下呼吸道感染抗生素應(yīng)用進(jìn)展

1、下呼吸道感染抗生素應(yīng)用進(jìn)展                 下呼吸道感染是最常見(jiàn)的感染性疾患，治療時(shí)必須明確引起感染的病原體以選擇有效的抗生素。臨床上供選擇的抗生素日益增多，耐藥菌株亦明顯增多，由于大劑量頭孢菌素的應(yīng)用，導(dǎo)致院內(nèi)感染特別是假單孢銅綠桿菌和腸球菌感染日益增多。血清學(xué)和分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，使人們對(duì)支原體、衣原體感染或軍團(tuán)菌感染的認(rèn)識(shí)有很大提高。氟喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等已引起人們重視。本文對(duì)近年來(lái)下呼吸道感染的治療及抗生素的

2、合理應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。 1喹諾酮類(lèi)抗生素 氟喹諾酮類(lèi)藥物是近年來(lái)治療下呼吸道感染的重要藥物，新一代含氟喹諾酮類(lèi)衍生物的產(chǎn)生，使其藥理活性明顯拓寬，對(duì)革蘭陰性桿菌尤其是假單孢銅綠桿菌具有強(qiáng)大抗菌活性。此類(lèi)抗生素具有組織濃度高，最低抑菌濃度（ mIC）低等特點(diǎn)，臨床已用于治療院內(nèi)呼吸道感染及重癥監(jiān)護(hù)室中的感染。盡管目前公認(rèn)喹諾酮類(lèi)藥物如環(huán)丙沙星對(duì)社區(qū)獲得性下呼吸道感染菌有效，但不作為首選，僅用于對(duì)常用抗生素耐藥以及對(duì)多種藥物過(guò)敏的呼吸道感染病人，其主要原因是喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌 mIC較高。在歐洲與北美主要用于治療輕癥的社區(qū)性下呼吸道感染1。 其他新一代喹諾酮類(lèi)藥物如氟羅沙星、羅米沙星及司巴沙星等對(duì)

3、肺炎球菌有較高活性，比環(huán)丙沙星等對(duì)肺炎球菌有較高活性，比環(huán)丙沙星的藥效高48倍。多數(shù)喹諾酮類(lèi)藥物通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)行分布，在支氣管黏膜中濃度比血液中高2倍，在肺泡上皮中比血液中高23倍，在肺泡巨噬細(xì)胞中高達(dá)915倍。司巴沙星在肺組織不同部位的藥物濃度均明顯高于血液中。因此臨床上已用于治療耐藥結(jié)核桿菌和非結(jié)核分支桿菌感染以及支原體、衣原體所致的不典型肺炎2。左旋氧氟沙星活性比其前體高2倍以上，對(duì)肺炎球菌的藥效高達(dá)48倍3。其耐藥性的產(chǎn)生主要是由于細(xì)菌細(xì)胞膜對(duì)藥物通透性的改變，另外此類(lèi)藥物作用于細(xì)菌 dNA螺旋酶，阻止雙股 dNA鏈轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪隣?dNA而起到抗菌作用。細(xì)菌 dNA螺旋酶亞單位突變也

4、是重要的耐藥機(jī)制。 cFC-222是一種新的氟喹諾酮類(lèi)抗生素4，對(duì)革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌活性都很強(qiáng)，其體外活性不受接種菌量、培養(yǎng)基組成與血清影響。臨床上如能最大限度降低其耐藥性，減少其副作用，新一代喹諾酮類(lèi)藥物在呼吸道感染中的應(yīng)用下呼吸道感染抗生素應(yīng)用進(jìn)展 歡迎您訪問(wèn)范.文,之.家將更為廣泛。 2內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在治療呼吸道感染中應(yīng)用最廣泛。主要包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、其他非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素如頭霉素類(lèi)、單酰胺類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)等。新一代頭孢菌素類(lèi)抗生素與過(guò)去一些抗生素比較，藥代動(dòng)力學(xué)較好，對(duì)細(xì)菌水解酶如-內(nèi)酰胺酶相對(duì)穩(wěn)定，治療各種革蘭陰性和陽(yáng)性需氧菌所致的呼吸道感染有效

