嗎替麥考酚酯(MMF)在器官移植中應(yīng)用的學(xué)術(shù)進(jìn)展

1、嗎替麥考酚酯(MMF)在器官移植中應(yīng)用的學(xué)術(shù)進(jìn)展辛東 綜述中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 編者按:在12月6日舉行的全國(guó)器官移植學(xué)術(shù)會(huì)議上,羅氏制藥舉辦衛(wèi)星會(huì)并邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)外多位器官移植專家討論了與嗎替麥考酚酯(MMF,驍悉)相關(guān)的學(xué)術(shù)進(jìn)展,在此擷取會(huì)議的精彩內(nèi)容與讀者共享。    一、腎移植維持性免疫抑制治療的發(fā)展和趨勢(shì)     美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)的著名器官移植專家烏爾夫邁耶-克里舍(Ulf Meier-Kriesche)教授首先對(duì)免疫抑制方案的發(fā)展進(jìn)行了回顧。自1954年首例腎移植手術(shù)成功至今,50年間腎移植患者的一年生存率從40%

2、上升到90 %以上,移植12個(gè)月內(nèi)的排斥反應(yīng)率下降至15%左右,其中環(huán)孢素A(CsA)和MMF的應(yīng)用,成為器官移植治療史上的兩次重大飛躍,抗CD25抗體、他克莫司(Tac)與雷帕霉素(Rapa)等免疫抑制劑則進(jìn)一步豐富了免疫抑制方案的選擇。     從美國(guó)腎移植患者出院時(shí)的免疫抑制方案統(tǒng)計(jì)來(lái)看,鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)聯(lián)合MMF仍占主導(dǎo),其中Tac+MMF占76%左右,其他方案如Tac+Rapa、CsA+Rapa、Rapa+MMF等使用率均在10%以下。     盡管腎移植方案選擇日益豐富,移植物1年生存率也明顯

3、提高,但移植物半數(shù)生存時(shí)間始終停留在810年左右,表明延緩慢性移植物腎病(CAN)的發(fā)生和進(jìn)展、改善移植腎的長(zhǎng)期生存仍是器官移植學(xué)界亟待突破的難題。     CAN的發(fā)生原因十分復(fù)雜,除免疫和非免疫因素如供體質(zhì)量、人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)配型、移植物延遲復(fù)功(DGF)等外,免疫抑制不足引起的急性排斥和抑制過(guò)度帶來(lái)的CNI腎毒性及感染等均會(huì)導(dǎo)致CAN。CNI腎毒性是導(dǎo)致CAN的主要原因之一,因此探索最佳腎移植維持期免疫抑制方案至關(guān)重要。     從CAESAR研究的結(jié)果來(lái)看,撤除CNI會(huì)使急性排斥率明顯升高(25%

4、對(duì) 38%,P<0.05),撤藥后1年腎功能也無(wú)顯著改善,提示無(wú)CNI方案并不是減少CAN的合理出路。     去年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的MMF在腎移植中的SYMPHONY試驗(yàn)給出了研究的新方向,該隨機(jī)對(duì)照研究分析了MMF 2 g/d聯(lián)合不同免疫抑制劑對(duì)腎功能的影響,結(jié)果顯示低劑量Tac+MMF 2 g/d方案移植后1年的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR),顯著高于常規(guī)或低劑量CsA或低劑量Rapa聯(lián)合MMF方案(圖1 ),其急性排斥反應(yīng)率也顯著低于其他各組,而低劑量CsA和常規(guī)劑量CsA的效果相仿,提示小劑量CNI聯(lián)合MMF可能是改善移植物長(zhǎng)期生存的較好選

5、擇。     SYMPHONY研究與先前兩項(xiàng)研究結(jié)果有很多共同之處。其一是2005年發(fā)表的爬行肌酐研究結(jié)果。該研究將143例肌酐呈爬行式升高的腎移植患者隨機(jī)分為2組,停用CsA并加用MMF者或繼續(xù)使用CsA者,隨訪顯示改用MMF的患者肌酐升高的趨勢(shì),較繼續(xù)使用CsA者顯著改善。     其二是TRANCEPT研究結(jié)果。該研究分析了將移植后6個(gè)月以上的患者,基于CNI的免疫抑制治療方案轉(zhuǎn)換為基于MMF的免疫抑制方案后,對(duì)其腎功能的長(zhǎng)期影響。     對(duì)超過(guò)1700例腎移植患者的

6、GFR變化進(jìn)行回歸分析顯示,轉(zhuǎn)換為MMF后患者GFR的變化曲線斜率由負(fù)轉(zhuǎn)正,提示腎功能顯著改善,尤其是轉(zhuǎn)換為MMF同時(shí)進(jìn)行CNI減量或撤除的患者,腎功能改善更為顯著。     轉(zhuǎn)換為MMF 治療2年后的數(shù)據(jù)表明,50%以上的患者腎功能有顯著改善,移植后早期即加用MMF者改善程度更大,而移植后5年以上加用MMF者GFR減少趨勢(shì)同樣可以改善。轉(zhuǎn)換到MMF后,急性排斥的總發(fā)生率僅為2.5%,在發(fā)生腎功能減退和CNI減量/撤除的患者中急性排斥率為2.4%。     Meier-Kriesche教授綜合SYMPHONY、爬行

