朊蛋白在阿爾茲海默癥中作用的研究進(jìn)展

1、朊蛋白在阿爾茲海默癥中的作用摘要：蛋白質(zhì)構(gòu)象病是一類由于蛋白構(gòu)象錯(cuò)誤而引發(fā)組織病變的疾病。阿爾茲海默癥是一類 典型的蛋白質(zhì)構(gòu)象病，而關(guān)于其相關(guān)蛋白， 淀粉樣多肽（A）誘發(fā)疾病的機(jī)理目前有很多 種說(shuō)法，最近發(fā)現(xiàn)朊蛋白在 A 誘發(fā)阿爾茲海默癥的過(guò)程中有著較為重要的作用。本文綜述 了朊蛋白與 A 的主要作用方式以及這些相互作用與阿爾茲海默癥關(guān)系研究的最新研究進(jìn) 展。關(guān)鍵詞：生物化學(xué)；阿爾茲海默癥； 淀粉樣多肽；朊蛋白阿爾茲海默癥（Alzheimers Disease，AD）是一類最常見(jiàn)的老年癡呆癥，由阿爾茲海默（Alois Alzheimer）博士最早于 1906 年報(bào)道1。其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能退化

2、、記憶力和學(xué)習(xí) 能力降低，最終喪失自主生活能力2。隨著我國(guó)人口老齡化程度的加劇，阿爾茲海默癥已經(jīng) 成為了我國(guó)國(guó)民的重要的健康隱患3。目前對(duì)于阿爾茲海默癥尚無(wú)有效的早期診斷手段和治療方法，已發(fā)現(xiàn)的病理特征為神經(jīng) 元內(nèi)部的神經(jīng)纏結(jié)和細(xì)胞外的淀粉樣斑塊4。神經(jīng)纖維纏結(jié)是由一種微管結(jié)合蛋白（tau 蛋 白）因過(guò)磷酸化從微管上脫離并且自聚集成為纖維狀蛋白所導(dǎo)致的。此聚集容易造成神經(jīng)元 細(xì)胞骨架崩解，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥，同時(shí)聚集的纖維在細(xì)胞內(nèi)堆積會(huì)造成神經(jīng)信號(hào)通路的敏 感性降低5。淀粉樣斑塊是由 淀粉樣多肽（Amyloid-，A）在大腦的海馬區(qū)及皮層發(fā)生沉積（聚集）造成的，A 是一段長(zhǎng)度為 40 多個(gè)氨基酸

3、的多肽，由其前體淀粉樣蛋白前 體（Amyloid Precusor Protein，APP）水解得到6-8。APP 是一個(gè)一次跨膜蛋白，其 N 端暴露在細(xì)胞外，在 分泌酶（-secretase，又稱 Beta site APP Cleaving Enzyme，BACE1）和 分泌酶（-secretase）的共同切割下可以得到完整的 A 蛋白9-11。由于切割位 點(diǎn)的多樣性，得到的蛋白會(huì)含有不同數(shù)量的氨基酸殘基，在人體內(nèi)含量較多的 A 形式是含有 40 個(gè)氨基酸的 A1-40（A40）和含有 42 個(gè)氨基酸的 A1-42（A42）. 目前的研究進(jìn)展表明，A 蛋白的聚集在阿爾茲海默癥的發(fā)病過(guò)程中有