5、。內(nèi)酰胺酶抑制劑如棒酸、舒巴坦等很少單獨(dú)應(yīng)用，與藥代動(dòng)力學(xué)較好的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素合用能明顯增加其抗菌活性，減少耐藥菌株的產(chǎn)生，阿莫西林與替卡西林聯(lián)合棒酸的復(fù)合制劑奧格門(mén)丁和特美汀已開(kāi)始應(yīng)用于臨床。泰能是一種新型廣譜-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，具有強(qiáng)力抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的作用，對(duì)臨床上大多數(shù)重要的革蘭陽(yáng)性和陰性需氧菌以及厭氧菌均有強(qiáng)效殺菌活性，對(duì)革蘭陰性桿菌引起的院內(nèi)感染敗血癥以及由于免疫功能缺陷所導(dǎo)致的嚴(yán)重細(xì)菌性感染具有顯著臨床療效。麥羅培能與亞胺培能結(jié)構(gòu)相似，都是碳青霉烯類(lèi)藥物，但與其前體不同，對(duì)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，不需與酶抑制劑合用，因此酶抑制劑可用于治療一些院內(nèi)重癥感染。口服頭孢菌素族抗生素日益增多

6、，盡管比早期化合物價(jià)格昂貴，但其抗菌活性強(qiáng)，口服吸收良好，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性強(qiáng)。頭孢克羅作為流感嗜血桿菌的頭號(hào)克星，對(duì)肺炎球菌肺炎的有效性已被臨床實(shí)踐和動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)摩拉卡他菌的敏感性亦有文獻(xiàn)報(bào)道。第3代口服頭孢菌素類(lèi)抗生素如頭孢克肟、頭孢噻騰、頭孢美他酯等已在許多國(guó)家得到應(yīng)用，對(duì)一些早期院外感染病原體有效。對(duì)下呼吸道感染常見(jiàn)致病菌敏感的青霉素、氨芐西林逐漸耐藥，主要是由于內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生，通過(guò)基因分析發(fā)現(xiàn)這種耐藥性來(lái)源于單個(gè)克隆，大部分是血清型6B5。在治療嚴(yán)重肺炎病人時(shí)，一旦耐藥性產(chǎn)生即應(yīng)換用第3代頭孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，因此檢測(cè)這種耐藥性的產(chǎn)生以便于早期控制，在臨床上尤為重要。 3大

7、環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 以紅霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)最多用于治療院外細(xì)菌性肺部感染，對(duì)肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等各種革蘭陽(yáng)性球菌具有強(qiáng)大抗菌活性；對(duì)流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、布魯菌屬及除脆弱類(lèi)桿 菌、梭狀桿菌以外的各種厭氧菌亦具有相當(dāng)大的抗菌活性；因其能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)不典型肺炎如衣原體、支原體、軍團(tuán)菌肺炎具有肯定的臨床療效6。近年來(lái)通過(guò)對(duì)社區(qū)獲得性呼吸道感染的研究發(fā)現(xiàn)，這些不典型病原體在肺組織及上呼吸道具有明顯的侵襲力，從而使其應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛。 近年來(lái)紅霉素的耐藥性明顯增加，同時(shí)由于其有胃腸道副作用，人們開(kāi)始尋找一些新的藥物，新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等，克服了紅霉

8、素在低 pH值狀態(tài)下，由于自身分子結(jié)構(gòu)紊亂刺激胃腸道蠕動(dòng)而產(chǎn)生的一系列副作用。其主要優(yōu)點(diǎn)是對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度高；血藥濃度、組織細(xì)胞濃度高且維持持久；半衰期長(zhǎng)，副作用少，口服吸收完全，療程短，病人耐受性明顯增加，從而使其應(yīng)用前途更加廣闊。 動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，克拉霉素在血清與組織中濃度都很高，且有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透性，故對(duì)肺炎球菌肺炎以及難治性軍團(tuán)菌感染、支原體感染有很好療效；阿奇霉素單劑量用藥96h后，組織中濃度明顯升高，血清中濃度相對(duì)較低，故用于慢性支氣管炎重癥發(fā)作和部分肺炎病人，而對(duì)重癥肺炎及其所導(dǎo)致的嚴(yán)重菌血癥療效差7。另有研究證實(shí)，新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素通過(guò)改變機(jī)體局部或整體的免疫功能，對(duì)

