新藥研發(fā)過(guò)程

1、人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉 新藥研究與開(kāi)發(fā)的歷程新藥研究與開(kāi)發(fā)的歷程 新藥的分類新藥的分類(SFDA) 新藥開(kāi)發(fā)的一般程序新藥開(kāi)發(fā)的一般程序 新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立 二、臨床前研究 三、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)） 四、臨床試驗(yàn)+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充 五、新藥申請(qǐng)（NDA） 六、上市及監(jiān)測(cè) 人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉 新藥研究與開(kāi)發(fā)的歷程新藥研究與開(kāi)發(fā)的歷程確定候選藥物確定候選藥物研究階段開(kāi)發(fā)階段人文關(guān)懷、專注藥研人文

2、關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉00.10.20.30.40.50.60.70.80.91 51015價(jià)價(jià)值值貢貢獻(xiàn)獻(xiàn)度度時(shí)間：年時(shí)間：年新藥研究與開(kāi)發(fā)各個(gè)階段的價(jià)值貢獻(xiàn)新藥研究與開(kāi)發(fā)各個(gè)階段的價(jià)值貢獻(xiàn)假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物，每個(gè)用于制備、確證、和活性評(píng)價(jià)費(fèi)用5萬(wàn)元，共1000萬(wàn)元假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共2000萬(wàn)元人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥的分類新藥的分類(SFDA)u 中藥、天然藥物注冊(cè)分類中藥、天然藥物注冊(cè)分類1、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑;2、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來(lái)源于

3、植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑;3、中藥材的代用品;4、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑;5、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑;6、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑;7、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑;8、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑;9、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑;10、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑;11、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥的分類新藥的分類(SFDA)u 化學(xué)藥品注冊(cè)分類化學(xué)藥品注冊(cè)分類1、未在國(guó)內(nèi)

4、外上市銷售的藥品： （1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物; （5）新的復(fù)方制劑；2、改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑;3、已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品： （1）已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑； （2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑 （3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬 元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5、改變國(guó)內(nèi)已

5、上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途 徑的制劑。6、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥的分類新藥的分類(SFDA)u 生物制品注冊(cè)分類生物制品注冊(cè)分類 1. 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品。2. 單克隆抗體。3. 基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4. 變態(tài)反應(yīng)原制品。5. 由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過(guò)發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。6. 由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。7. 已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品。8. 含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。9. 與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且

6、國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。10. 與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。11. 首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12. 國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13. 改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14. 改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng)）。15. 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃

7、從海博士與大家共勉新藥開(kāi)發(fā)的一般程序新藥開(kāi)發(fā)的一般程序待測(cè)樣品（天然、合成或生物工程產(chǎn)物） 生物模型（體外、體內(nèi)）初篩有活性無(wú)活性化學(xué)部分臨床前藥理制劑部分工藝路線質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥效學(xué) 一般藥理學(xué) 毒理學(xué) 藥動(dòng)學(xué)劑型、含量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、溶出度生物利用度臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià) 期 期 期 期人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉發(fā)現(xiàn)新藥的途徑發(fā)現(xiàn)新藥的途徑定向篩選：定向篩選：設(shè)計(jì)某一特定的疾病模型或觀察指標(biāo)；設(shè)計(jì)、合成一定結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行篩選；廣泛篩選：廣泛篩選：有目的、有針對(duì)性的對(duì)大量樣品進(jìn)行廣泛的活性篩選，以供進(jìn)一步研究，如化學(xué)藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選

8、等；一藥多篩：一藥多篩：建立模擬人類疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，即篩選系統(tǒng)，對(duì)每樣品進(jìn)行系統(tǒng)篩選；藥效關(guān)系研究：藥效關(guān)系研究：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或立體結(jié)構(gòu)相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （圖1-1，1-2）；新方法、新技術(shù)：新方法、新技術(shù)：評(píng)價(jià)生物活性的新方法、新技術(shù)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)致關(guān)重要；如對(duì)高通量篩選的反思、對(duì)現(xiàn)有評(píng)價(jià)思路的反思和發(fā)展（藥效、藥代效果甚至制劑方法等的綜合考量）；偶然發(fā)現(xiàn)。偶然發(fā)現(xiàn)。建立在大量的研發(fā)工作和細(xì)心全面的總結(jié)的基礎(chǔ)上，如“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉HSCH2CHCOCH3NCOOH巰甲丙脯酸(C

9、aptopril)NCOOHCH2CH2CHNHCOOC2H5CHCOCH3NCOOHCH2CH2CHNHCOOHCHCOCH3NCOOHCH2CH2CHNHCOOC2H5CHCOCH3HH苯丁酯脯酸(Enalapril) MK421苯丁羧脯酸 (MK422)苯丁酯環(huán)脯酸 (HOE498) 圖圖1-1 1-1 主要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉HH7C3O H2C H2C OOCNO2NHH3CCH3COO CH2CH2OC3H7 尼魯?shù)钠剑∟iludipine）NO2NHH3