4、著重要的作用，是最重要的致病因素之一13, 14。目前的研究又發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)中有著關(guān)鍵生理作用的朊 蛋白在 A 誘發(fā)阿爾茲海默癥的過(guò)程中有著重要的調(diào)控作用15。因此，本文旨在討論朊蛋白 在阿爾茲海默癥的發(fā)病過(guò)程中所起到的復(fù)雜作用，同時(shí)對(duì)多種復(fù)雜關(guān)系進(jìn)行分析，對(duì)以朊蛋 白為靶點(diǎn)的治療手段進(jìn)行了預(yù)測(cè)。1A 的致病過(guò)程和朊蛋白的生理功能 (1).A 的致病過(guò)程在 A 的聚集過(guò)程中，通常會(huì)經(jīng)過(guò)兩種狀態(tài)，首先形成球狀的可溶性寡聚 體，寡聚體再進(jìn)一步形成纖維絲狀結(jié)構(gòu)沉淀在細(xì)胞膜表面。從單體到寡聚體再到纖維絲要經(jīng) 歷不同的構(gòu)象，通常 A 蛋白形成纖維絲時(shí)會(huì)呈現(xiàn)出大量的反向平行的 折疊結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu) 對(duì)于細(xì)胞

5、膜會(huì)有傷害并引發(fā)細(xì)胞凋亡16。然而，有研究表明，在 A 聚集的過(guò)程之中，寡聚體往往具有更大的毒性18。實(shí)驗(yàn)證明 將寡聚體注射到小鼠腦內(nèi)會(huì)造成小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力降低19，大量細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明寡聚體對(duì)于細(xì)胞具有更大的毒性20-22，甚至有研究表明 tau 蛋白的過(guò)磷酸化也可能是由于 A 寡聚 體造成的23。 目前，普遍認(rèn)為 A 寡聚體通過(guò)兩種方式造成細(xì)胞毒性和神經(jīng)系統(tǒng)退行：一方面是 A 寡聚體能夠附著于細(xì)胞膜上從而改變細(xì)胞膜通透性24, 25。有實(shí)驗(yàn)表明，A 蛋白形成的寡聚 體在膜環(huán)境下，往往傾向于形成 螺旋的構(gòu)象，這一構(gòu)象容易插入磷脂膜內(nèi)形成跨膜蛋白26。計(jì)算研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)這樣的跨膜單位能夠組成跨膜

6、通道，進(jìn)而使得膜內(nèi)外的水分子和離子的通透性大大增加，最終由于滲透壓的改變導(dǎo)致細(xì)胞膜的崩解和神經(jīng)元的凋亡27。在體外的模 擬實(shí)驗(yàn)中，也觀察到 A 蛋白能夠改變磷脂脂質(zhì)體的離子通透性28。另一方面，A 寡聚體能夠與受體結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞炎癥的相關(guān)通路29-31。即A 蛋白寡聚體不直接與磷脂膜作用時(shí)，而是作為信號(hào)分子或信號(hào)分子的抑制劑與細(xì)胞膜表面的 A 受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)異常通路的激活或者正常通路的抑制30。由于生物信號(hào)具有 很大的擴(kuò)增作用，在發(fā)病過(guò)程中這種效應(yīng)往往能夠發(fā)生更大的效用。在目前的研究中，被發(fā) 現(xiàn)的受體分子有胰島素受體等30, 32。不同的受體會(huì)有不同的功能，其中朊蛋白是較為特殊

7、 的一種受體15。(2). 朊蛋白的生理功能朊蛋白是動(dòng)物體內(nèi)一種高度保守的蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中有較高的表達(dá)33。成熟的朊蛋 白包含 209 個(gè)氨基酸殘基并有較為復(fù)雜的糖基化修飾，它的 C 端通過(guò)糖基磷脂酰肌醇錨定 在細(xì)胞膜的脂筏上，并暴露在細(xì)胞膜外側(cè)34。游離的朊蛋白容易與糖基化磷脂酰肌醇結(jié)合 并定位在脂筏上35, 36。在其 N 端有若干個(gè)八肽重復(fù)序列，據(jù)報(bào)道和銅離子有較好的結(jié)合能 力37。雖然錯(cuò)誤折疊的朊蛋白會(huì)引發(fā)瘋牛病、羊搔癢癥等很多傳染性神經(jīng)退行疾病，但是正常 的朊蛋白（也稱細(xì)胞型朊蛋白，cellular prion protein，prpc）在神經(jīng)系統(tǒng)中有著較為重要的功 能35。目前發(fā)