9、非結(jié)核分支桿菌具有肯定的臨床療效，為多藥耐藥結(jié)核的治療提供了有價(jià)值? ,下呼吸道感染抗生素應(yīng)用進(jìn)展(2) 南咚鰲?。 4氨基甙類(lèi)抗生素 氨基甙類(lèi)對(duì)肺炎克雷白桿菌、腸桿菌等革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)鏈球菌活性差，厭氧菌對(duì)之耐藥。與青霉素類(lèi)或頭孢菌素合用對(duì)部分革蘭陽(yáng)性球菌如葡萄球菌亦有很好的抗菌活性。主要副作用是腎毒性與耳毒性。通過(guò)腎功能檢查、組織學(xué)和電生理研究發(fā)現(xiàn)，其毒性與血藥濃度密切相關(guān)9。持續(xù)或多次給藥與短療程、大劑量給藥相比較，前者腎臟皮質(zhì)藥物積聚明顯增加，內(nèi)耳淋巴液濃度亦明顯升高，而提高劑量縮短療程耳腎毒性不增加甚至減少。在大鼠和小鼠中觀察到氨基甙類(lèi)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)和腎毒性呈現(xiàn)晝

10、夜節(jié)律性變化，晝夜節(jié)律性波動(dòng)歸因于腎小球?yàn)V過(guò)率（ gFR）的節(jié)律性變化，人和動(dòng)物靜息期 gFR最低，故靜息期給藥腎毒性發(fā)生機(jī)會(huì)將會(huì)明顯增加10。根據(jù)以上研究結(jié)果，目前國(guó)內(nèi)外推薦短療程、大劑量治療方案。氨基甙類(lèi)抗生素的最大峰值濃度與 mIC呈正相關(guān)，相關(guān)性越高療效越好，選擇一種能達(dá)到最高峰值濃度的合理劑量，可獲得滿(mǎn)意療效。 氨基甙類(lèi)抗生素對(duì)革蘭陰性桿菌和葡萄球菌有很長(zhǎng)的抗生素后續(xù)效應(yīng)（ pAE）。這一現(xiàn)象呈濃度與時(shí)間依賴(lài)性，決定了大劑量用藥幾小時(shí)后細(xì)胞不會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，而重復(fù)給藥會(huì)減弱氨基甙類(lèi)抗生素的 pAE通過(guò)離體模擬人類(lèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，用藥數(shù)小時(shí)后假單孢綠膿桿菌對(duì)慶大霉素即開(kāi)始耐藥，給藥24

11、h后其殺菌活性仍未恢復(fù)，而每日1次大劑量給藥可消除此現(xiàn)象11。 氨基甙類(lèi)抗生素主要通過(guò)細(xì)胞攝取作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，速度非常緩慢，而霧化吸入與環(huán)甲膜穿刺注入慶大霉素及高濃度吸入妥布霉素均能保持良好的痰液與組織濃度12，對(duì)革蘭陰性桿菌感染的支氣管肺炎病人能產(chǎn)生很好臨床療效。但對(duì)呼吸道局部給藥問(wèn)題目前仍存在爭(zhēng)論。持異議者認(rèn)為局部給藥容易導(dǎo)致耐藥，而且吸入治療器械的污染反而增加感染的機(jī)會(huì)。 急性呼吸道感染的處理，既要考慮到抗生素抗菌活性，也要考慮到病原體本身的變異。 cassiere等13建議對(duì)于重癥社區(qū)獲得性下呼吸道感染采用聯(lián)合治療方案，目前推薦的用藥方式是青霉素（或阿莫西林）聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)以及大劑量氨

12、基甙類(lèi)抗生素。近年來(lái)，研究人員的關(guān)注焦點(diǎn)已經(jīng)從特異性病原菌轉(zhuǎn)移到宿主-病原菌相互作用研究以及細(xì)菌產(chǎn)生的致病因子上來(lái)。因此，改變臨床醫(yī)生對(duì)住院病人的用藥習(xí)慣，不但能降低病人的住院費(fèi)用，而且能明顯減少藥物的副作用和不良反應(yīng)。 參考文獻(xiàn) 1 wise r new and future antibiotics in the treatment of acuterespi-rarory tract infections thorax，1995，50：223 2 wise r， baldw in DR， andrews JM， et al comparative pharma-cokinetic disp

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