10、COOCCOOCH3H3CCH3H硝苯吡啶（Nifodipine） 尼魯?shù)钠剑∟imodipine） NO2NHH3CCH3HCOOCH2CH2O CH3 HCOOCH3CH3C 圖圖1-2 1-2 主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立 二、臨床前研究二、臨床前研究 三、研究新藥申請(qǐng)（三、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)），即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)） 四、臨床試驗(yàn)四、臨

11、床試驗(yàn)+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充 五、新藥申請(qǐng)（五、新藥申請(qǐng)（NDA） 六、上市及監(jiān)測(cè)六、上市及監(jiān)測(cè)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立u 根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗(yàn)理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗(yàn)理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或 現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實(shí)體（化學(xué)或生物實(shí)體）的來(lái)源方案現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實(shí)體（化學(xué)或生物實(shí)體）的來(lái)源方案u 天然物的提取和篩選

12、天然物的提取和篩選植物：長(zhǎng)春花長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿太平洋紅豆杉樹(shù)紫杉醇動(dòng)物：胰島素、激素、天花疫苗u 有機(jī)合成和篩選有機(jī)合成和篩選分子設(shè)計(jì) 合成 體外、體內(nèi)的活性篩選 特異性疾病動(dòng)物模型篩選 （藥效、藥代等） 化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化 再評(píng)價(jià) 新化合物實(shí)體（NCE）u 既有藥物的分子改造（藥物的升級(jí)換代）既有藥物的分子改造（藥物的升級(jí)換代） 頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。u 生物制品實(shí)體的設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和篩選生物制品實(shí)體的設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和篩選u 其他途徑：其他途徑：如既有藥物的適應(yīng)癥的拓展和轉(zhuǎn)變、復(fù)方的研發(fā)等人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與

13、大家共勉二、臨床前研究二、臨床前研究u 化學(xué)或生物實(shí)體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備化學(xué)或生物實(shí)體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備 開(kāi)發(fā)出符合新藥申報(bào)要求的化合物實(shí)體制備工藝研發(fā)，并按照該工藝制備足夠量的化合物實(shí)體(藥物)用以臨床前試驗(yàn)、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等，每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗(yàn)證。u 生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)u 處方研究處方研究物化性質(zhì)最初的處方設(shè)計(jì)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉化學(xué)或生物實(shí)體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備化學(xué)或生物實(shí)體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備l 該部分為確立（化學(xué)、生物）藥物實(shí)體后臨床前研發(fā)的主體

14、工作；l 該部分研發(fā)是系統(tǒng)的體系，需要嚴(yán)格依據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則等的要求，過(guò)程和結(jié)果必須符合指導(dǎo)原則、結(jié)果必須考慮放大和生產(chǎn)的可能性、藥品的有效性和安全性（兩方面都必須與既有的類似品種對(duì)照）、原料藥/制劑/藥理藥代的過(guò)程系統(tǒng)配合和效果融合等等；l 研發(fā)過(guò)程中不斷的判斷宏微觀效果、并作方案的調(diào)整、優(yōu)化和再評(píng)價(jià)，并在不同的階段作出相應(yīng)的決策。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉Project evaluationProject initationLaboratory API&Standards AvailableTechnologyTransferInit

15、ialresearchProcess& Analytical Development CompleteProduction Of Qualification BatchesAPIs R&DAvaliablePatent& literature reviewRaw materal sourcingEstablish project teamSynthetic Route SelectionProduct Form DefinitionConfirm Strategy The designed route run-through and comfirmed Unit Ope

16、rations Optimization (Crystallization,filtration,drying etc.) Yield/Purity Efficiency Optimization Impurities Idetification /Synthesis Hazard Studies And Waste Handing/Recovery Analytical Development/Speciifications Production of lab batches (at least 3 batches) Compilation Of Technology Information

17、 Receiving Laboratory Venfication Implementation Plannning Implementation Engineening All the CTD files preparationAPI R&D MILESTONES人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立u 目的目的 判斷一個(gè)化合物是否具有足夠的安全性和有效性，使之繼續(xù)成為一個(gè)有前景的新藥，必須經(jīng)過(guò)全面研究以獲得有關(guān)藥效；如何吸收、在體內(nèi)的整個(gè)分布/積蓄/代謝/排泄的情況；以及如何作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織

18、和器官。u 參入范圍參入范圍 需要應(yīng)用于新藥開(kāi)發(fā)的生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動(dòng)力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等參與共同完成。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉生物學(xué)特性之藥理學(xué)生物學(xué)特性之藥理學(xué)u 與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究u 一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究u 毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究 -急性毒性試驗(yàn) -大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) -犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) -皮膚刺激性試驗(yàn) -皮膚過(guò)敏試驗(yàn) -致突變?cè)囼?yàn) -生殖毒性試驗(yàn) -致癌試驗(yàn)u 藥物依賴性試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn)人文關(guān)懷、專注藥研人