8、現(xiàn)敲除了朊蛋白基因核心區(qū)段的小鼠在低齡期已發(fā)生神經(jīng)退行38, 39，而敲除 不同區(qū)段的朊蛋白基因會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有不同的影響15，說(shuō)明其對(duì)于神經(jīng)發(fā)育有著較為重要 而復(fù)雜的作用。同時(shí)，朊蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中還有調(diào)節(jié)細(xì)胞膜內(nèi)外氧化壓力以及離子平衡的作用40，是神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)量較高而且較為重要的一種蛋白。2朊蛋白在在阿爾茲海默癥中對(duì) A 蛋白毒性的影響目前對(duì)于朊蛋白在阿爾茲海默癥的發(fā)病過(guò)程中的影響主要有兩種觀點(diǎn)：其一認(rèn)為朊蛋白 作為膜錨定蛋白能夠起到信號(hào)分子受體的作用，通過(guò)與細(xì)胞外的 A 寡聚體結(jié)合引發(fā)細(xì)胞內(nèi) 的通路而產(chǎn)生毒性12；另一觀點(diǎn)認(rèn)為朊蛋白能夠影響 A 的生成從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)際上，由于朊蛋

9、白本身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及糖基化修飾的復(fù)雜性導(dǎo)致了其本身具有多種功能，此二種功能可能在體內(nèi)同時(shí)存在并且均發(fā)揮一定的作用。 (1). 朊蛋白介導(dǎo) A 引發(fā)的神經(jīng)毒性a.朊蛋白作為受體介導(dǎo) A 寡聚體誘發(fā)的神經(jīng)毒性Stephen 課題組在 2009 年報(bào)道發(fā)現(xiàn)，敲除了朊蛋白基因的細(xì)胞系對(duì)于 A 寡聚體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性不敏感15。劍橋大學(xué) Alun Williams 課題組發(fā)現(xiàn)向敲除朊蛋白基因的細(xì)胞的培養(yǎng)基 中加入游離的朊蛋白時(shí)，A 寡聚體對(duì)細(xì)胞的毒性會(huì)隨著加入的朊蛋白量的增加而逐漸恢復(fù) 敏感性36，說(shuō)明很有可能 A 蛋白寡聚體誘發(fā)細(xì)胞毒性的過(guò)程中需要朊蛋白介導(dǎo)。且 AlunWilliams 課題組還發(fā)現(xiàn)，朊

10、蛋白的表達(dá)量并沒(méi)有影響 A 蛋白的聚集程度。后來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，朊蛋白能夠介導(dǎo) A 引起多種生理反應(yīng)，包括電位失常15, 41、突觸損傷36、跨膜物質(zhì)運(yùn)輸 效率降低36甚至細(xì)胞凋亡42等。在體外利用 A 蛋白寡聚體和朊蛋白的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，A 蛋白寡聚體和細(xì)胞膜上的朊 蛋白能夠直接結(jié)合，而此結(jié)合是細(xì)胞毒性產(chǎn)生的原因15, 36, 43-45。Stephen 教授以及都柏林大 學(xué)的 Dominic Walsh 教授、倫敦學(xué)院大學(xué)的 John Collinge 教授等人利用朊蛋白的單克隆抗體 與兩種蛋白的結(jié)合位點(diǎn)相互作用而阻斷朊蛋白和 A 寡聚體的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性也隨之消 失。Dominic Walsh

