三維適形放射治療聯(lián)合同步及誘導(dǎo)化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌療效

1、三維適形放射治療聯(lián)合同步及誘導(dǎo)化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌療效        作者：岳養(yǎng)軍 李韻笙 李莎 魏世華 田種澤 【摘要】 目的： 對(duì)比三維適形放射治療聯(lián)合同步化療及誘導(dǎo)化療治療中晚期(bb期)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效, 探討更為有效的治療中晚期肺癌的方法. 方法： 200201/200612共91例年齡2870歲能夠接受放射治              

2、0;                              作者：岳養(yǎng)軍 李韻笙 李莎 魏世華 田種澤   【摘要】  目的： 對(duì)比三維適形放射治療聯(lián)合同步化療及誘導(dǎo)化療治療中晚期(bb期)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效, 探討更為有效的治療中晚期肺癌的方法. 方法： 20

3、0201/200612共91例年齡2870歲能夠接受放射治療且經(jīng)病理證實(shí)的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者按入院先后順序分為兩組, 同步化療聯(lián)合三維適形放射治療組(同步組)46例, 采用紫杉醇聯(lián)合順鉑: 順鉑 20 mg/m2,d15,4 wk后重復(fù)1次;紫杉醇30 mg/m2,每周第1日放療前靜脈滴注, 連用6 wk, 化療第1日即開(kāi)始行放射治療, 總劑量為6070 Gy, 67 wk完成. 誘導(dǎo)化療聯(lián)合三維適形放射治療組(誘導(dǎo)組)45例, 采用紫杉醇聯(lián)合順鉑：順鉑 100 mg/m2, d1, 紫杉醇175 mg/m2, d1, 4 wk為1個(gè)周期, 共化療24個(gè)周期; 完成全身化療3 wk后行三維

4、適形放射治療, 總量6070 Gy, 67 wk完成. 同步組和誘導(dǎo)組分別有43例、44例在完成放療1 mo后給予23周期以順鉑及紫杉醇為主的聯(lián)合化療. 結(jié)果： 全組病例從治療開(kāi)始之日計(jì)算, 隨診時(shí)間1272 mo, 中位隨訪時(shí)間50.4 mo, 失訪3例,隨訪率為96.7%. 近期療效以放射治療結(jié)束后12 mo的CT結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析, 誘導(dǎo)組完全緩解率(CR)占35.6%, 部分緩解率(PR)占48.9%, 無(wú)變化+病變進(jìn)展占15.5%; 同步組分別占43.5%, 45.6%, 10.9%, 兩組的近期療效(CR+PR)有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.436, P=0.509). 中位生存期

5、誘導(dǎo)組為13.0 mo, 同步組為22.2 mo. 1, 2, 3 a生存率誘導(dǎo)組分別為68.8%, 24.4%, 15.5%, 同步組分別為76.1%, 47.8%, 32.6%, 兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=7.06,P=0.008). 毒副反應(yīng)方面, 同步組高于誘導(dǎo)組, 尤以造血系統(tǒng)毒性明顯,但能為絕大多數(shù)患者耐受. 結(jié)論： 三維適形放射治療聯(lián)合同步化療能延長(zhǎng)中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存期,提高患者的生存率.  【關(guān)鍵詞】  癌, 非小細(xì)胞肺/放射療法; 藥物療法; 綜合療法; 預(yù)后     0引言   

6、60; 非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)在肺部腫瘤中占絕大多數(shù),就診的患者以中晚期肺癌為主. 對(duì)拒絕手術(shù)或因身體原因無(wú)法手術(shù)的IIb期及手術(shù)很難徹底切除的IIIa, IIIb期肺癌患者, 三維適形放射治療聯(lián)合全身化療等綜合治療方法已被廣泛采用, 三維適形放射治療和化療同步治療也越來(lái)越受到人們的重視. 吳一龍等1的研究結(jié)果證明局部晚期NSCLC的治療取得了以下共識(shí)：一是標(biāo)準(zhǔn)治療模式為含鉑方案化療與放療;二是同時(shí)化療放療模式優(yōu)于序貫化療放療模式. 為探討三維適形放射治療聯(lián)合誘導(dǎo)化療或同步化療治療中晚期NSCLD的療效,我們按入院順序隨機(jī)分組進(jìn)行了前瞻