7、肌酐和TRANCEPT三項(xiàng)研究后,指出MMF聯(lián)合小劑量Tac在保存移植腎功能方面優(yōu)于其他方案,這與近年來(lái)免疫抑制方案的應(yīng)用趨勢(shì)一致;對(duì)腎功能持續(xù)降低的患者而言,以MMF為基礎(chǔ)的CNI最小化方案可能是較合理的治療策略。    二、MPA消化道不良反應(yīng)和藥代動(dòng)力學(xué)的影響因素     與會(huì)專家還對(duì)兩種霉酚酸(MPA)制劑的消化道不良反應(yīng)問(wèn)題進(jìn)行了討論。MMF的免疫抑制效果與AUC(藥時(shí)曲線下面積)有很高的相關(guān)性,對(duì)其消化道不良反應(yīng)近年來(lái)也有較多的研究,一般認(rèn)為與MMF活性代謝產(chǎn)物MPA的全身作用有關(guān),并且呈現(xiàn)明顯的劑量相

8、關(guān)性。     腸溶型霉酚酸鈉(EC-MPS)是近年來(lái)出現(xiàn)的另一種活性成分為MPA的免疫抑制劑,設(shè)計(jì)在pH>5的環(huán)境中釋放藥物,目的在于避免在胃中釋放藥物以減少上消化道不良反應(yīng)。EC-MPS在上市前分別在新移植和移植后穩(wěn)定期的患者中進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。     兩項(xiàng)試驗(yàn)在主要終點(diǎn)活檢證實(shí)的急性排斥(BPAR)、移植物丟失及死亡和消化道不良反應(yīng)數(shù)據(jù)方面,EC-MPS與MMF均無(wú)顯著差異,接受EC-MPS的患者由于總體不良反應(yīng)和消化道作用及其他原因而停藥的比例與MMF組相比也無(wú)顯著差異,并未顯示出EC-MPS

9、具有更好的耐受性。     EC-MPS雖然在腸道中釋放MPA,但既往研究顯示,靜脈注射或口服等效劑量的MMF所引起的消化道不良反應(yīng)率和嚴(yán)重程度相似,提示MPA的消化道不良反應(yīng)與其全身作用有關(guān),而與其吸收部位無(wú)關(guān),因此EC-MPS希望通過(guò)劑型改造來(lái)改變吸收部位,從而降低上消化道不良反應(yīng)的設(shè)想不易實(shí)現(xiàn)。     MPA制劑是嚴(yán)格劑量藥物,即治療窗窄、個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)差別大,需要監(jiān)測(cè)血藥濃度的一類(lèi)藥物,其藥代動(dòng)力學(xué)與療效、安全性密切相關(guān)。從2007年發(fā)表的兩項(xiàng)對(duì)照研究來(lái)看,EC-MPS不同于具有穩(wěn)定藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的MMF

10、,其最大血藥濃度和達(dá)峰時(shí)間(Tmax)多變,且由于腸道釋放導(dǎo)致藥物吸收延遲,增加了肝腸循環(huán)時(shí)間,導(dǎo)致EC-MPS的谷濃度(C0)顯著高于MMF且變化較大,因此,由MMF得出的計(jì)算AUC的簡(jiǎn)化公式不適用于EC-MPS(圖2)。     造成EC-MPS藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)改變的原因,很可能是腸溶片劑本身。由于腸溶片的崩解時(shí)間受胃排空的速率影響較大,從而增大了進(jìn)食對(duì)藥物吸收的影響,而MMF的AUC并不隨進(jìn)食情況而改變。此外,EC-MPS設(shè)計(jì)在下消化道吸收,因而較胃內(nèi)吸收更慢,影響因素更多,同時(shí)不利于減少下消化道不良反應(yīng)。   

11、0; 藥物間的相互作用也是應(yīng)用MPA制劑時(shí)需要考慮的因素。2006年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示,由于EC-MPS的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與MMF不同,可導(dǎo)致同時(shí)使用的CsA的Tmax延遲,服藥后24小時(shí)血藥濃度增加,因此以C2(峰濃度)進(jìn)行CsA監(jiān)測(cè)時(shí),要注意MPA制劑的差異,否則可能會(huì)造成使用EC-MPS的患者免疫抑制不足。     接受MMF的患者轉(zhuǎn)為EC-MPS后,藥物的免疫抑制強(qiáng)度是否改變也是令人關(guān)注的問(wèn)題。從今年發(fā)表的小樣本研究來(lái)看,轉(zhuǎn)換后T細(xì)胞增殖以及CD25、CD71表達(dá)均有增加趨勢(shì),其臨床意義尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。     綜上所述,從現(xiàn)有資料看,EC-MPS降低MPA消化道不良反應(yīng)的設(shè)想尚未得到臨床研究證實(shí),因進(jìn)食等因素影響其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)也較MMF多變。MMF在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中積累了豐富的療效和安全性數(shù)據(jù),與其他藥物相互作用的研究也更為充