19、文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉u 受試樣品：受試樣品：API相關(guān)事宜；u 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：離體動(dòng)物組織、整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）u 實(shí)驗(yàn)方法：實(shí)驗(yàn)方法： - -體外實(shí)驗(yàn)：體外實(shí)驗(yàn)：分子水平-酶系統(tǒng)工作 -細(xì)胞水平：細(xì)胞水平：體外細(xì)胞培養(yǎng)和樣品測(cè)試 - -組織、器官水平組織、器官水平 - -整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)u 實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)分組： 空白（模型）對(duì)照空白（模型）對(duì)照 陽(yáng)性藥對(duì)照陽(yáng)性藥對(duì)照 樣品：低劑量、中劑量、高劑量樣品：低劑量、中劑量、高劑量u 給藥方式：給藥方式：靜脈注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)；

20、 u 生物統(tǒng)計(jì)處理生物統(tǒng)計(jì)處理與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目的：目的：了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。指導(dǎo)原則：指導(dǎo)原則：“當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行廣泛的動(dòng)物藥理學(xué)試驗(yàn)，以測(cè)當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行廣泛的動(dòng)物藥理學(xué)試驗(yàn)，以測(cè)定其是否具有任何可供治療應(yīng)用的作用定其是否具有任何可供治療應(yīng)用的作用”?！皯?yīng)在機(jī)體的主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜應(yīng)在機(jī)體的主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還

21、是不希望的述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的”。主要觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)：1 1、精神神經(jīng)系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)2 2、心血管系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)3 3、呼吸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)4 4、其它、其它一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目的：目的：觀察受試樣品一次給予動(dòng)物后所引起的毒性 反應(yīng)和死亡情況。動(dòng)物：動(dòng)物：樣品：樣品：方法：方法：劑量選擇 給藥途徑、體積 觀察指標(biāo)結(jié)果：結(jié)果：LD50或最大給藥量Note:Note: LD50是半數(shù)致死劑量，指在預(yù)定時(shí)間之內(nèi)，如96h，導(dǎo)致50%被暴露個(gè)體死亡的劑量。常與ED5

22、0【半最大效應(yīng)濃度】配合計(jì)算治療指數(shù)LD50/ED50，用以評(píng)價(jià)藥物的安全性，治療指數(shù)大的藥物相對(duì)安全。 急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目的：目的：觀察受試樣品連續(xù)給予動(dòng)物后所引起的毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度， 提供毒性反應(yīng)的靶器官及損害的可逆性，確定無(wú)毒反應(yīng)劑量。動(dòng)物：動(dòng)物：樣品：樣品：方法：試驗(yàn)分組：方法：試驗(yàn)分組：對(duì)照組、低、中、高劑量 動(dòng)物數(shù)：動(dòng)物數(shù)： 給藥方法：給藥方法： 檢測(cè)指標(biāo)：檢測(cè)指標(biāo)： 一般觀察、血液學(xué)、血液生化、尿液、系統(tǒng)尸解、組織病理學(xué)、心電圖（只對(duì)犬）、其它； 恢復(fù)性觀察恢復(fù)性觀察資料整理資料整理大鼠、犬長(zhǎng)期

23、毒性試驗(yàn)大鼠、犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目目 的：的：觀察動(dòng)物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激 反應(yīng)情況。試驗(yàn)材料：試驗(yàn)材料：動(dòng)物 受試物試驗(yàn)方法：試驗(yàn)方法：用藥后不同時(shí)間，觀察用藥部位紅斑，水腫情況。結(jié)果判斷：結(jié)果判斷：表1、2皮膚刺激試驗(yàn)皮膚刺激試驗(yàn)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉表1 皮 膚 刺 激 反 應(yīng) 評(píng) 分刺 激 反 應(yīng)分 值 紅 斑 ： 無(wú) 紅 斑 勉 強(qiáng) 可 見(jiàn) 中 度 紅 斑 嚴(yán) 重 紅 斑 紫 紅 色 紅 斑 并 有 焦 痂 形 成 水 腫 ： 無(wú) 水 腫 勉 強(qiáng) 可

24、見(jiàn) 皮 膚 隆 起 輪 廓 清 楚 水 腫 隆 起 約1 m m并 范 圍 擴(kuò) 大012340124總 分8表2 皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)強(qiáng) 度分 值無(wú)刺激性0 . 5輕度刺激性 2 . 0 9中度刺激性 6 . 0強(qiáng)刺激性6 . 0 人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對(duì)遺傳物質(zhì)作用終點(diǎn)的不同，進(jìn)行微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、動(dòng)物微核試驗(yàn)1 1、微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn) 組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門氏菌 樣品（溶媒，陽(yáng)性藥） 回變菌落數(shù) 哺乳動(dòng)物肝微粒體酸（S9）結(jié)果判定：結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)的