7、性的對(duì)比研究.     1對(duì)象和方法     1.1對(duì)象200201/200612在我院住院治療的NSCLC患者91(男76, 女15)例進(jìn)入本組研究. 入組條件: 年齡1870歲;卡氏評(píng)分70;病理證實(shí)為NSCLC;輔助檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶;無(wú)明顯心、肺、肝、腎功能異常;血液白細(xì)胞4.0×109/L,血小板100×109/L;臨床分期為拒絕手術(shù)或因身體原因無(wú)法手術(shù)治療的b期及ab期患者;入組前尚未進(jìn)行放射治療和化療者. 將符合以上條件的患者按入院的順序隨機(jī)分為三維適形放射治療聯(lián)合誘導(dǎo)化療組(誘導(dǎo)組)和三維適形放射

8、治療聯(lián)合同步化療(同步組),兩組在性別、年齡、病理分工期及卡氏評(píng)分方面相近,具有可比性.     1.2方法化療方案: 同步組46例,采用紫杉醇聯(lián)合順鉑: 順鉑 20 mg/m2,d15,4 wk后重復(fù)1次;紫杉醇30 mg/m2,每周第1日放療前靜脈滴注,連用6 wk;化療第1日即開(kāi)始行三維適形放射治療,總劑量為6070 Gy, 67 wk完成. 誘導(dǎo)組45例,采用紫杉醇聯(lián)合順鉑: 順鉑 100 mg/m2,d1,紫杉醇175 mg/m2,d1, 4 wk為1個(gè)周期, 共化療24個(gè)周期;完成全身化療3 wk后行三維適形放射治療,總量6070 Gy, 67 wk完

9、成. 在完成上述治療方案后休息1 mo同步組和誘導(dǎo)組分別有43例、44例在完成放療1 mo后給予23周期以順鉑及紫杉醇為主的聯(lián)合化療,方案為：順鉑 100 mg/m2,d1,紫杉醇100 mg/m2,d13. 紫杉醇治療前常規(guī)給予5羥色胺受體拮抗劑止吐,化療結(jié)束24 h后給予GCSF支持,且放射治療及化療前均要求白細(xì)胞4.0×109/L,血小板>100×109/L. 放射治療: 患者取仰臥位,使用定位治療床架及真空墊固定, 用Picker 6000 CT機(jī)掃瞄. 掃描方式采用靜脈增強(qiáng)螺旋掃描,層厚35 mm,掃描范圍包括中下頸部至膈肌角下緣. 靶區(qū)勾畫(huà)按照ICRU 5

10、0, 62號(hào)報(bào)告規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)定義,大體腫瘤體積(GTV)為臨床和影像學(xué)檢查所能確定的腫瘤范圍,包括原發(fā)腫瘤GTV和區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV(在CT下淋巴結(jié)直徑1 cm即判斷為淋巴結(jié)陽(yáng)性). 臨床靶體積(CTV)鱗癌為GTV外擴(kuò)6 mm,腺癌為GTV外擴(kuò)8 mm. 計(jì)劃靶體積(PTV)根據(jù)擺位誤差和呼吸動(dòng)度決定. 研究中放療靶區(qū)淋巴引流區(qū)域?yàn)槔奂耙罢丈? 兩組腫瘤PTV及正常肺、食管所受劑量無(wú)差異. 放射源采用Varian2100C直線加速器8MvX線. 計(jì)劃標(biāo)準(zhǔn)為90% PTV 達(dá)處方劑量. 劑量率400 cGy/min,22.5 Gy/次,56次/wk,放療至DT 40005000 cGy后行二次定