11、 教授和 John Collinge 教授還在體外利用免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)證明二者之間的結(jié)合 具有特異性，而且結(jié)合位點(diǎn)位于朊蛋白的 91-119 位氨基酸之間15。Stephen 教授也發(fā)現(xiàn) 95-110 位氨基酸是朊蛋白和 A42 蛋白的結(jié)合位點(diǎn)15，敲除這些位點(diǎn)或者利用單克隆抗體與這一位 點(diǎn)結(jié)合后，細(xì)胞對(duì)于 A 寡聚體所誘導(dǎo)的毒性再次顯示出不敏感性。Alun Williams 教授、Dominic Walsh 教授以及 John Collinge 教授等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)和計(jì)算中 發(fā)現(xiàn)，朊蛋白往往以 2:1 甚至更高的比例和 A 蛋白寡聚體相結(jié)合15, 36，與多個(gè)朊蛋白結(jié)合 使得 A 寡聚體與細(xì)胞膜表面的

12、朊蛋白集合更牢固。而且有報(bào)道表明，A 蛋白寡聚體能夠 使得細(xì)胞膜表面的朊蛋白增加并富集在 A 寡聚體周圍33。因此，由于朊蛋白暴露在細(xì)胞膜 外，A 蛋白寡聚體可能通過(guò)與朊蛋白結(jié)合導(dǎo)致其引發(fā)細(xì)胞膜內(nèi)的代謝異常；同時(shí)，由于朊 蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的生理功能，A 寡聚體與大量的朊蛋白結(jié)合后會(huì)造成朊蛋白正 常的功能紊亂。因此我們可以推測(cè)朊蛋白在 A 寡聚體誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的過(guò)程中有著重要的作 用。b.朊蛋白受體介導(dǎo)神經(jīng)毒性的作用機(jī)理在研究朊蛋白介導(dǎo)的 A 蛋白寡聚體誘發(fā)神經(jīng)毒性的過(guò)程中，可以通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)各種功 能物質(zhì)和反應(yīng)的變化來(lái)確定朊蛋白受體引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。2009 年 Alun Williams

13、 教授發(fā)現(xiàn) 細(xì)胞中突觸泡蛋白的量會(huì)隨著外源朊蛋白加入量的增加而減少，而細(xì)胞內(nèi)被激活的細(xì)胞磷脂 酶（cellular phosphalipase A2，cPLA2）會(huì)隨之增加36。由于突觸泡蛋白是跨膜蛋白，細(xì)胞膜 的損傷會(huì)造成膜蛋白脫落，因而細(xì)胞膜的損傷顯然是由于細(xì)胞磷脂酶的激活引起的。細(xì)胞磷 脂酶被激活之后，能夠使得細(xì)胞膜崩解、突觸退化、運(yùn)輸能力降低以及突觸膜蛋白脫落等一 系列神經(jīng)損傷。因此，根據(jù) Alun Williams 小組的工作，朊蛋白介導(dǎo) A 蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)毒性 的機(jī)理很可能是其激活了細(xì)胞磷脂酶。雖然朊蛋白不是跨膜蛋白，但是其依然能夠傳遞生物信號(hào)，這很可能是因?yàn)殡玫鞍族^定 在細(xì)胞膜的脂

14、筏區(qū)，而脂筏是細(xì)胞膜功能特異性的區(qū)域，在此區(qū)域朊蛋白和 A 蛋白寡聚體 的結(jié)合或許會(huì)影響細(xì)胞正常的生理代謝功能。Alun Williams 教授組在離心細(xì)胞裂解物時(shí)發(fā) 現(xiàn)激活的細(xì)胞磷脂酶主要出現(xiàn)在脂筏所存在的組分中，說(shuō)明細(xì)胞磷脂酶轉(zhuǎn)移到了脂筏上并且 很可能定位到朊蛋白附近。而從細(xì)胞裂解物中分離出脂筏后，利用免疫化學(xué)方法能夠確定該 組分中有 A 蛋白寡聚體、朊蛋白和細(xì)胞磷脂酶的共同存在36。這說(shuō)明在 A 蛋白寡聚體與 朊蛋白相結(jié)合的時(shí)候，會(huì)使激活的細(xì)胞磷脂酶轉(zhuǎn)移到脂筏上，而此時(shí)激活的細(xì)胞磷脂酶在細(xì) 胞膜附近時(shí)會(huì)對(duì)其造成傷害。但如果在細(xì)胞裂解物中加入能使脂筏崩解的表面活性劑，則離 心之后無(wú)法得到三

