中藥對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護(hù)作用

1、中藥對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護(hù)作用    蒽環(huán)類藥物包括阿霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素和米托蒽醌等，是臨床廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物，對于年輕人群中發(fā)病率高、有望治愈的腫瘤，如急性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌等，這些藥物具有不可替代的作用。為提高療效，化療方案中蒽環(huán)類藥物的劑量通常較大，但是，隨著劑量增加，藥物誘發(fā)心臟毒性的發(fā)生率也會(huì)增加，這就限制了其在臨床上的應(yīng)用2，3。近年來的多項(xiàng)研究表明，中藥對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性具有保護(hù)作用。1 蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性及機(jī)制長期使用蒽環(huán)類藥物所致的心力衰竭常不可逆，臨床上表現(xiàn)為心臟增大、擴(kuò)張，并伴附

2、壁血栓、水腫、體腔積液、肝脾腫大及內(nèi)臟器官瘀血。心內(nèi)膜心肌活檢于光鏡下可見心肌細(xì)胞廣泛空泡變性和水腫，肌原纖維溶解，灶性心肌壞死，間質(zhì)纖維化以及非炎性改變；電鏡觀察可見肌漿網(wǎng)的擴(kuò)張融合，肌原纖維失去肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，心肌纖維僅有拉長的線粒體，間質(zhì)細(xì)胞和纖維增生，病變輕者僅見肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，病變呈灶性或彌漫分布4，5。阿霉素是臨床最常用的蒽環(huán)類藥物，心臟毒性病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞融合、空泡樣變甚至壞死，臨床表現(xiàn)為充血性心力衰竭 6。造成心臟病變的機(jī)制主要與蒽環(huán)類藥物分子氧化還原過程中氧自由基的產(chǎn)生和(或)蒽環(huán)-鐵螯合物的形成有關(guān)7。 Paglia等8報(bào)道，對死于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的急性白血病患者尸解時(shí)

3、，可發(fā)現(xiàn)彌漫性含鐵血黃素增多，且血清鐵及鐵蛋白濃度均有升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度為87%，鐵負(fù)荷過重可能提高心肌細(xì)胞對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的敏感性，從而引發(fā)活性自由基大量產(chǎn)生，導(dǎo)致心臟毒性。另外，蒽環(huán)類藥物還可能干擾心肌纖維膜鈉-鉀泵作用，并阻礙線粒體電子傳遞鏈，而心臟是一個(gè)線粒體豐富的器官，其過氧化還原反應(yīng)能力僅僅局限于谷胱甘肽-谷胱甘肽過氧化酶循環(huán)中，難以抵抗由于自由基氧化所造成的損害，這也使蒽環(huán)類藥物具有誘發(fā)心肌毒性的傾向9，10。有關(guān)蒽環(huán)類藥物心臟毒性機(jī)制，目前研究較多的是最具代表性的阿霉素。阿霉素與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，使得心肌組織更易受到損害，從而導(dǎo)致阿霉素在心肌細(xì)胞中積聚11

4、。阿霉素引發(fā)自由基形成是導(dǎo)致心臟毒性的重要原因 12，阿霉素進(jìn)入心肌后，在微粒體中由還原型輔酶(NADPH)及細(xì)胞色素P450還原酶提供一個(gè)電子成為帶一個(gè)多余電子的半醌阿霉素，而半醌將此電子傳遞給氧分子，使其變成超氧陰離子。心肌線粒體產(chǎn)生的超氧陰離子在阿霉素心臟毒性效應(yīng)中起重要作用，線粒體是阿霉素心臟毒性的主要部位，阿霉素能明顯地增加超氧陰離子生成，心肌組織更易受到阿霉素的損害13；阿霉素誘導(dǎo)自由基形成的第二條途徑是一個(gè)非酶過程，這一過程涉及到阿霉素-鐵復(fù)合物的形成，通過Haber-Weiss反應(yīng)或Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基14，15。鈣超載是阿霉素引起心臟毒性的又一機(jī)制，Ca2+在維持心

5、肌細(xì)胞興奮-收縮偶聯(lián)中起重要作用16，在阿霉素中毒時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度明顯升高，細(xì)胞膜的通透性增強(qiáng)，膜磷脂鑲嵌蛋白解聚，形成新的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流增加。阿霉素還能抑制Na+-K+-ATP酶的活性，使Na+- K+交換減少，Na+- Ca2+交換增加，進(jìn)而加速Ca2+內(nèi)流17，18。Papadopoulou等19研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素能與心肌線粒體氧化酶(COX)相互作用，抑制酶活性和COX-2基因表達(dá)，線粒體在心肌細(xì)胞的能量代謝中起主要作用。阿霉素致心臟毒性時(shí)產(chǎn)生大量氧自由基，線粒體發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)使線粒體受損，線粒體富含脂質(zhì)，也是超氧自由基形成的場所，極易發(fā)生線粒體功能障礙20。2 中