11、位,以便及時(shí)修改照射野. 兩組總的照射劑量為60007000 cGy,中位劑量為6600 cGy. 周?chē)匾M織器官受照射劑量均控制在可接受的范圍治療內(nèi),脊髓最大劑量點(diǎn)45 Gy,心臟V4020%,雙肺V2025%,食管最大劑量50 Gy. 毒副反應(yīng)采用RTOG標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)2.     統(tǒng)計(jì)學(xué)處理: 用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件,KaplanMeier法計(jì)算生存率, Logrank法進(jìn)行生存曲線比較. 對(duì)計(jì)數(shù)資料組間比較用2檢驗(yàn),對(duì)計(jì)量資料組間比較用t檢驗(yàn).      2結(jié)果     2.1隨訪全組

12、病例從開(kāi)始治療之日計(jì)算,隨診時(shí)間1272 mo,中位隨訪時(shí)間50.4 mo,失訪3例,隨訪率為96.7%.      2.2療效誘導(dǎo)組中1例因放射治療中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而停止放射治療, 化療仍按計(jì)劃完成;同步組中3例分別因食管氣管瘺、血液系統(tǒng)毒性、大咳血而未完成預(yù)定治療計(jì)劃. 誘導(dǎo)組有15例完成2個(gè)周期誘導(dǎo)化療, 29例完成3個(gè)周期化療. 放射治療1 mo后30例化療2個(gè)周期,14例化療3個(gè)周期,1例再未化療. 同步組中有43例完成2個(gè)周期化療,3例在第2周期化療中退出治療組. 放射治療結(jié)束1 mo后有24例化療2個(gè)周期,19例化療3個(gè)周期. 放療至DT 4

13、0005000 cGy后為縮小照射范圍,行二次CT掃描定位,結(jié)果顯示,誘導(dǎo)組完全緩解率(CR)占2.2%,部分緩解率(PR)占60.0%,無(wú)變化+病變進(jìn)展占37.8%; 同步組分別占6.5%, 63.4%, 30.4%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.800, P=0.371). 兩組的近期療效以放射治療結(jié)束后12 mo的CT結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析. 誘導(dǎo)組完全緩解率(CR)占35.6%,部分緩解率(PR)占48.9%,無(wú)變化+病變進(jìn)展占15.5%;同步組分別占43.5%, 45.6%, 10.9%,兩組的近期療效有效率(CR+PR)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.436, P=0.509). 誘導(dǎo)組中位生存期

14、為13.0 mo,同步組為22.2 mo.  1, 2, 3 a生存率誘導(dǎo)組分別為68.8%, 24.4%, 15.5%,同步組分別為76.1%, 47.8%, 32.6%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2= 7.06,P=0.008, 圖1).    表2兩組毒副反應(yīng)比較     3討論 近來(lái)我國(guó)肺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),而NSCLC占原發(fā)性肺癌的75%80%,其中就診時(shí)75%80%則屬于晚期病變,僅能采用化療和/或放療的方法3. 化療和三維適形放射治療的結(jié)合已成為中晚期NSCLC常用的治療方案. 文獻(xiàn)  

15、             3討論     近來(lái)我國(guó)肺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),而NSCLC占原發(fā)性肺癌的75%80%,其中就診時(shí)75%80%則屬于晚期病變,僅能采用化療和/或放療的方法3. 化療和三維適形放射治療的結(jié)合已成為中晚期NSCLC常用的治療方案. 文獻(xiàn)報(bào)道不能手術(shù)切除的期NSCLC患者放療后序貫進(jìn)行以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療比單純放療提高了生存率,同時(shí)放化療的患者生存率更高4. 由于NSCLC腫瘤細(xì)胞有異質(zhì)性,治療方案應(yīng)以不同的作用機(jī)制治療方法給以