15、種蛋白的共聚物36，說(shuō)明了這三者并非直接作用，而是依賴于脂筏這一 復(fù)雜的多功能結(jié)構(gòu)相結(jié)合。Alun Williams 教授還通過(guò)分析朊蛋白和 A 寡聚體的復(fù)合物發(fā)現(xiàn)， 在此誘導(dǎo)毒性的過(guò)程中，A 蛋白的寡聚體與朊蛋白以 1:2 的比例結(jié)合，若使用有兩個(gè)朊蛋 白表位單克隆抗體與細(xì)胞直接作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性和細(xì)胞磷脂酶的激活與 A 寡聚體的作用結(jié)果相同。這說(shuō)明 A 寡聚體很可能并不是必需的，而只需要兩個(gè)朊蛋白分子互相靠近即可。因此推測(cè)朊蛋白介導(dǎo) A 寡聚體的細(xì)胞毒性的作用機(jī)理有可能是 A 寡聚體其導(dǎo)致細(xì)胞 膜表面的朊蛋白的二聚化或相互靠近所導(dǎo)致的， 朊蛋白作為受體介導(dǎo) A 蛋白寡聚體毒性的過(guò)程36，

16、圖中黑色星形表示 A 寡聚體，黑色三叉形 表示朊蛋白抗體，其中 prpc 為細(xì)胞內(nèi)朊蛋白，cPLA2 是一種細(xì)胞磷脂酶，被錨定在脂筏上。因此，朊蛋白介導(dǎo) A 寡聚體毒性的關(guān)鍵是二者在脂筏區(qū)的結(jié)合以及隨后誘導(dǎo)的細(xì)胞磷 脂酶的激活和定位。Alun Williams 教授組利用抑制劑抑制細(xì)胞磷脂酶的作用后，發(fā)現(xiàn)朊蛋 白介導(dǎo) A 寡聚體誘發(fā)神經(jīng)毒性的能力也消失了46，結(jié)合 Stephen 教授以及 Dominic Walsh 教授、John collinge 教授等人利用單克隆抗體的方法，可知朊蛋白和 A 寡聚體的結(jié)合以及 細(xì)胞磷脂酶的激活是 AD 發(fā)病過(guò)程中的重要步驟，同時(shí)也應(yīng)是治療 AD 的重要靶

17、點(diǎn)。 (2).朊蛋白對(duì) A 引發(fā)的毒性的抑制作用雖然大量的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)了朊蛋白是 A 產(chǎn)生毒性的重要因素，但是同樣有報(bào)道發(fā)現(xiàn)朊蛋白 的表達(dá)程度的增加，A 蛋白的產(chǎn)生量會(huì)有所降低，即朊蛋白能夠減少 A 的產(chǎn)生，從而有 一定的神經(jīng)保護(hù)作用47。朊蛋白能夠減少 A 蛋白的生成量 由于朊蛋白在自身序列、糖基修飾以及生理功能上都有一定的復(fù)雜性和特殊性，因此其在神經(jīng)退行性疾病中的作用也較為復(fù)雜。在不同實(shí)驗(yàn)條件下，有時(shí)也會(huì)發(fā)現(xiàn)朊蛋白不具有介導(dǎo) A 蛋白寡聚體毒性的功能，甚至在阿爾茲海默癥的發(fā)病過(guò)程中有一定的神經(jīng)保護(hù)功能。 英國(guó)利茲大學(xué)的 Hooper 教授利用朊蛋白表達(dá)程度不同的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著朊蛋白的 表達(dá)