6、藥及復(fù)方對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護(hù)作用2.1 銀杏葉提取物(EGb761)丁勤學(xué)等21建立阿霉素體外損傷大鼠心臟線粒體和體內(nèi)小鼠心臟毒性兩種模型，應(yīng)用生化方法和電鏡觀察銀杏葉提取物(EGb761)的藥物作用，體外實(shí)驗(yàn)測定大鼠心肌線粒體懸液蛋白濃度以及丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、血清肌酸磷酸激酶(CPK)活性，電鏡觀察線粒體超微結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明，EGb761對阿霉素體外引起大鼠心臟線粒體MDA生成、腺苷三磷酸酶活性喪失、膜流動(dòng)性降低、膜線粒體腫脹、溶解等毒性損傷均有明顯的保護(hù)作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)阿霉素組隔天腹膜內(nèi)注射阿霉素 2.5 mg/kg，阿霉素加EGb761組每天口服EGb761，劑

7、量分別為50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg，持續(xù)14 d。結(jié)果表明，EGb761能劑量依賴性地抑制阿霉素引起的小鼠心肌脂質(zhì)過氧化和CPK活性升高，還能防止阿霉素引起的血清CPK活性升高和心肌線粒體MDA的生成增加。結(jié)果證明，EGb761能夠拮抗阿霉素引起的心臟毒性。 2.2 黃芪鄒文俊等22建立阿霉素體外損傷大鼠心肌線粒體和體內(nèi)小鼠心臟毒性兩種模型，應(yīng)用生化方法測定黃芪注射液對心臟毒性的保護(hù)作用，體外實(shí)驗(yàn)測定大鼠心肌線粒體懸液蛋白濃度以及MDA、GSH；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)阿霉素合用黃芪注射液隔日腹膜內(nèi)注射阿霉素2 mg/kg外，每日尾靜脈注射黃芪注射液(劑量分別為3 g/kg、6

8、g/kg、12 g/kg)，連續(xù)給藥14 d后測定血清CPK、SOD活性及心肌勻漿MDA含量、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性。結(jié)果顯示，阿霉素體外引起大鼠心肌線粒體MDA水平升高、GSH含量降低及線粒體腫脹，黃芪注射液對上述損傷有明顯的保護(hù)作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，黃芪注射液對阿霉素引起的小鼠心肌線粒體MDA、CPK、AST活性水平增高及超氧化物歧化酶(SOD)活性降低等損傷均有較好的保護(hù)作用。結(jié)果證明，黃芪注射液能拮抗阿霉素引起的心臟毒性。高衛(wèi)真等23以原代培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞建立損傷模型研究黃芪苷對阿霉素所致心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，模型組將分別為0.5 mg/L、1.0 mg/L的阿霉素與乳鼠心肌

9、細(xì)胞共同培養(yǎng)；黃芪苷組在加入阿霉素前1 h分別給予黃芪苷10 mg/L、20 mg/L，然后加入與模型組相同濃度的阿霉素共同培養(yǎng)。觀察心肌細(xì)胞四甲基偶氮唑鹽(MTT)代謝率、MDA含量及一氧化氮合酶(NOS)活性的變化，并測定心肌細(xì)胞內(nèi)的游離鈣離子濃度。結(jié)果顯示，黃芪苷可使阿霉素?fù)p傷的心肌細(xì)胞MTT代謝率提高，MDA含量減少(P<0.05)，NOS活性降低(P<0.05)，游離鈣濃度降低(P<0.01)。結(jié)論證實(shí)，黃芪苷對受損傷的心肌細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用。           

10、;           2.3 黃芩苷黃芩苷可清除自由基，預(yù)防諸如氫過氧化物酶、超氧化物陰離子等氧自由基引起的成纖維細(xì)胞的損傷，在4種黃芩的黃酮類成分中，黃芩苷是最有效的抗氧化劑24。張永欽等25將昆明種小鼠40只隨機(jī)分為4組。阿霉素組腹膜內(nèi)注射阿霉素 20 mg/kg，黃芩苷組腹膜內(nèi)注射黃芩苷50 mg/(kg·d)，黃芩苷組腹膜內(nèi)注射黃芩苷100 mg/(kg·d)，給藥3 d。黃芩苷末次給藥后1 h腹膜內(nèi)注射阿霉素(20 mg/kg)，結(jié)果顯示，阿霉素組的心肌中MDA含量明顯高于對照組，SOD活性和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性顯著低于對照組，預(yù)先給予黃芩苷，能阻止MDA升高，SOD活性、GSH-Px活性與阿霉素組相比