25、回變菌落數(shù)增加，超過(guò)對(duì)照2倍，有 量效關(guān)系。（2）某測(cè)試點(diǎn)超過(guò)對(duì)照2倍以上，可重復(fù)并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。致突變?cè)囼?yàn)致突變?cè)囼?yàn)48-72h人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉2 2、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn) 中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞 樣品（溶媒，陽(yáng)性藥） 染色體畸變率 S9 結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)的染色體畸變數(shù)的增加劑量相關(guān)。（2）某一側(cè)試點(diǎn)呈現(xiàn)可重復(fù)的，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。3 3、嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)、嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn) NIH小鼠給樣品(溶媒、陽(yáng)性藥) 取骨髓、涂片、染色 微核出現(xiàn)頻度 結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)微核頻率的增加與劑

26、量相關(guān)。（2）某一測(cè)試點(diǎn)微核增加可呈重復(fù)，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加12-72h12-72h選合適選樣時(shí)間計(jì)數(shù)1000個(gè)多染紅細(xì)胞觀察100個(gè)中期分裂相人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉1 1、一般生殖毒性試驗(yàn)、一般生殖毒性試驗(yàn) 設(shè)計(jì)：合籠前給藥，60-80d，14d。孕后雌鼠繼續(xù)給藥至多數(shù)器官形成期。 觀察指標(biāo)：一般狀況，體重、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)及重量。外觀及內(nèi)臟和骨骼變化。2 2、致畸敏感期毒性試驗(yàn)、致畸敏感期毒性試驗(yàn) 設(shè)計(jì)：于胚胎器官形成期給藥，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d處死動(dòng)物。 計(jì)錄指標(biāo)：孕鼠重、黃體數(shù)、死胎數(shù)、

27、活胎數(shù)、活胎重、性別、外觀、1/2胎仔作內(nèi)臟檢查，1/2胎仔作骨骼檢查。3 3、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) 設(shè)計(jì)：孕中后期開(kāi)始給藥，至產(chǎn)后孕中后期開(kāi)始給藥，至產(chǎn)后21d21d（小鼠），（小鼠），28d28d（大鼠），（大鼠），31d31d（兔）。（兔）。 計(jì)錄指標(biāo)：母體及胎仔情況，包括子代生長(zhǎng)發(fā)育情況。母體及胎仔情況，包括子代生長(zhǎng)發(fā)育情況。生殖毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉1 1、短期致癌試驗(yàn)：、短期致癌試驗(yàn)： 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn)2 2、動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)、動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)？致癌試驗(yàn)致癌試驗(yàn)人

28、文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉1 1、身體依賴性試驗(yàn)：、身體依賴性試驗(yàn)： 自然戒斷試驗(yàn)自然戒斷試驗(yàn) 替代試驗(yàn)替代試驗(yàn) 催促試驗(yàn)催促試驗(yàn) 誘導(dǎo)試驗(yàn)誘導(dǎo)試驗(yàn)2 2、精神依賴性試驗(yàn)、精神依賴性試驗(yàn) ?藥物依賴性試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉生物學(xué)特性生物學(xué)特性藥動(dòng)學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)研究ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代謝：metabolism 及排泄excretion ）方法：及時(shí)收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥

29、后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉u 藥物在生物樣品中的分離和測(cè)定藥物在生物樣品中的分離和測(cè)定 1 1、靈敏度、靈敏度 2 2、特異性、特異性 3 3、重現(xiàn)性、重現(xiàn)性 4 4、標(biāo)準(zhǔn)曲線、回收率、標(biāo)準(zhǔn)曲線、回收率 5 5、待測(cè)樣品測(cè)定、待測(cè)樣品測(cè)定u 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定 1 1、藥時(shí)曲線、藥時(shí)曲線 2 2、主要參數(shù)、主要參數(shù) 靜脈注射：t1

30、/2()、t1/2()（分布）、K12、K10、Vd（表觀分布容積 ）、CL（藥物清除率） 、AUC（AUC: Area Under Curve ） 血管外給藥：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax（峰濃度）、Tmax（達(dá)峰時(shí)間）、AUCu 藥物的分布藥物的分布u 藥物的排泄藥物的排泄u 血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合藥動(dòng)學(xué)研究側(cè)重內(nèi)容藥動(dòng)學(xué)研究側(cè)重內(nèi)容人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉處方研究處方研究物化性質(zhì)物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定、研發(fā)最初處方擬定、研發(fā)最初處方 I期臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無(wú)其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間，最終的劑型被選擇