18、程度的增加，細(xì)胞所產(chǎn)生的 A 蛋白的量會(huì)有所減少，當(dāng)干擾朊蛋白的表達(dá)后，A 蛋 白的生成又會(huì)增加47。由于發(fā)現(xiàn) APP 蛋白的表達(dá)量并沒(méi)有減少，而由 分泌酶單獨(dú)切割 APP 蛋白所產(chǎn)生的 sAPP 的量也會(huì)減少，可以推測(cè)知道朊蛋白具有抑制 分泌酶的作用效果。a.朊蛋白抑制 分泌酶的機(jī)理Hooper 教授利用人工重組質(zhì)粒的方法分析了在這一保護(hù)作用中起作用的朊蛋白片段， 他在朊蛋白基因上的不同區(qū)段進(jìn)行突變后，分析了突變體對(duì)于細(xì)胞分泌 A 的影響。最終發(fā) 現(xiàn)朊蛋白完整的 N 端和 C 端是起到這一保護(hù)作用的關(guān)鍵，如果此二片段被敲除或替換，則 朊蛋白不再能夠減少 A 的分泌。正常的朊蛋白 C 端上有和

19、糖基化磷脂酰肌醇的連接位點(diǎn)。如果將 C 端與糖基化磷脂酰肌醇結(jié)合的位點(diǎn)突變成跨膜單位時(shí)，即使朊蛋白能夠固定在細(xì)胞膜上，卻無(wú)法行使神經(jīng)保護(hù)作用，這說(shuō)明朊蛋白的保護(hù)作用的發(fā)揮依賴于其定位于脂筏上。 而正常朊蛋白的 N 段具有復(fù)雜的糖基化修飾，若用肝素將 N 端糖基上的活性位點(diǎn)占據(jù)或者 敲掉 N 端糖基化的肽段，其也無(wú)法行使神經(jīng)保護(hù)作用47。因此可以推測(cè)，朊蛋白上 N 端修 飾的氨基葡聚糖很可能是發(fā)揮作用的活性位點(diǎn)。為了進(jìn)一步研究朊蛋白對(duì)于 分泌酶的抑制機(jī)理，Hooper 教授組在表達(dá)朊蛋白的細(xì)胞 的培養(yǎng)基中加入 分泌酶，利用朊蛋白抗體進(jìn)行免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)朊蛋白能夠特異性 結(jié)合 分泌酶，而此結(jié)合

20、又能夠被肝素可逆地阻斷。由此可知 分泌酶與朊蛋白 N 段的糖 基有很好的結(jié)合作用。由于朊蛋白在細(xì)胞膜表面的分布局限于脂筏上，因此在與朊蛋白上的糖基相結(jié)合之后， 分泌酶行使切割作用范圍在空間上就大大縮小了。最終 A 蛋白的分泌量降低，對(duì)神經(jīng)元 的損傷也就降低了47。關(guān)于朊蛋白對(duì)于 A 作用的不同結(jié)果的分析 目前對(duì)于朊蛋白在阿爾茲海默癥中的兩種作用均已被證明存在。實(shí)際上，由于朊蛋白的結(jié)構(gòu)和后修飾的復(fù)雜性，其生理功能具有多重性和復(fù)雜性也不難理解。深入分析以上兩種不同的影響的機(jī)理可以發(fā)現(xiàn)，朊蛋白的有害作用主要是 100 位氨基酸 附近的氨基酸殘基發(fā)揮的作用，該位點(diǎn)和 A 蛋白寡聚體的直接結(jié)合導(dǎo)致了朊蛋

