青/鏈霉素，仍然是目前導(dǎo)致死亡的主要ADR。發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹等血清病樣反應(yīng)多見于青霉素。3、二重感染：大量使用廣譜抗生素后，體內(nèi)菌群失衡，厭氧菌和或真菌繁殖造成二重感染；如抗生素相關(guān)性腸炎；各種真菌感染。二重感染發(fā)生率增加的原因：免疫缺陷：慢性疾病（未控制的糖尿病、自身免疫病、AIDS等；器官移植：細(xì)胞毒類藥物或免疫抑制劑；侵襲途徑：各類留置導(dǎo)管；其他侵入性診療手段。腸道微環(huán)境改變：廣譜抗生素、腸粘膜屏障機(jī)理破壞； 診斷較難：如某醫(yī)院1953-1993年尸體解剖證明患有二重感染的85

32、例，生前獲臨床診斷的僅5例，占5.9 %原因：隱襲起??；缺乏特征性臨床表現(xiàn)；試驗(yàn)診斷方法尚不完善；至今尚無統(tǒng)一的深部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。常見深部真菌?。―eep mycoses）侵犯內(nèi)臟、皮下組織、皮膚和粘膜的真菌引起的感染?？删窒抻谀硞€(gè)臟器，也可播散至其他器官。組織病理學(xué)組織反應(yīng)具有參考價(jià)值：化膿性改變（早期），肉芽腫性改變（晚期） 病變組織中發(fā)現(xiàn)真菌具有確診價(jià)值。強(qiáng)調(diào)臨床診斷危險(xiǎn)因素分析：高齡、高血糖、各種留置導(dǎo)管、腸功能障礙天、ICU住院天數(shù)、肝功能受損無恢復(fù)趨勢(shì) 天 、制酸劑、廣譜抗生素、手術(shù)?？梢膳R床表現(xiàn)病原菌習(xí)性引起的臨床表現(xiàn)：念珠菌感染早期侵犯粘膜粘膜念珠菌病、毛霉菌感染侵襲血管

33、受累血供區(qū)組織壞死、隱球菌易侵襲中樞神經(jīng)腦炎不明原因出血（與基礎(chǔ)病變無直接相關(guān)，排除凝血功能障礙）：氣管內(nèi)出血、膽道出血、創(chuàng)口內(nèi)出血、泌尿道出血。廣譜抗生素治療無效的高熱意識(shí)改變意識(shí)障礙：無定位征象、能排除電解質(zhì)紊亂、能排除間質(zhì)性腦水腫、突發(fā)視力障礙：復(fù)視（支配眼外肌的神經(jīng)受累）、視物模糊失明（眼內(nèi)炎）1、 病原學(xué)檢查：體液及分泌物細(xì)菌學(xué)檢查，包括痰（氣管吸出物）、口咽部、引流管部位、創(chuàng)面、糞便、尿、胃液和血液。2、微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：痰或肺泡灌洗液新型隱球菌或霉菌（包括曲菌、鐮刀狀菌屬、接合菌、足分支霉屬）培養(yǎng)陽性；鼻竇吸引物培養(yǎng)或細(xì)胞學(xué)/直接涂片鏡檢霉菌陽性；痰或肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)/直接涂片鏡檢霉

34、菌或隱球菌陽性；肺泡灌洗液、腦脊液或2次以上或血標(biāo)本曲菌抗原檢測(cè)陽性；血液隱球菌抗原陽性；無菌體液細(xì)胞學(xué)/直接涂片鏡檢陽性；非導(dǎo)尿管的尿培養(yǎng)酵母樣菌陽性兩次；非導(dǎo)尿管的尿出現(xiàn)念珠菌管型；血培養(yǎng)念珠菌屬陽性。經(jīng)驗(yàn)性治療指征有二： 一是有可疑臨床表現(xiàn)，病原菌習(xí)性引起的臨床表現(xiàn)、不明原因出血、廣譜抗生素治療無效的高熱、意識(shí)改變意識(shí)障礙、突發(fā)視力障礙、二是在兩處或兩處以上，找到相同病原真菌抗真菌藥研究進(jìn)展，1、對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥劑型的改進(jìn)：已開發(fā)的二性霉素B脂質(zhì)體有三種包括二性霉素B脂質(zhì)體、脂質(zhì)復(fù)合物和膠體分散體，均為靜脈給藥。二性霉素B脂質(zhì)體3mg.Kg-1.d-1相當(dāng)于兩性霉素1mg.Kg-1.d-1 ，（腎毒性下降）分別為19%和37% 。伊曲康唑以可溶性輔料羥丙基制成