16、殺傷,常規(guī)放射治療主要對(duì)G1, M, G2期的癌細(xì)胞,而對(duì)活躍的S期作用甚微. 順鉑可以腫瘤細(xì)胞的DNA為作用靶,殺傷處于S期的癌細(xì)胞. 紫杉醇是一種新的抗微管藥物,能特異性結(jié)合到腫瘤細(xì)胞微小管位上, 促進(jìn)微管雙聚體裝配而防止去多聚化過(guò)程, 抑制微管網(wǎng)的正常動(dòng)力學(xué)重組, 導(dǎo)致紡錘體形成障礙, 干擾正常真核細(xì)胞分裂, 細(xì)胞周期延長(zhǎng), 細(xì)胞增殖阻滯于放療敏感的G2/M期, 產(chǎn)生異常多倍體細(xì)胞, 致細(xì)胞凋亡, 并有抗血管生成作用. 因此, 紫杉醇對(duì)中晚期NSCLC放療有增敏作用, 既可提高中晚期肺癌局部控制率,又可控制全身轉(zhuǎn)移, 且小劑量運(yùn)用, 增加用藥頻率, 可延長(zhǎng)有效藥物濃度的作用時(shí)間, 提高有

17、效率, 降低毒性反應(yīng). 但是在誘導(dǎo)組中,由于治療間隔時(shí)間的延長(zhǎng),出現(xiàn)活的克隆源細(xì)胞加速增殖. 同步組由于化療藥物的細(xì)胞毒作用與放射增敏作用的聯(lián)合作用,而且總的治療時(shí)間明顯縮短(本組研究較誘導(dǎo)組縮短23 mo),從而破壞了克隆源細(xì)胞的加速增殖,提高腫瘤的控制率. 同步放化療療效的提高主要是通過(guò)改善局部控制率實(shí)現(xiàn)的. NPC95015的結(jié)果表明,同步放化組和序貫放化組首次失敗的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為25.8%和40.4%,29.0%和23.0%,7.5%和12%. RTOG94106比較序貫放化療、常規(guī)分割同步放化療或者超分割同步放化療的療效,結(jié)果3組中位生存期分別為14.

18、6, 17.0, 16.0 mo,同步放化療明顯優(yōu)于序貫放化療.     本研究結(jié)果顯示,在毒副反應(yīng)方面,同步組血液毒性和胃腸道反應(yīng)明顯高于誘導(dǎo)組,尤以血液系統(tǒng)毒性為著. 經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后絕大多數(shù)患者均能耐受.     另外,三維適形放療能精確區(qū)別靶區(qū)和正常組織, 提高治療增益的物理措施. Bradley7綜述了美國(guó)NSCLC放療劑量爬坡結(jié)果,建議用三維適形放療技術(shù)時(shí)單純放療或誘導(dǎo)化療后可放療83.8 Gy, 同步放化療時(shí)應(yīng)7074 Gy. 本組研究結(jié)果顯示三維適形放射治療聯(lián)合同步化療,放療劑量控制在70 Gy以?xún)?nèi)治療是安全的,該治療方

19、法可加以推廣應(yīng)用.   【參考文獻(xiàn)】   1 吳一龍,廖美琳,蔣國(guó)梁,等.局部晚期非小細(xì)胞肺癌診斷治療之共識(shí)J.中華腫瘤雜志,2002,24:576-578. 2 殷蔚伯,谷銑之. 腫瘤放射治療學(xué)M. 3版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2002:1108-1111. 3 朱秀琪,劉新蘭,王程. 國(guó)產(chǎn)多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究J.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007,28:1600-1602.  4 Vokes EE, Crawford J, Bogart J, et al. Concurrent chemoradiotherapy for unresectable stage nonsmall cell lung cancerJ. Clin Cancer Res, 2005, 11(13 Pt 2):5045-5050.  5 Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al. Randomized Phase III trial of sequential