21、白的分布變 化從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞磷脂酶的激活；而其保護(hù)作用主要是通過(guò)朊蛋白上修飾的糖基完成， 糖基和 -分泌酶的結(jié)合導(dǎo)致了對(duì)后者作用的抑制。即朊蛋白的不同區(qū)域發(fā)揮著不同的生理 功能。由于 Alun Williams 教授組控制朊蛋白的量的方式是向敲除了朊蛋白基因的細(xì)胞培養(yǎng)基 中加入游離的朊蛋白，雖然朊蛋白能夠自發(fā)地與糖基化磷脂酰肌醇結(jié)合并被后者錨定在脂筏 上，但是缺乏正常的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)修飾，某些糖基上的位點(diǎn)的作用可能沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，可能因 此只發(fā)現(xiàn)了朊蛋白的毒性作用。在其它的實(shí)驗(yàn)中，Stephen 等人通過(guò)轉(zhuǎn)染的方式控制朊蛋白 的表達(dá)，依然發(fā)現(xiàn)了完整修飾的朊蛋白有介導(dǎo)細(xì)胞毒性的作用，而 Hoope

22、r 教授組也只發(fā)現(xiàn) 了朊蛋白能夠?qū)е?A 蛋白的減少，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此作用可以降低細(xì)胞毒性，由此推測(cè)，這兩 種作用中，朊蛋白的介導(dǎo)細(xì)胞毒性的作用占主導(dǎo)。實(shí)際上，A 和朊蛋白能夠相互調(diào)控，APP 被切割分泌后的殘基（AICD）能夠加強(qiáng)朊蛋白的表達(dá)，而朊蛋白反饋減弱 APP 的切割48，這種調(diào)節(jié)使得二者的量達(dá)到平衡，如圖 4 所 示。Hooper 教授組發(fā)現(xiàn)的朊蛋白下調(diào) A 產(chǎn)生量的作用應(yīng)該屬于這種正常生理狀況下的循環(huán) 調(diào)節(jié)的一部分，如圖 4 所示，而 Stephen 和 Alun Wiliams 等人發(fā)現(xiàn)的過(guò)程則是在 A 濃度較 高時(shí) A 寡聚體致病的原因。3結(jié)語(yǔ)綜上所述，在 A 蛋白介導(dǎo)的阿爾茲海

23、默癥的致病過(guò)程中，朊蛋白扮演著重要的角色。 某些研究表明朊蛋白可以作為膜受體與 A 蛋白寡聚體結(jié)合而激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，使細(xì)胞 磷脂酶被激活并定位在脂筏上，細(xì)胞磷脂酶能夠水解細(xì)胞膜的酯鍵，使得細(xì)胞膜可塑性降低、 突觸退化、膜蛋白脫落甚至細(xì)胞凋亡。同時(shí)由于朊蛋白上具有較為復(fù)雜的糖基化修飾，其 N 端修飾的糖基能夠和 分泌酶相結(jié)合并將其固定在脂筏區(qū)，這一結(jié)合使得 分泌酶的作用范 圍在空間上被限制，從而降低了其切割效率，減少了 A 蛋白的生成量，減弱了 A 蛋白的 毒性。從細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來(lái)講，前者的作用對(duì)于 A 細(xì)胞毒性的影響的作用更為明顯，后者 雖然調(diào)節(jié)了 A 蛋白的分泌量，但不足以降低 A 蛋白

24、寡聚體的毒性，然而如果針對(duì)朊蛋白 設(shè)計(jì)藥物時(shí)，其神經(jīng)保護(hù)作用也是不可忽視的。盡管目前對(duì)于朊蛋白在阿爾茲海默癥致病過(guò)程特別是 A 蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷過(guò)程中所 扮演的角色有著不同的爭(zhēng)論，但事實(shí)上目前的結(jié)果并不矛盾。而是由于實(shí)驗(yàn)條件的差異，以 及朊蛋白本身的復(fù)雜性，其在阿爾茲海默癥致病過(guò)程中的功能和作用還沒(méi)有完全清楚。也正 是因?yàn)槠鋸?fù)雜性，在阿爾茲海默癥的發(fā)病研究和尋找治療靶點(diǎn)上，朊蛋白是不可忽視的因素。參考文獻(xiàn) (References)1 Tanzi R E, L Bertram. Twenty years of the Alzheimer's disease amyloid hypoth

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