鈣通道阻滯劑的作用機(jī)制

1、鈣通道阻滯劑的作用機(jī)制鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers）能與膜上的鈣通道蛋白結(jié)合，阻止鈣離子內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞，降低胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，抑制鈣離子所調(diào)解的細(xì)胞功能，故也叫鈣拮抗劑（Calcium Antagonists ）。鈣通道按類型分為電壓依懶性鈣通道，受體調(diào)控性鈣通道。其中電壓依懶性鈣通道又分為不同的亞型，包括L、T、N、P、Q、R等不同的類型。在心血管系統(tǒng)主要有L型和T型，臨床常用鈣拮抗劑主要作用于L型。CCB 種類很多，主要選擇性地作用于 L-型鈣離子通道（L-type calciumchannels, LTCC），結(jié)合部位在 1c亞單位，并根據(jù)其具體結(jié)合點(diǎn)，又

2、分為三個(gè)亞類：二氫吡啶類、地爾硫卓類和苯烷胺類。鈣通道的分子結(jié)構(gòu)：以L-型鈣通道為例，它由1、2、五個(gè)亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含56個(gè)帶正電荷的精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S 5之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。對鈣通道的作用方式：(一)作用于鈣通道的狀態(tài) 鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)

3、，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。(二)頻率依賴性 通道開放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。但藥物對頻率的依賴性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。(三)受體間的相互影響 二氫吡啶類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會提高對方受體對藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對藥物的親和力。反之亦然。鈣拮抗藥的作用：(一) 對心肌的作用（三減效應(yīng)）1、負(fù)性肌力作用：可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用；又可擴(kuò)張血管，使心臟后負(fù)荷降低，從而明顯降低心肌作功的耗氧量。2、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 可明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反

4、應(yīng)細(xì)胞的0相上升速率、動(dòng)作電位振幅和4相緩慢除極，因而可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。但在整體動(dòng)物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。3. 對缺血心肌的保護(hù)作用心肌缺血時(shí)，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，而使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。 鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。 鈣拮抗藥有劑量依賴性地抗氧化作用。此作用與它們直接對脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜的親和力及調(diào)節(jié)膜熱力學(xué)特性的能力有關(guān)。(2) 對血管的

5、作用 血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣主要來自胞外鈣經(jīng)鈣通道的內(nèi)流，引起收縮。鈣拮抗藥通過阻鈣內(nèi)流而明顯舒張動(dòng)脈，降低血壓。對冠狀動(dòng)脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。(3) 對其它平滑肌的作用鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD4 的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。(4) 改善組織血流的作用1. 抑制血小板聚集 鈣拮抗藥可影響血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。2. 增加紅細(xì)胞的

6、變形能力，降低血液粘滯度正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。(5) 其它作用1.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 長效的鈣拮抗藥有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，其作用機(jī)制： 通過阻滯外鈣內(nèi)流減少內(nèi)鈣超負(fù)荷而發(fā)揮作用。 抑制血管平滑肌細(xì)胞的原癌基因（c-fos）異常表達(dá)；還能抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶基因的表達(dá)；增強(qiáng)生長因子依賴性低密度脂蛋白(LDL) 受體基因的轉(zhuǎn)錄等；從而降低膽固醇。2. 抑制多種內(nèi)分泌腺